СПОСОБ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ, АССОЦИИРОВАННОЙ С Helicobacter pylori Российский патент 2012 года по МПК A61K38/21 A61P1/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для предоперационной подготовки больных язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.

В настоящее время в среднем 70% наблюдений язвенной болезни желудка и 90-100% язвенной болезни двенадцатиперстной кишки вызываются микроорганизмом Helicobacter pylori (В.А.Исаков, И.В.Домарадский. Хелибактериоз. - М.: Медпрактика. - 2003. - С.106). В связи с этим больным с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, при предоперационной подготовке проводят антихеликобактерную терапию.

Среди больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, имеются лица с осложненным течением данного заболевания, которым для выздоровления приходится выполнять хирургические операции. В настоящее время показаниями к выполнению операции лицам с язвенной болезнью являются: продолжающие язвенное кровотечение, рецидив язвенного кровотечения, наличие каллезных и гигантских язв, перфорация язвы, подозрение на малигнизацию и малигнизация язв желудка, множественное расположение язв в гастродуоденальной зоне, наличие пилородуоденального стеноза III или IV степени, частые рецидивы язвенной болезни или повторяющиеся язвенные кровотечения (А.Ю.Барановский, Л.И.Назаренко. Неблагоприятные варианты течения язвенной болезни: Учебно-метод. пособие. - СПб.: Диалект. - 2006. - С.127-131).

Хирургическая операция при язвенной болезни предъявляет высокие требования к функциональному состоянию органов и систем организма, а также к самому органу, на котором будет осуществлена операция. Поэтому адекватная предоперационная подготовка больных имеет важное значение для оптимального выполнения самой операции и благоприятного течения послеоперационного периода. В связи с этим разработка новых эффективных способов предоперационной подготовки больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, является актуальной проблемой современной хирургии.

Проведенным поиском в научно-медицинской и патентной литературе найдены следующие способы предоперационной подготовки больных с язвенной болезнью. В патенте РФ №2099060 (опубл. 20.12.1997 г.) опубликован «Способ предоперационной подготовки больного», предусматривающий внутримышечное введение липополисахаридного препарата пирогенал двукратно в дозе 1 мкг/кг, но не более 30 мкг, за 48 и 24 часа до операции. Одновременно дважды назначают препарат токоферол в дозе 20 мг/кг внутримышечно и препарат пиродоксин в дозе 1 мл/10 кг, но не более 5 мл.

Недостатком данного способа является возможность развития послеоперационных осложнений в связи с наличием микроорганизма Helicobacter pylori в организме больного на этапе выполнения операции и в послеоперационном периоде, поскольку не проведена антихеликобактерная терапия.

Патентом РФ №2236228 (опубл. 20.09.2004 г.) защищен способ предоперационной подготовки больных с рецидивирующим кровотечением под названием «Способ профилактики рецидивов кровотечений из язв и эрозий при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori». Больным внутривенно вводят препарат омепразол по 40 мг каждые 4 ч в течение 2-4 суток, а с 3-4 дня назначают 7-дневный курс эрадикационной терапии, состоящей из омепразола, кларитромицина, тинидазола и коллоидного висмута сукцината.

Недостатком является ограниченная область применения данного способа, поскольку при угрозе рецидива кровотечениями из язв необходимо выполнение срочной операции для спасения жизни больного, что не позволяет провести полный курс адекватной предоперационной подготовки.

В патенте РФ №2252777 (опубл. бюл. №15, 2005 г.) описан «Способ лечения хеликобактерассоциированной хронической дуоденальной язвы», предусматривающий прием внутрь натощак препарата ликопид по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней на фоне традиционной антихеликобактерной терапии. Недостатком данного способа является то, что для восстановления иммунного статуса больных язвенной болезнью применяется иммуностимулирующий препарат. Ликопид, регистрационный №ЛС-001438, стимулирует бактерицидную и цитотоксическую активность фагоцитов (нейтрофилов и макрофагов), усиливает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает синтез специфических антител. Фармакологические свойства реализуются посредством стимуляции выработки интерлейкинов, фактора некроза опухолей, альфа- и гамма-интерферона, колониестимулирующих факторов (Справочник ВИДАЛЬ: Астрафарм Сервис. - 2010. - С.764-765). Между тем, лица, подлежащие хирургическому лечению по поводу язвенной болезни, имеют осложненное течение, а потому у них наблюдаются явления иммунодефицита с преимущественным угнетением клеточного звена иммунной системы по супрессивному типу (В.В.Рыбачков и соавт. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. - Ярославль. - 2008. - С.61-65). Поэтому результат действия препарата ликопид разовьется не так быстро, как нужно для предоперационной подготовки, поскольку у больных данной категории снижены резервные возможности организма для восстановления достаточного уровня иммунитета под воздействием препаратов-иммуностимуляторов.

В статье Липицкого Е.М., Алекберзаде А.В. «Диагностика и лечение хеликобактериоза у больных с кровоточащей пептической язвой» (Хир. - 2008. - №4. - С.11-13) описан способ проведения больным с кровоточащими язвами, ассоциированными с Helicobacter pylori, 7-дневного курса антихеликобактерной терапии комбинированным препаратом пилобакт или тройной терапией с препаратом де-нол или с кларитромицином и фуразолидоном.

Недостатком данного способа является ограниченная область применения способа, поскольку для больных с показаниями к оперативному лечению не представляется возможным проведение предоперационной подготовки в объеме, необходимом для эффективного выполнения хирургической операции.

Наиболее близким техническим решением, принятым за прототип, является способ предоперационной подготовки, защищенный патентом РФ №2277931 (опубл. 20.06.2006 г.) под названием «Способ антихеликобактерной терапии». Сущность способа, взятого в качестве прототипа, состоит в том, что предоперационную подготовку осуществляют общепринятой антихеликобактерной и иммуномодулирующей терапией. При этом вначале в течение 7 дней ежедневно применяют препарат - иммуномодулятор виферон в дозе 2 млн ME в виде ректальных свечей. После этого проводят общепринятую антихеликобактерную терапию.

Недостатком данного метода являются недостаточная эффективность такой предоперационной подготовки, поскольку применение иммуномодулирующего препарата осуществляется до начала антихеликобактерной терапии, т.е. на фоне продолжающейся персистенции микроорганизма Helicobacter pylori на слизистую оболочку желудка, а потому в послеоперационном периоде возможно возникновение послеоперационных осложнений.

Целью настоящего изобретения является расширение области применения способа и повышение эффективности предоперационной подготовки больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori, за счет уменьшения числа послеоперационных осложнений.

Поставленная цель достигается тем, что больным с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, проводят общепринятую антихеликобактерную терапию. Начиная с третьего дня общепринятой антихеликобактерной терапии, ежедневно внутримышечно вводят препарат лейкинферон в дозе 2,0 мл в течение 5 дней один раз в сутки. После этого антихеликобактерную терапию прекращают, а внутримышечное введение препарата лейкинферон продолжают в той же дозе в течение 4 дней, выполняя одноразовые инъекции через день.

Препарат лейкинферон, международное название интерферон альфа, принадлежит к группе МИБП-цитокинов и представляет собой смесь различных подтипов натурального интерферона альфа из лейкоцитов крови человека. В его состав входят альфа-интерферон (IFN_a), интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-10 (IL-10), гамма-интерлейкин (IFN_y), фактор некроза опухоли (TNF_a) и лейкоз-ингибирующий фактор (LIF). Лейкинферон - это лекарственная форма цитокинов первой фазы иммунного ответа. Он оказывает выраженное иммуномодулирующее, противовирусное, антипролиферативное и противоопухолевой действие (Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств. - Вып.1. - М.: Геотар Медицина. - 2000. - С.570-571; РЛС. Энциклопедия лекарств. - 2004. - №11. - ООО «РЛС-2004». - С.371-372).

Подробное описание способа.

При наличии у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, обусловленной Helicobacter pylori, показаний к выполнению операции, таких как, например, пилородуоденальный стеноз III или IV степени, пенетрация язвы, каллезная язва, гигантская язва, множественная локализация язв, подозрение на малигнизацию язвы, повторяющиеся рецидивы язвенной болезни или кровотечения, назначают предоперационную подготовку. Она включает общепринятую антихеликобактерную терапию: прием внутрь препарата-ингибитора протонного насоса и двух антибактериальных препаратов. С третьего дня антихеликобактерной терапии больным начинают ежедневно делать внутримышечные инъекции препарата лейкинферон в дозе 2,0 мл в течение 5 дней один раз в сутки. После этого прием антихеликобактерных препаратов прекращают, а одноразовые инъекции лейкинферона в той же дозе продолжают в течение 4 дней, делая их через день.

Практическая реализуемость предлагаемого способа иллюстрируется примерами из клинической практики.

Пример 1: Больной У-н, 37 лет (и.б. №5188), поступил в хирургическое отделение Белокалитвинской центральной районной больницы Ростовской области с обострением язвенной болезни желудка, пилородуоденального стеноза 3 степени. Предъявлял жалобы на общую слабость, боли в эпигастральной области, тошноту, чувство тяжести после приема пищи, снижение массы тела. Язвенная болезнь 8 лет, 1 год назад перенес операцию ушивания прободной язвы.

При эндоскопии желудка с проведением пробы быстрым уреазным тестом, а затем гистологическим исследованием биоптатов обнаружено наличие Helicobacter pylori на слизистой желудка. Кроме того, микроскопически в поле зрения обнаружено 150 микробных тел на биоптатах слизистой оболочки желудка: средняя степень обсемененности. Исследование иммунологического статуса выявило, что у пациента резко повышено содержание в крови провоспалительных цитокинов: TNF_a=14,23 пг/мл при норме 5,1-7,3 пг/мл, IL-I_a=1,43 пг/мл при норме 0,5-1,1 пг/мл, IL-6=8,74 пг/мл при норме 6,8-8,4 пг/мл, а также противовоспалительных цитокинов: IFN_y=23,53 пг/мл при норме 15,7-18,8 пг/мл, IL-10=20,42 пг/мл при норме 12,8-14,0 пг/мл.

Больному было рекомендовано оперативное лечение и назначена предоперационная подготовка согласно заявляемому способу. Общепринятая антихеликобактерная терапия включала в себя прием внутрь препарата-ингибитора протонного насоса - ультоп по 40 мг 1 раз в день и двух антибактериальных средств - клион по 0,5 г 2 раза в день и кларитромицин по 0,5 г 2 раза в день. С третьего дня антихеликобактерной терапии больному начато ежедневное внутримышечное введение препарата лейкинферон в дозе 2,0 мл 1 раз в сутки, которое осуществляли в течение 5 дней. После этого антихеликобактерную терапию прекратили, а выполнение инъекций препарата лейкинферон было продолжено в той же дозе 1 раз в сутки через день в течение 4 дней. После окончания предоперационной подготовки больному была выполнена эндоскопия желудка. При этом наличия Helicobacter pylori на слизистой оболочки желудка быстрым уреазным тестом и гистологически не было выявлено. При микроскопическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка в поле зрения обнаружено 30 микробных тел: низкая степень обсемененности. Иммунологическое исследование крови в этот период выявило снижение практически всех провоспалительных цитокинов: TNF_a=10,83 пг/мл, IL-I_a=1,23 пг/мл, IL-6=8,57 пг/мл, а также противовоспалительных цитокинов: IFN_y=21,13 пг/мл, IL=16,84 пг/мл.

Полученные объективные данные позволили взять больного на операцию. Ему выполнена резекция 2/3 желудка по Бильроту II с наложением гастроэнтероанастомоза по Ру. В послеоперационном периоде операционная рана зажила первичным натяжением, швы с операционной раны сняты через 8 суток после операции. Больной в удовлетворительном состоянии был выписан из стационара. Послеоперационных осложнений не было.

Впоследствии он был смотрен через 6 месяцев после операции: чувствует себя удовлетворительно, соблюдает диету, вернулся к прежней работе. При иммунологическом исследовании в этот период выявлено, что практически все провоспалительные цитокины нормализовались: TNF_a=7,83 пг/мл, IL-I_a=1,43 пг/мл, IL-6=8,74 пг/мл, приблизились к нормальным значениям противовоспалительные цитокины: IFN_y=19,35 пг/мл, IL=14,93 пг/мл. Наличия Helicobacter pylori на слизистой оболочки желудка быстрым уреазным тестом и гистологически не было выявлено. При микроскопическом исследовании биоптатов слизистой оболочки культи желудка в поле зрения обнаружено 40 микробных тел: низкая степень обсемененности. В отдаленном периоде послеоперационных осложнений не было.

Пример 2: Больной Ч-н, 53 г. (и.б. №1249), поступил в хирургическое отделение Белокалитвинской районной больницы Ростовской области с диагнозом: язвенная болезнь луковицы двенадцатиперстной кишки, пилородуоденальный стеноз 3 степени. У больного отмечалась общая слабость, тошнота, рвота накануне съеденной пищей, чувство тяжести в эпигастрии после приема пищи, исхудание. Язвенный анамнез 15 лет.

Во время эндоскопического исследования быстрым уреазным тестом, а затем гистологически выявлено наличие на слизистой оболочке желудка микроорганизма Helicobacter pylori. Во время микроскопического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка обнаружено 120 микробных тел в поле зрения: средняя степень обсемененности. Иммунологическое исследование крови выявило высокий уровень провоспалительных цитокинов: TNF_a=14,78 пг/мл, IL-I_a=2,49 пг/мл, IL-6=16,14 пг/мл и противовоспалительных цитокинов: IFN_y=24,26 пг/мл, IL=21,23 пг/мл.

Больному было рекомендовано оперативное лечение и назначена предоперационная подготовка согласно заявляемому способу. Общепринятая антихеликобактерную терапия включала в себя прием внутрь препарата-ингибора протонного насоса - ультоп по 40 мг 1 раз в сутки и 2 антибактериальных средства - клион по 0,5 г 2 раза в день и кларитромицин по 0,5 г 2 раза в день. Начиная с третьего дня антихеликобактерной терапии, больному ежедневно внутримышечно 1 раз в сутки вводили препарат лейкинферон в дозе 2,0 мл в течение 5 дней. Затем антихеликобактерную терапию прекратили, а одноразовые инъекции лейкинферона в той же дозе через день делали еще в течение 4 суток.

После окончания предоперационной подготовки пациенту выполнено эндоскопическое исследование желудка с проведением пробы быстрым уреазным тестом и взятием биоптатов слизистой оболочки для гистологического и микробиологического исследования. Присутствия Helicobacter pylori на слизистой оболочке желудка не было выявлено. В поле зрения при микроскопии биоптатов было обнаружено 20 микробных тел: низкая степень обсемененности. Иммунологическое следование крови выявило явную тенденцию к снижению содержания провоспалительных: TNF_a=11,04 пг/мл, IL-I_a=1,71 пг/мл, IL-6=12,62 пг/мл, и противовоспалительных цитокинов IFN_y=20,78 пг/мл, IL=18,27 пг/мл.

Получив объективные сведения о благоприятном результате предоперационной подготовки, больному было рекомендовано оперативное лечение. Ему была выполнена операция резекция 2/3 желудка по Бильроту II в модификации Гофмейстера-Финстерера. В послеоперационном периоде перистальтика кишечника восстановилась на 3 сутки после операции. Операционная рана зажила первичным натяжением. Через 9 дней после выполнения операции больной выписан из стационара. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Он был осмотрен через 6 месяцев: чувствует себя удовлетворительно, соблюдает диету, работает по профессии. При исследовании иммунограммы выявлено снижение высокого содержания провоспалительных цитокинов: TNF_a=7,43 пг/мл, IL-I_a=1,13 пг/мл, IL-6=8,54 пг/мл и противовоспалительных цитокинов: IFN_y=19,15 пг/мл, IL=14,81 пг/мл. При эндоскопическом исследовании проба быстрым уреазным тестом и забор биоптатов слизистой оболочки культи желудка с последующим гистологическим исследованием указали на отсутствие обсеменения ее Helicobacter pylori. В поле зрения при микроскопии этих биоптатов обнаружено 30 микробных тел: низкая степень обсемененности. В отдаленном периоде послеоперационных осложнений не обнаружено.

Согласно предлагаемому способу было осуществлена предоперационная подготовка 18 больных в Белокалитвинской ЦРБ Ростовской области и Городской больнице №7 г. Ростов-на-Дону. Эндоскопическое обследование больных накануне операции и спустя 6 месяцев после операции с проведением быстрого уреазного теста и забором биоптатов слизистой оболочки желудка для гистологического подтверждения наличия Helicobacter pylori дало отрицательный результат. При микроскопии этих биоптатов обнаружено от 20 до 40 микробных тел: низкая степень микробного обсеменения. Иммунологические исследования свидетельствовали о значительном снижении уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови больных. Осложнений после операции не было отмечено ни в одном случае.

Анализ 28 историй болезни пациентов, не получавших предлагаемой предоперационной подготовки, показал, что послеоперационные осложнения имели место в 6 случаях, из них пневмония - у 3 человек, анастомозит - в 2 случаях, нагноение операционной раны - в 1 наблюдении.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет существенно повысить эффективность предоперационной подготовки больных с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, и существенно уменьшить число послеоперационных осложнений за счет эрадикации Helicobacter pylori и повышения иммунного статуса пациентов в период предоперационной подготовки.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для предоперационной подготовки больных язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori. Больному проводят общепринятую антихеликобактерную терапию. Начиная с третьего дня терапии, ежедневно вводят препарат лейкинферон. Доза 2,0 мл внутримышечно один раз в сутки. Продолжительность 5 дней. После этого антихеликобактерную терапию прекращают. Внутримышечное введение препарата лейкинферон продолжают в той же дозе в течение 4 дней через день. Способ позволяет существенно уменьшить число послеоперационных осложнений. 2 пр.

Способ предоперационной подготовки больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, предусматривающий проведение общепринятой антихеликобактерной и иммуномодулирующей терапии, отличающийся тем, что больным с третьего дня антихеликобактерной терапии один раз в сутки внутримышечно вводят препарат лейкинферон в дозе 2,0 мл в течение 5 дней ежедневно, после чего антихеликобактерную терапию прекращают, а одноразовые инъекции препарата лейкинферон в той же дозе продолжают в течение 4 дней через день.