СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПО ТИПАМ РЕАГИРОВАНИЯ МИКРОСОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ Российский патент 2012 года по МПК G01N33/483 

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и может быть использовано для оценки функционального состояния микрососудистого эндотелия.

Успехи практической медицины, в частности кардиологии и пульмонологии, в настоящее время определяются возможностью ранней диагностики сосудистых осложнений. Исследованиями зарубежных и отечественных авторов убедительно доказано, что вазорегуляторная дисфункция эндотелия выявляется еще до его органического повреждения и при отсутствии клинических и инструментальных признаков нарушения легочно-сердечной гемодинамики (И.В.Нуржанова. Анализ функционального состояния сосудистого эндотелия на фоне патогенетической терапии бронхиальной астмы. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - 2009. - 23 с., Л.П.Воронина. Клинико-диагностическое значение исследования кожной микроциркуляции и уровня плазменного эндотелина-1 у больных бронхиальной астмой. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - 2006. - 23 с.). Таким образом, раннее распознавание микрососудистой патологии на стадии функциональных расстройств является важной медико-биологической задачей.

За последние годы получены новые данные о роли нарушений функциональной активности эндотелия в патогенезе бронхолегочных болезней (Н.В.Маклакова. Возрастные особенности микрососудистой реактивности у больных бронхиальной астмой. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - 2010. - 23 с.). Так, например, при бронхиальной астме, дисфункция эндотелия, обнаруживаясь уже на ранних стадиях заболевания, усугубляет нарастающие дыхательную недостаточность, гипоксемию и гипоксию тканей. Впоследствии эти изменения приводят к выраженным нарушениям системной и легочной гемодинамики и формированию морфофункциональных изменений миокарда.

Очевидно, что наиболее реальным путем профилактики формирования необратимых структурных кардиоваскулярных осложнений является своевременное выявление функциональных нарушений со стороны сосудистого эндотелия.

Заинтересованность сосудистого эндотелия в патогенезе заболеваний сосудов рассматривалась еще со времен Вирхова, однако более точные научные представления относительно истинной роли сосудистой стенки в патогенезе многих болезненных процессов и возможность регистрации функционального состояния сосудистого эндотелия сложились лишь в последнее время, во многом в результате использования современных молекулярно-биологических, лабораторных и инструментальных методик.

Существующие методы выявления эндотелиальной дисфункции (ЭД) можно разделить на два направления: определение циркулирующих маркеров ЭД в сыворотке крови и оценка эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Лидирующее положение среди изучаемых циркулирующих маркеров ЭД занимают маркеры системной биодоступности оксида азота (NO), эндотелин-1, фактор Виллебранда, тканевой активатор плазминогена и ингибитор активатора плазминогена-1, адгезивные молекулы (Л.П.Воронина с соавт. Результаты комплексного исследования показателей кожной микроциркуляции и уровня эндотелина-1 у больных бронхиальной астмой // Успехи Современного естествознания. - 2006. - №12. - С.46-48).

Общими недостатками этих способов выявления эндотелиальной дисфункции являются:

- необходимость проведения инвазивных процедур (забор крови);

- невозможность выполнения в обычных клинических лабораториях;

- сложность технического исполнения;

- необходимость использования дорогостоящих реактивов;

- сложность интерпретации полученных результатов.

Так, например, повышенный уровень фактора Виллебранда может свидетельствовать о повышенной активации эндотелиоциотов (т.е. об изменении функции сосудистого эндотелия), а может быть следствием эндотелиального повреждения. Наиболее достоверным признаком ЭД является снижение синтеза NO, измерить содержание которого трудно из-за нестабильности и короткого периода жизни молекулы. Продукция NO оценивается по содержанию в плазме крови и в моче конечных продуктов метаболизма NO (нитрита, нитрата). Концентрации данных веществ чрезвычайно малы и имеют высокую зависимость от других источников нитрита и нитрата, отчего клиническое применение данного метода ограничено.

Помимо лабораторных методик, описаны способы оценки функционального состояния сосудистого эндотелия, основанные на исследовании эндотелий-зависимой вазодилатации in vivo.

Так, известен способ, заключающийся в оценке изменения диаметра магистральной артерии или объемного кровотока по ней или в мелких резистивных сосудах части тела в ответ на фармакологическую или механическую стимуляцию эндотелия (Г.И.Марцинкевич с соавт. Сопоставление результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия // Терапевтический архив. - 2002. - №4. - С.16-18). Из фармакологических стимулов обычно используют эндотелий-зависимый вазодилататор - ацетилхолин, реже серотонин. Повышение скорости тока в магистральной артерии достигается при введении эндотелий-независимых вазодилататоров в дистальное русло или механическим стимулом - временной окклюзией сосуда с измерением реакции крупного сосуда на реактивную гиперемию (А.А.Попова с соавт. Оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у молодых пациентов с артериальной гипертензией // Российский семейный врач. - 2006. - №1. - С.31-32). Действие стимулов изучается во время прямой ангиографической (чаще всего коронарной) визуализации.

Однако этот способ имеет существенные недостатки:

- необходимость наличия соответствующего оборудования для диагностических манипуляций и условий для проведения исследования;

- сложность технического исполнения;

- необходимость наличия специального оборудованного помещения и обученного персонала;

- инвазивность и дороговизна коронароангиографического исследования;

- невозможность выполнения коронароангиографии в динамике (для наблюдения за изменениями функции эндотелия под влиянием проводимого лечения).

Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы. В 1992 г. D.Celermajer и соавт. разработали неинвазивный ультразвуковой допплерографический метод определения функционального состояния эндотелия периферических сосудов, в котором используется механическая стимуляция потоком крови синтеза и выделения эндотелий-продуцируемого релаксирующего фактора. Увеличения кровотока добивались временной окклюзией плечевой артерии пневматической манжетой с давлением выше систолического на 50 мм рт.ст. с последующим резким ее «сдуванием». В работах D.Celermajer и соавт. локация артерии проводилась выше места окклюзии (D.S. Celermajer. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. - 1992. - Vol.340, №8828. - P.1111-1115). В то же время в Отделе новых методов исследования и диагностики Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ при проведении данного исследования пользуются классической пробой с реактивной гиперемией, при которой артерию лоцируют ниже места окклюзии. По данным Д.А.Затейщикова и Б.А.Сидоренко, эта методика позволяет выявить дисфункцию эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (Б.А.Сидоренко, Д.А.Затейщиков. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 1999. - №2. - С.7-12).

В настоящее время появилась возможность оценить состояние сосудистого эндотелия с помощью лазерной допплеровской флоуметрии, основанной на оптическом зондировании тканей гелий-неоновым лазером (В.И.Козлов с соавт. Метод лазерной допплеровской флоуметрии: Пособие для врачей. - М., 2000. - 35 с.). Преимущество данного метода в его неинвазивности, возможности длительного мониторинга, отсутствии противопоказаний.

Наиболее близким к предлагаемому нами способу является диагностика функционального состояния микрососудистого эндотелия методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), дополненной ионофоретическими пробами. Ионофоретические пробы проводятся для оценки сосудодвигательной функции эндотелия в ответ на введение эндотелий-независимого и эндотелий-зависимого вазодилататоров (Т.Н.Коняева с соавт. Условия проведения ионофоретической пробы с ацетилхолином и нитропруссидом для оценки состояния эндотелия микрососудистого русла кожи человека // Вестник новых медицинских технологий. - 2004. - Т.XI, №1-2. - С.68-70).

Недостатками указанного способа являются:

- отсутствие общепринятых количественных критериев, на основании которых можно судить о функциональном состоянии микрососудистого эндотелия (о наличии или отсутствии эндотелиальной дисфункции);

- отсутствие классифицирующих признаков, позволяющих судить о преобладающем типе нарушений вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия;

- сложность интерпретации полученных результатов;

- неудобство оценки эндотелиальной дисфункции.

Изобретение направлено на повышение эффективности диагностики нарушений функционального состояния микрососудистого эндотелия.

Указанный технический результат достигается тем, что, измеряя время подъема и восстановления допплерограммы на коже левого предплечья в точке, расположенной по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей, определяют тип реагирования микрососудистого эндотелия и при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют нормореактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют нормореактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют нормореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют гиперреактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют гиперреактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют гиперреактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют гипореактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют гипореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют гипореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия.

Для клинической оценки сосудодвигательной функции эндотелия в ходе ЛДФ-тестирования нами проводилась фармакологическая проба: методом локального ионофореза мы осуществляли введение эндотелий-зависимого вазодилататора (ЭЗВД), в качестве которого использовался 5%-ный раствор ацетилхолина (АХ).

Исследование проводилось в зоне Захарьина-Геда для сердца на предплечье, расположенной по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. Выбор этой области обусловлен тем, что она бедна артериоловенулярными анастомозами, поэтому в большей степени отражает кровоток в нутритивном русле.

В ходе обработки результатов ионофоретической пробы оценивали следующие показатели (рис.1):

- Т2-Т4АХ - время развития максимальной вазодилатации (время от начала ионофореза 5%-ного раствора ацетилхолина до развития максимального значения показателя микроциркуляции),

- Т4-Т6АХ - время восстановления кровотока (время от максимальной вазодилатации до возвращения показателя микроциркуляции к исходным значениям).

Ацетилхолин используется, чтобы продемонстрировать вазодилатацию, опосредованную эндотелием, что позволяет использовать этот тест для оценки функционального состояния эндотелия (конкретно - способности синтезировать факторы релаксации). Таким образом, при анализе временных показателей эндотелий-зависимой вазодилатации (Т2-Т4 АХ и Т4-Т6 АХ) становится возможным диагностировать эндотелиальную дисфункцию с конкретизацией типа реагирования микрососудистого эндотелия.

В результате проведенного анализа различных вариантов подъема и восстановления допплерограммы нами впервые было выделено девять типов реагирования микрососудистого эндотелия на ионофорез эндотелий-зависимого вазодилататора.

Первый тип - нормореактивно-стабильный (НРС) сопровождался показателями подъема и восстановления допплерограммы, укладывающимися в интерпроцентильный размах (5 и 95 процентили) соответствующих показателей в группе контроля (92,05-164,45 с для подъема допплерограммы и 134,21-196,95 с для восстановления допплерограммы) и, следовательно, адекватной реакцией на ионофорез ЭЗВД (рис.2). Данный тип характеризовался сохранной чувствительностью эндотелиальных рецепторов, стабильностью скорости, времени и объема продукции и депонирования вазодилататоров в микрососудистом эндотелии.

Второй тип - нормореактивно-инкрементный (НРИТ) сопровождался нормальными (укладывающимися в интерпроцентильный размах Т2-Т4АХ в группе контроля от 92,05 до 164,45 с) показателями подъема допплерограммы и увеличением (превышающим 95 процентиль Т4-Т6АХ в группе контроля - больше 196,95 с) времени восстановления допплерограммы (рис.3). При данном типе реагирования сохранная чувствительность эндотелиальных рецепторов сопровождалась более медленным выделением вазодилататоров из депо или более продолжительной их продукцией, что указывало на удлинение реакции микрососудистого эндотелия на введение ЭЗВД.

Третий тип - нормореактивно-декрементный (НРДТ) сопровождался нормальными (укладывающимися в интерпроцентильный размах Т2-Т4АХ в группе контроля от 92,05 до 164,45 с) показателями подъема допплерограммы и уменьшением (не превыщающим значения 5 процентиля Т4-Т6АХ в группе контроля - менее 134,21 с) времени восстановление допплерограммы (рис.4). При данном типе реагирования при сохранной чувствительности эндотелиальных рецепторов наблюдалось более быстрое освобождение эндотелиальных депо вазодилататоров, а возможно и истощение эндотелиальных ферментных систем.

Четвертый тип - гиперреактивно-стабильный (ГиперРСТ) сопровождался ускорением подъемом допплерограммы (время Т2-Т4АХ не превышает значение 5 процентиля указанного показателя в группе контроля - меньше 92,05 с) и стабильным (укладывающимся в интерпроцентильный размах Т4-Т6АХ в группе контроля 134,21-196,95 с) временем восстановления допплерограммы (рис.5). ГиперРСТ сочетал в себе более быструю, ускоренную реакцию микрососудистого эндотелия на введение ЭЗВД, возможно связанную с избыточной чувствительностью микрососудистых эндотелиальных рецепторов и постоянство скорости, времени и объема продукции вазодилататоров.

Пятый тип - гиперреактивно-инкрементный (ГиперРИТ) сопровождался ускорением подъема допплерограммы (время Т2-Т4АХ меньше значение 5 процентиля указанного показателя в группе контроля - меньше 92,05 с) и удлинением (превышающим 95 процентиль Т4-Т6АХ в группе контроля - больше 196,95 с) времени восстановления допплерограммы (рис.6). При данном типе реагирования наблюдалась повышенная чувствительность эндотелиальных рецепторов в сочетание с торпидностью эндотелиальных ферментных систем и, возможно, неполной блокадой эндотелиальных депо вазодилататоров.

Шестой тип - гиперреактивно-декрементный (ГиперРДТ) сочетал ускорение подъема допплерограммы (время Т2-Т4АХ меньше 92,05 с) с укорочением времени восстановления допплерограммы (время Т4-Т6АХ менее 134,21 с). То есть повышенная чувствительность рецепторов микрососудистого эндотелия сочеталась с более быстрым освобождением эндотелиальных депо и истощением эндотелиальных ферментных систем (рис.7).

Седьмой тип - гипореактивно-стабильный (ГипоРСТ) сочетал замедление подъема допплерограммы (время Т2-Т4АХ превышало значение 95 процентиля этого показателя в группе контроля - больше 164,45 с) с сохранением времени (укладывающимся в интерпроцентильный размах Т4-Т6АХ в группе контроля 134,21-196,95 с) восстановления допплерограммы (рис.8). Таким образом, при снижении чувствительности микрососудистых эндотелиальных рецепторов работа эндотелиальных ферментных систем оставалась стабильной с адекватной емкостью депо вазодилататоров.

Восьмой тип - гипореактивно-инкрементный (ГипоРИТ) характеризовался замедлением подъема допплерограммы (время Т2-Т4АХ превышало значение 95 процентиля этого показателя в группе контроля - больше 164,45 с) с удлинением времени (превышающим 95 процентиль Т4-Т6АХ в группе контроля - больше 196,95 с) восстановления допплерограммы (рис.9). Таким образом, ГипоРИТ сочетал в себе снижение чувствительности рецепторов микрососудов с увеличением продолжительности выработки и замедлением выделения вазодилататоров из депо.

Девятый тип - гипореактивно-декрементный (ГипоРДТ) сочетал в себе замедление подъема допплерограммы (время Т2-Т4АХ превышало значение 95 процентиля этого показателя в группе контроля - больше 164,45 с) с укорочением времени (не превыщающим значения 5 процентиля Т4-Т6АХ в группе контроля - менее 134,21 с) восстановления допплерограммы (рис.10). Разбалансировка микрососудистого ответа на ионофорез ЭЗВД при данном типе реагирования отражалась в снижении чувствительности микрососудистых эндотелиальных рецепторов и ускоренном истощении ферментных систем и депо вазодилататоров в эндотелии микрососудов.

Предлагаемый способ был успешно апробирован на клинической базе кафедры внутренних болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО АГМА Росздрава в терапевтическом отделении МУЗ ГКБ №4 имени В.И. Ленина и в МУЗ Центр восстановительной медицины и реабилитации г.Астрахани в 2007-2009 гг.

Обследовано 164 человека, из них 114 больных бронхиальной астмой (БА) и 50 соматически здоровых лиц Астраханского региона в качестве контрольной группы. Возраст обследованных пациентов с БА колебался от 20 до 59 лет (средний возраст 41,15±1,7 года), среди них мужчин было 50 человек (43,9%), женщин - 64 (56,1%). Средняя длительность заболевания составила 17,5±1,3 лет. Лица контрольной группы были сопоставимы по полу и возрасту с обследованными больными БА.

Ниже приводятся результаты апробации.

В группе соматически здоровых лиц были проведены общеклинические исследования, а также дополнительно производился забор крови для определения уровня плазменного эндотелина-1 (в качестве лабораторного маркера дисфункции эндотелия) и осуществлялось ЛДФ-тестирование кожных микрососудов в купе с ионофоретическими пробами. Уровень плазменного эндотелина-1 в группе соматически здоровых лиц составил 3,7±0,39 Pg/ml, значения варьировали от 2 до 4 Pg/ml, т.е. соответствовали общепринятым нормативам.

Пример 1

Больная С. (карта стационарного больного №52), 36 лет, находилась на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И.Ленина с 02.06.08 по 23.06.08 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), среднетяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе нестойкой ремиссии. ДН I.

Аллергический риносинусит, вне обострения.

При поступлении предъявляла жалобы на приступы удушья (3-4 раза днем и 1 раз ночью), сопровождающиеся свистами в грудной клетке; приступообразный кашель с трудноотделяемой стекловидной мокротой; одышку при незначительной физической нагрузке.

Анамнез: около 15 лет в августе отмечает зуд слизистой носа, слизистые выделения и заложенность носа; приступы удушья беспокоят более 12 лет, провоцируются пыльцой растений, запахами парфюмерии, домашней пылью. Хронический бронхит с 1995 года. В 1996 году выставлен диагноз: Бронхиальная астма смешанного генеза. Заболевание обостряется в период цветения сорных трав. Аллергологический анамнез: при проведении кожных проб аллергологом выявлена гиперчувствительность к большому спектру пыльцевых и бытовых аллергенов. Наследственный анамнез не отягощен. Амбулаторно пользуется ингаляционными ГКС в комбинации с пролонгированными β2-агонистами (Симбикорт 160/4,5). Ухудшение состояния около 3 недель: участились приступы удушья, увеличилось количество дополнительных ингаляций Симбикорта, усилился кашель, нарастала одышка.

Объективно: состояние неудовлетворительное. Акроцианоз. Частота дыхательных движений 24 в минуту. Перкуторно над легкими легочный звук. При аускультации на фоне ослабленного везикулярного дыхания выслушиваются разнокалиберные сухие хрипы по всем легочным полям. ЧСС 96 в минуту. АД на обеих руках 125/80 мм рт.ст.

В общем анализе крови (от 03.06.08): эритроциты - 4,63×10¹²/л, гемоглобин - 129 г/л, лейкоциты - 5,9×10⁹/л; эозинофилы - 6%, палочкоядерные нейтрофилы - 2%, сегментоядерные нейтрофилы - 63%, лимфоциты - 25%, моноциты - 4%; СОЭ - 13 мм/час.

В общем анализе мочи (от 03.06.08) - без патологических особенностей.

Анализ мокроты (от 04.06.08): характер - белая, слизистая, вязкая. Лейкоциты - 3-4-4 в поле зрения, плоский эпителий 3-5 в поле зрения. Обнаружены спирали Куршмана и кристаллы Шарко-Лейдена.

Биохимическое исследование крови (от 03.06.08): Общий холестерин 4,1 ммоль/л, глюкоза крови - 4,5 ммоль/л.

Иммунологическое исследование крови (от 04.06.08): общий Ig E - 153,9 МЕ/мл.

R-графия органов грудной клетки (от 05.06.08): Легочные поля без инфильтративных и очаговых изменений. Легочный рисунок усилен за счет перибронхиальных изменений. Корни структурны. Диафрагма четкая. Синусы свободны. Средостение без особенностей.

По данным спирографии (от 30.05.08): ЖЕЛ - 4,52 л (98,4%), ОФВ₁ - 2,76 л/сек (70,6%), ОФВ₁/ЖЕЛ - 61,7%. Умеренные нарушения вентиляционной функции по обструктивному типу.

Пикфлоуметрия: ПОС_ВЫД при поступлении после введения бронхолитика 62% от должного значения. Суточная вариабельность 34%.

По данным пульсоксиметрии (от 04.06.08): сатурация О₂=98%, Ps=96 в минуту.

ЭКГ (от 02.06.08): синусовая тахикардия, электрическая ось сердца не отклонена.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 3,04 Pg/ml.

На допплерограмме, зарегистрированной при поступлении, показатели подъема и восстановления допплерограммы укладывались в интерпроцентильный размах (5 и 95 процентили) соответствующих показателей в группе соматически здоровых лиц (92,05-164,45 с для подъема допплерограммы и 134,21-196,95 с для восстановления допплерограммы) и составили Т2-Т4АХ - 142 с и Т4-Т6АХ - 145 с. Был диагностирован нормореактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия, т.е. отсутствие эндотелиальной дисфункции. Данный тип характеризовался сохранной чувствительностью эндотелиальных рецепторов, стабильностью скорости, времени и объема продукции и депонирования вазодилататоров в микрососудистом эндотелии.

Пример 2

Больная X. (карта стационарного больного №84), 40 лет, находилась на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И.Ленина с 18.03.08 по 8.04.08 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), среднетяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе нестойкой ремиссии. ДН I.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 5,17 Pg/ml.

На допплерограмме, записанной в день поступления, выявлены нормальные (укладывающиеся в интерпроцентильный размах в группе контроля от 92,05 до 164,45 с) показатели подъема допплерограммы (Т2-Т4АХ составило 140 с) и увеличение (превышающие 95 процентиль в группе контроля - больше 196,95 с) времени восстановления допплерограммы (Т4-Т6АХ составило 254 с). Был диагностирован нормореактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия. При данном типе реагирования сохранная чувствительность эндотелиальных рецепторов сопровождалась более медленным выделением вазодилататоров из депо или более продолжительной их продукцией, что указывало на удлинение реакции микрососудистого эндотелия на введение ЭЗВД.

Пример 3

Больная У. (карта стационарного больного №18), 47 лет, находилась на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И. Ленина с 29.11.07 по 24.12.07 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), среднетяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе ремиссии. ДН I.

Аллергический ринит, вне обострения. Пыльцевая аллергия (лебеда, полынь, амброзия).

При поступлении предъявляла жалобы на участившиеся приступы удушья (3-5 раз в сутки), сухой приступообразный кашель, сопровождающийся свистящим дыханием, одышку с затрудненным выдохом, сердцебиение.

Анамнез: приступы удушья беспокоят с 15 лет, провоцируются пыльцой растений, запахом духов, дымом сигарет, пылью, запахом рыбных блюд и кофе, имеют инфекционную зависимость. Бронхиальная астма диагностирована в 1977 году. Амбулаторно аллергологом при проведении кожных проб выявлена чувствительность к аллергенам лебеды, полыни, амброзии. Наследственный анамнез не отягощен. Обострения заболевания носят сезонный характер: состояние ухудшается к концу осени и в середине весны. Более 6 лет ежедневно принимает системные глюкокортикостероиды (полькортолон 8 мг утром), пользуется ингалятором Беротек по потребности. Настоящее ухудшение в течение 2 недель.

Объективно: состояние неудовлетворительное. Частота дыхательных движений 22 в минуту. В акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура. Перкуторно над легкими легочный звук. При аускультации выслушиваются сухие свистящие хрипы. ЧСС 102 в минуту. АД на обеих руках 130/80 мм рт.ст.

В общем анализе крови (от 30.11.07): эритроциты - 4,37×10¹²/л, гемоглобин - 145 г/л, лейкоциты - 5,3×10⁹/л; эозинофилы - 5%, сегментоядерные нейтрофилы - 66%, лимфоциты - 26%, моноциты - 3%; СОЭ - 5 мм/час.

В общем анализе мочи (от 30.11.07) - без патологических особенностей.

Анализ мокроты (от 30.11.07): характер - прозрачная, слизистая, вязкая. Лейкоциты - 3-5 в поле зрения, альвеолярный эпителий 1-2 в поле зрения, плоский эпителий 2-3 в поле зрения.

Биохимическое исследование крови (от 3.12.07): Общий холестерин 4,5 ммоль/л, глюкоза крови - 4,7 ммоль/л.

Иммунологическое исследование крови (от 4.12.07): общий Ig E - 178,2 МЕ/мл.

R-графия органов грудной клетки (от 28.11.07): Легочные поля без видимых патологических изменений, повышенной прозрачности. Корни структурны. Купол диафрагмы четкий. Синусы свободны. Сердечно-сосудистая тень в пределах нормы.

По данным амбулаторной спирографии (от 27.11.07): снижение функции внешнего дыхания по обструктивному типу.

Пикфлоуметрия: ПОС_ВЫД при поступлении 60% от должного значения. Суточная вариабельность 38%.

По данным пульсоксиметрии (от 29.11.07): сатурация О₂=92%, Ps=102 в минуту.

ЭКГ (от 29.11.07): синусовая тахикардия, электрическая ось сердца не отклонена.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 6,83 Pg/ml.

На допплерограмме, записанной в день поступления, выявлены нормальный показатель подъема допплерограммы (укладывающийся в интер-процентильный размах Т2-Т4АХ в группе контроля (92,05 до 164,45 с) и составивший 126 с) и уменьшение времени восстановления допплерограммы (не превыщающее значения 5 процентиля Т4-Т6АХ в группе контроля (134,21 с) и составившее 110 с). Был диагностирован нормореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия. При данном типе реагирования при сохранной чувствительности эндотелиальных рецепторов наблюдалось более быстрое освобождение эндотелиальных депо вазодилататоров, а возможно и истощение эндотелиальных ферментных систем.

Пример 4

Больной К. (карта стационарного больного №22), 52 лет, находился на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И.Ленина с 3.12.07 по 24.12.07 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), среднетяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе нестойкой ремиссии. ДН I.

Аллергический конъюнктивит, вне обострения.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 5,43 Pg/ml.

На допплерограмме, записанной в день поступления, выявлено ускорение времени подъема допплерограммы (Т2-Т4АХ составило 71 с) при нормальном показателе восстановления допплерограммы (Т4-Т6АХ укладывалось в интерпроцентильный размах (5 и 95 процентили) контрольной группы (134,21-196,95 с) и составило 140 с. Был диагностирован гиперреактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия. ГиперРСТ сочетает в себе более быструю, ускоренную реакцию микрососудистого эндотелия на введение ЭЗВД, возможно связанную с избыточной чувствительностью микрососудистых эндотелиальных рецепторов и постоянство скорости, времени и объема продукции вазодилататоров.

Пример 5

Больная О. (карта стационарного больного №98), 47 лет, находилась на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И.Ленина с 2.09.09 по 22.09.09 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), среднетяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе ремиссии. ДН I.

Аллергический риносинусит, вне обострения.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 6,01 Pg/ml.

На допплерограмме, записанной в день поступления, выявлено ускорение времени подъема допплерограммы (Т2-Т4АХ составило 80 с) и удлинение (превышающее 95 процентиль в группе контроля - больше 196,95 с) времени восстановления допплерограммы (Т4-Т6АХ составило 210 с). Был диагностирован гиперреактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия. При данном типе реагирования наблюдается повышенная чувствительность эндотелиальных рецепторов в сочетание с торпидностью эндотелиальных ферментных систем и, возможно, неполной блокадой эндотелиальных депо вазодилататоров.

Пример 6

Больная П. (карта стационарного больного №101), 55 лет, находилась на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И.Ленина с 15.09.09 по 07.10.09 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), тяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе нестойкой ремиссии. ДН II.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 7,94 Pg/ml.

На допплерограмме, записанной в день поступления, выявлено ускорение времени подъема допплерограммы (Т2-Т4АХ составило 65 с) и укорочение времени восстановления допплерограммы (Т4-Т6АХ составило 112 с). Был диагностирован гиперреактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия. То есть повышенная чувствительность рецепторов микрососудистого эндотелия сочеталась с более быстрым освобождением эндотелиальных депо и истощением эндотелиальных ферментных систем.

Пример 7

Больная Ц. (карта стационарного больного №15), 32 лет, находилась на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И.Ленина с 9.01.08 по 30.01.08 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), среднетяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе ремиссии. ДН I.

Аллергический конъюнктивит, вне обострения.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 4,88 Pg/ml.

На допплерограмме, записанной в день поступления, выявлено замедление времени подъема допплерограммы (Т2-Т4АХ составило 182 с) при нормальном показателе восстановления допплерограммы (Т4-Т6АХ укладывалось в интерпроцентильный размах (5 и 95 процентили) контрольной группы (134,21-196,95 с) и составило 163 с. Был диагностирован гипореактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия. Таким образом, при снижении чувствительности микрососудистых эндотелиальных рецепторов работа эндотелиальных ферментных систем оставалась стабильной с адекватной емкостью депо вазодилататоров.

Пример 8

Больной Т. (карта стационарного больного №48), 45 лет, находился на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И.Ленина с 4.03.08 по 25.03.08 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), среднетяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе ремиссии. ДН I.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 6,75 Pg/ml.

На допплерограмме, записанной в день поступления, выявлено замедление времени подъема допплерограммы (время Т2-Т4АХ превышало значение 95 процентиля этого показателя в группе контроля > 164,45 с и составило 189 с) и удлинение (превышающее 95 процентиль в группе контроля > 196,95 с) времени восстановления допплерограммы (Т4-Т6АХ составило 224 с). Был диагностирован гипореактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия. ГипоРИТ сочетает в себе снижение чувствительности рецепторов микрососудов с увеличением продолжительности выработки и замедлением выделения вазодилататоров из депо.

Пример 9

Больной И. (карта стационарного больного №62), 50 лет, находился на стационарном лечении в МУЗ ГКБ №4 имени В.И.Ленина с 30.04.08 по 20.05.08 с диагнозом:

Бронхиальная астма, смешанная форма (эндо- и экзогенная), тяжелое персистирующее течение, фаза обострения.

Хронический бронхит в фазе ремиссии. ДН II.

Аллергический конъюнктивит, вне обострения.

При поступлении предъявлял жалобы на приступы удушья (5-6 раз в течение дня), сухой удушливый кашель со свистящими хрипами в грудной клетке, одышку с удлиненным выдохом, сердцебиение.

Из анамнеза болезни: больным себя считает около 20 лет, когда стали возникать приступы удушья. В 1988 году диагностирована бронхиальная астма. Заболевание имеет частично-контролируемое и неконтролируемое течение: приступы удушья провоцируются даже незначительной физической нагрузкой, сменой метеоусловий, запахом рыбных блюд, иногда возникают без явной причины. Аллергологический анамнез: при проведении кожных проб у аллерголога выявлена гиперчувствительность к аллергену рыбы, домашней пыли. Наследственный анамнез отягощен: родственники по материнской линии страдают бронхиальной астмой. Амбулаторно пользуется ингаляционными ГКС на основе беклометазона дипропионата, ингаляторами Беротек или Беродуал по потребности, принимает амброгексал per os, последние 5 лет принимает преднизолон per os 10 мг в сутки. Настоящее ухудшение отмечает в течение 2 недель после переохлаждения.

Объективно: состояние средней тяжести. Больной занимает вынужденное положение: сидит с наклоном вперед; говорит короткими фразами. Частота дыхательных движений 32 в минуту. В акте дыхания участвует вспомогательная мускулатура, отмечается западение надключичных ямок. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. При аускультации выслушиваются свистящие хрипы по всем легочным полям. ЧСС 110 в минуту. АД на правой руке - 130/80 мм рт.ст., на левой руке - 125/70 мм рт.ст.

В общем анализе крови (от 4.05.08): эритроциты - 4,42×10¹²/л, гемоглобин - 148 г/л, лейкоциты - 6,2×10⁹/л; эозинофилы - 4%, палочкоядерные нейтрофилы - 2%, сегментоядерные нейтрофилы - 61%, лимфоциты -29%, моноциты - 4%; СОЭ - 9 мм/час.

В общем анализе мочи (от 4.05.08) - без патологических особенностей.

Анализ мокроты (от 5.05.08): характер - прозрачная, слизистая, вязкая. Лейкоциты - 4-1-5 в поле зрения, цилиндрический эпителий 0-1-2 в поле зрения, плоский эпителий 2-1-1 в поле зрения, альвеолярные макрофаги++.

Биохимическое исследование крови (от 5.05.08): Общий холестерин 4,2 ммоль/л, глюкоза крови - 4,9 ммоль/л.

Иммунологическое исследование крови (от 6.05.08): общий Ig E - 148,2 МЕ/мл.

R-графия органов грудной клетки (от 26.04.08): Патологических очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. Корни структурны, уплотнены. Диафрагма четкая. Синусы свободны. Сердечно-сосудистая тень без особенностей.

По данным амбулаторной спирографии (от 29.04.08): ОФВ₁ - 2,28 л/сек (61%). Значительное нарушение проходимости дыхательных путей. Проба с β₂-адреномиметиком (сальбутамол 2 дозы) положительна - ОФВ₁ увеличился на 20%.

Пикфлоуметрия: ПОС_ВЫД при поступлении 54% от должного значения. Суточная вариабельность 36%.

По данным пульсоксиметрии (от 30.04.08): сатурация О₂=96%, Ps=114 в минуту.

ЭКГ (от 30.04.08): синусовая тахикардия, электрическая ось сердца не отклонена.

Уровень плазменного эндотелина-1 составил 9,71 Pg/ml.

На допплерограмме, записанной в день поступления, выявлено замедление подъема допплерограммы (время Т2-Т4АХ превышало значение 95 процентиля этого показателя в группе контроля (164,45 с) и составило 184 с) с укорочением времени восстановления допплерограммы (не превыщающим значения 5 процентиля Т4-Т6АХ в группе контроля (134,21 с) и составившим 112 с). Был диагностирован гипореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия. Разбалансировка микрососудистого ответа на ионофорез ЭЗВД при данном типе реагирования отражалась в снижении чувствительности микрососудистых эндотелиальных рецепторов и ускоренном истощении ферментных систем и депо вазодилататоров в эндотелии микрососудов.

Предлагаемым способом достигается упрощение диагностики нарушения вазорегулирующей функции микрососудистого эндотелия (эндотелиальной дисфункции). Оценка функционального состояния микрососудистого эндотелия с определением типа реагирования микрососудистого эндотелия позволяет дифференцировать тип эндотелиальной дисфункции. Метод лазерной допплеровской флоуметрии отвечает современным требованиям, неинвазивен, не имеет противопоказаний, прост в исполнении и может использоваться для динамического мониторинга. При постановке проб не используются дорогостоящие или токсические реактивы.

Кроме того, важным моментом является тот факт, что результаты ЛДФ-тестирования могут быть сопоставлены с биохимическим определением плазменного эндотелина-1.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и может быть использовано для оценки функционального состояния микрососудистого эндотелия. Сущность способа заключается в том, что у больных бронхиальной астмой проводят ионофорез 5% раствором ацетилхолина в ходе лазерной допплеровской флоуметрии, измеряют время подъема и восстановления допплерограммы на коже левого предплечья в точке, расположенной по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. На основании полученных данных определяют тип реагирования микрососудистого эндотелия как нормореактивно-стабильный, нормореактивно-инкрементный, нормореактивно-декрементный, гиперреактивно-стабильный, гиперреактивно-инкрементный, гиперреактивно-декрементный, гипореактивно-стабильный, гипореактивно-декрементный или гипореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия. 10 ил., 9 пр.

Способ диагностики эндотелиальной дисфункции по типам реагирования микрососудистого эндотелия у больных бронхиальной астмой путем проведения ионофореза 5% раствора ацетилхолина в ходе лазерной допплеровской флоуметрии, отличающийся тем, что измеряя время подъема и восстановления допплерограммы на коже левого предплечья в точке, расположенной по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей, определяют тип реагирования микрососудистого эндотелия и при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют нормореактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют нормореактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы в диапазоне от 92 до 164 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют нормореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют гиперреактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют гиперреактивно-инкрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема до 92 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют гиперреактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы в диапазоне от 134 до 197 с диагностируют гипореактивно-стабильный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы более 197 с диагностируют гипореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия; при времени подъема допплерограммы более 164 с и времени восстановления допплерограммы менее 134 с диагностируют гипореактивно-декрементный тип реагирования микрососудистого эндотелия.