СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ СТАДИИ ИНВАЗИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2012 года по МПК A61B10/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и онкологии, и предназначено для уточнения стадии рака мочевого пузыря в предоперационном периоде.

Установление стадии инвазии рака мочевого пузыря является важнейшим аспектом диагностики, поскольку именно этот показатель определяет выбор тактики хирургического лечения и прогноз заболевания для пациента. Неинвазивные стадии рака при распространении опухоли в пределах слизистого и подслизистого слоев позволяют произвести радикальную хирургическую операцию эндоскопическим методом (трансуретральная резекция). Инвазивные стадии рака мочевого пузыря имеют единственный радикальный метод хирургического лечения - радикальную цистэктомию с последующим отведением мочи в кишечный резервуар.

При правильно установленной стадии инвазии, при Та-Т1 стадии рака мочевого пузыря трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря дает хорошие результаты и позволяет достичь пятилетней выживаемости у 85-94% пациентов. Послеоперационная летальность при данном виде хирургического лечения рака мочевого пузыря равна нулю, общее количество осложнений составляет около 18%, среди которых кровотечение (6,3%), внутрибрюшинная перфорация (0,5%), стриктура уретры (7,8%). У большинства больных полностью восстанавливается трудоспособность (Лопаткин Н.A., Даренков С.П., Чернышев И.В., Мартов A.Г., Ступак Н.В. Диагностика и лечение рака мочевого пузыря. «Урология», №1, 2004, с.12-17).

Инвазивные формы рака мочевого пузыря в урологических клиниках России обнаруживаются у 58% пациентов. По сравнению с неинвазивными формами рака пятилетняя выживаемость у таких больных значительно ниже. Так, при раке мочевого пузыря с инвазией через всю стенку пятилетняя выживаемость составляет всего 7-15%. В настоящее время цистэктомия рассматривается как единственный радикальный способ лечения. Летальность при радикальной цистэктомии составляет от 2,5% до 26%. В послеоперационном периоде непосредственными осложнениями становятся: инфекция в ране, кишечная непроходимость, несостоятельность швов анастомозов, перитонит, сепсис, острый пиелонефрит, пневмония, которые составляют в среднем 10%. Тромбозы и эмболии встречаются у 5% оперированных. На отдаленном послеоперационном этапе среди осложнений наблюдаются развитие стриктур в зоне анастомозов, формирование уродинамических нарушений верхних мочевых путей, пиелонефрит, гиперхлоремический ацидоз, хроническая почечная недостаточность, импотенция, недержание мочи. Качество жизни больных значительно снижено и большинство из них получают инвалидность (Лопаткин Н.А., Даренков С.П., Чернышев И.В., Соколов А.Е. и соавт. Радикальное лечение инвазивного рака мочевого пузыря. «Урология», 2003, №4, с.3-7).

В связи с этим правильность установления стадии инвазии рака мочевого пузыря на дооперационном этапе является исключительно важной задачей. Несоответствие выбранного вида оперативного лечения стадии инвазии опухоли приводит, с одной стороны, к несоблюдению радикальности, с другой стороны, к использованию необоснованной по объему и тяжести хирургической операции.

Трудности диагностики стадии инвазии рака мочевого пузыря связаны со сложностью визуализации и получением полноценного гистологического материала ткани основания опухоли там, где, собственно, и происходит инвазивный рост. Несмотря на наличие таких высокоинформативных методов исследования, как компьюторная и ядерно-магнитно-резонансная томография, несовпадение дооперационного и послеоперационного диагнозов существенна. Ошибка при установлении стадии инвазии рака мочевого пузыря встречается в 73% (Микич Д.Х. Органосохраняющее лечение при инвазивном раке мочевого пузыря. Онкоурология. 2005, №2. - с.27-32). При инструментальной диагностике забор тканей для гистологического исследования осуществляется трансуретральным доступом либо с поверхности опухоли, что не дает ответа на вопрос о стадии инвазии, либо путем фрагментирования и коагуляции ткани опухоли при трансуретральной резекции, что снижает информативность исследования.

Известен способ диагностики стадии инвазии рака мочевого пузыря с помощью трансуретральной резекции опухоли. На первых этапах процедуры резецируется экзофитная ткань опухоли. Далее выполняется поэтапное удаление частей опухоли вместе с ее основанием. На заключительном этапе производится биопсия с резекцией стенки мочевого пузыря в непосредственной близости от опухоли. На протяжении процедуры промывные воды с фрагментами ткани опухоли собираются в сосуд с последующей фильтрацией. Полученные в результате этого фрагменты ткани являются объектом гистологического исследования. По данным литературы частота ложноотрицательных результатов в отношении мышечной инвазии или инвазии в околопузырную клетчатку достигает 30-40% (Коган М.И., Перепечай В.Л. Современная диагностика и хирургия рака мочевого пузыря. Ростов-на-Дону: 2002, с.57-58). Трудности морфологов обусловлены фрагментацией ткани и коагуляционным некрозом. Недостатками указанного способа является большая погрешность способа, значительное повреждение гистологического материала вследствие фрагментации и коагуляции. Поскольку трансуретральная резекция совмещает в себе элементы не только диагностической, но лечебной процедуры, она является инвазивной манипуляцией, требующей условий общей анестезии (Переверзев Л.С., Петров С.Н. Опухоли мочевого пузыря. - Харьков: Факт, 2002, с.110-112). В послеоперационном периоде возможны осложнения: макрогематурия, дизурия, цистит, уретральная лихорадка, а также возможна имплантация опухолевых клеток на соседние стенки мочевого пузыря.

Известен способ диагностики стадии инвазии рака мочевого пузыря на дооперационном этапе. При осуществлении способа проводят трансректальное ультразвуковое исследование посредством ультразвукового датчика с укрепленной на нем биопсийной насадкой. Под контролем ультразвукового датчика выполняют биопсию основания опухоли мочевого пузыря через стенку прямой кишки (А.С. 2332168).

К недостаткам метода относится его инвазивность, внесение инфекции из ампулы прямой кишки, что требует дополнительного антибактериального лечения и переноса операции на 3-4 недели. Следует особо отметить, что взять биопсию таким способом безопасно только из шейки мочевого пузыря, которая предлежит к прямой кишке и простате, располагаясь внебрюшинно. Другие отделы мочевого пузыря: дно, верхушка и боковые стенки в заполненном положении покрыты брюшиной и контактируют с органами брюшной полости кишечником. При взятии биопсии из этих отделов мочевого пузыря возможно повреждение петель кишечника с развитием такого грозного осложнения как перитонит.

Известен способ диагностики рака мочевого пузыря с помощью онкомаркера UBC (антигена рака мочевого пузыря), представляющий собой растворимый фрагмент цитокератинов 8 и 18 (Сергеева Н.С., Маршутина Н.B. «Клиническая значимость серологических опухолевых маркеров»; журнал Вместе против рака. Врачам всех специальностей. - 2008, №2, с.10-21). При пролиферации и злокачественной трансформации клеток экспрессия цитокератинов увеличивается. У больного с подозрением на рак мочевого пузыря берут на исследование утреннюю среднюю порцию мочи для определения в ней методом твердофазного иммуноферментного анализа содержания онкомаркера UBC, уровень онкомаркера, выраженный в мкг/мл, пересчитывается на уровень креатинина к той же моче (мкмоль/мл). При значении UBC выше чем 4,9 мкг/мкмольCREA диагностируется рак мочевого пузыря.

К недостаткам метода относится недостаточная его специфичность из-за того, что в этот показатель входит значение уровня креатинина в моче, которое может значительно колебаться при различных патологических и функциональных состояниях почек, что вносит дополнительную погрешность в диагностику рака мочевого пузыря. Кроме того, по мнению самих же авторов, уровень UBC может повышаться при таких неонкологических заболеваниях, как циститы, полипы и папилломы мочевого пузыря, мочекаменная болезнь, бактериальная инфекция мочевых путей в период обострения, воспалительные неурологические заболевания. Известно, что рак мочевого пузыря очень часто сопровождается циститом, и чем выше стадия заболевания, тем чаще возникает воспаление мочевого пузыря. Кроме того, этот метод не является стадиоспецифическим, так как уровень UBC может повышаться как при множественных мышечно-неинвазивных опухолях мочевого пузыря, так и при глубокой инвазии. Не определены также количественные показатели уровней UBC для различных стадий рака мочевого пузыря. Все это приводит к диагностическим ошибкам в установлении стадии инвазии этого онкологического заболевания.

Наиболее близким является способ диагностики, разработанный Шахназяном Н.K. (автореферат диссертации «Значение онкомаркеров, факторов роста, ангиогенеза и апоптоза в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря», Саратов, 2010). Автор исследовал значения UBC в моче у больных раком мочевого пузыря, которое было выше 22,5 мкг/мл у пациента с чувствительностью 80%. Автор исследовал значения TPS (тканевой полипептидный антиген специфический), который является фрагментом цитокератина 18 в сыворотке крови. В работе установлено, что при значении TPS больше 61,5 Ед/л у пациента с чувствительностью 80% имеется рак мочевого пузыря, однако в работе не рассматривается вопрос определения стадий рака мочевого пузыря с помощью онкомаркеров.

Таким образом, ни в одной работе не определены количественные показатели границ различных стадий инвазии рака мочевого пузыря, TPS (тканевой полипептидный антиген специфический), который является специально выделенным в качестве опухолевого маркера фрагментом цито кератина 18.

Задачей изобретения является дооперационное определение стадий инвазии рака мочевого пузыря.

Нами впервые разработан способ дооперационного определения стадий рака мочевого пузыря, который является нетравматичным, неинвазивным и не вызывающим осложнений,

Сущность способа заключается в том, что у больного с подозрением на рак мочевого пузыря берут на исследование мочу для определения в ней методом твердофазного иммуноферментного анализа содержания антигена рака мочевого пузыря (онкомаркер UBC), представляющий собой растворимый фрагмент цитокератинов 8 и 18. Методика определения уровня онкомаркера выполняется с помощью набора реактивов «UBC II ELISA» (фирма-производитель IDL Biotech AВ (Швеция)), и, согласно инструкции, прилагаемой производителем к набору, уровень UBC отображается в микрограммах на миллилитр мочи.

При значении онкомаркера UBC выше чем 22,55 мкг/мл у того же больного берут на исследование сыворотку крови для определения в ней методом твердофазного иммуноферментного анализа онкомаркера TPS (тканевой полипептидный антиген специфический), представляющий собой фрагмент цитокератина 18. Методика определения уровня онкомаркера выполняется с помощью набора реактивов «TPS ELISA» (фирма-производитель IDL Biotech AВ (Швеция)), и, согласно инструкции, прилагаемой производителем к набору, уровень TPS отображается в единицах (Ед) на литр сыворотки крови. При значениях онкомаркера TPS 61,5-106,93 Ед/л у больного диагностируют мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря (Та-Т1). При содержании онкомаркера TPS 106,94-181,29 Ед/л у больного инвазивный рак мочевого пузыря в пределах органа (Т2а-Т3а). Если значения маркера TPS выше 181,29 Ед/л, то у больного констатируют выход опухоли за пределы органа (экстраорганным - Т3б-Т4). Границы значений уровня TPS при различных стадиях рака мочевого пузыря рассчитаны с помощью ROC-анализа с определением координат точек характеристической кривой, отображающей уровни маркера с оптимальными диагностическими характеристиками.

Предлагаемым нами способом обследовано 72 больных, из которых у 61 пациента дооперационный диагноз, установленный с помощью онкомаркера TPS, совпал с послеоперационным (точность 84,7%). В группе больных с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря дооперационный диагноз совпал с послеоперационным у 29 пациентов из 32 (точность 90,6%); в группе больных с инвазивным раком в пределах органа совпадение диагнозов у 20 пациентов из 27 (точность 74,1%); в группе больных экстраорганным раком совпадение выявлено у 12 из 13 человек (точность 92,3%). Результаты отображены в таблице.

Дооперационная маркерная диагностика (предложенный способ) Онкомаркер (TPS) Ед/л Послеоперационный диагноз Точность Та-Т1 29 человек 61,5-106,93 Та-Т1 - 32 человека 90,6% Т2а-Т3а 20 человек 106,94-181,29 Т2а-Т3а - 27 человек 74,1% Т3б-Т4 - 12 человек >181,29 Т36-Т4 - 13 человек 92,3%

На основании проведенного статистического анализа по критерию Манна-Уитни были установлены достоверные различия значений TPS в группах между неинвазинным (Та-Т1) и инвазивным (Т2а-Т3а) (р 0,000356), а также между группой больных с инвазивным (Т2а-Т3а) и экстраорганным раком мочевого пузыря (Т3б-Т4) (р 0,000859).

Пример №1

Пациент Т., 40 лет (история болезни №2830) поступил в клинику урологии СГМУ 20.03.2008 года с жалобами на периодическую примесь крови в моче. Больным себя считает в течение последних 1,5 месяцев, когда впервые отметил примесь крови в моче без видимой причины. Обращался к урологу в поликлинику, где после выполнения КТ почек обнаружены микролиты в средней и нижней чашечках левой почки. Поставлен диагноз мочекаменная болезнь микролиты левой почки, хронический калькулезный пиелонефрит. Больному назначено лечение: 5-НОК, цистон, которое имело кратковременное действие, так как гематурия повторялась. 18.02.2008 года больному выполнено УЗИ почек и мочевого пузыря, при котором были подтверждены микролиты в левой почке 6 и 5 мм, но в мочевом пузыре обнаружено объемное образование размерами 35×24 мм на правой стенке. 7.03.2008 года пациенту выполнена КТ органов малого таза, при которой убедительных данных об образовании в мочевом пузыре не получено.

Обзорная и экскреторная урография: Теней конкрементов нет. Выделительная функция почек сохранена, шейки чашек справа несколько расширены, объем лоханки справа больше, чем слева. Тень мочевого пузыря деформирована, имеет дефект наполнения на правой стенке диаметром около 3 см. Остаточной мочи нет. Заключение: Опухоль мочевого пузыря.

До производства инструментального исследования больному были взяты опухолевые маркеры: UBC - 68,97 мкг/мл, TPS - 103 Ед/мл. На основании разработанного нами способа до операции был установлен мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря.

Цистоскопия: Уретра свободно проходима, остаточной мочи 10 мл, моча без примеси крови. Емкость мочевого пузыря 250 мл, слизистая бледно-розовая. Устья мочеточников на 5 и 7 часах щелевидные. Выше правого устья на 1 см ворсинчатая опухоль 2×3 см на тонкой ножке. Взята биопсия из опухоли.

Гистологическое заключение №2677-2684: На фоне уротелиальной папилломы имеются фокусы роста неинвазивного уретелиального рака мочевого пузыря низкой степени злокачественности. Поставлен клинический диагноз: Рак мочевого пузыря T1NoMoG1.

21.03.08 г. выполнена операция трансуретральная электрорезекция правой боковой стенки мочевого пузыря вместе с опухолью с внутрипузырной химиотерапией митомицином 40 мг. В послеоперационном периоде осложнений не было и 7.04.2008 года пациент выписан из стационара под наблюдение онколога и уролога с цистоскопическим контролем раз в три месяца.

В данном примере показано, что лучевые методы диагностики УЗИ, КТ и экскреторная урография имели противоречивые данные. Так, при УЗИ и экскреторной урографии опухоль была обнаружена, но результаты, казалось бы, более совершенного компьютерного исследования опухоль исключали. Предложенный нами способ дал возможность не только диагностировать рак мочевого пузыря, но и установить стадию его инвазии, что было подтверждено послеоперационным гистологическим исследованием.

Пример №2

Больной Р., 60 лет, история болезни №711, направлен в клинику урологии с диагнозом рак мочевого пузыря T2-3NoMo уретерогидронефроз слева, по направлению городского онкологического диспансера. Из анамнеза установлено, что 15.08.2009 года в одном из урологических отделений в связи с макрогематурией выполнена трансуретральная электрорезекция опухоли мочевого пузыря. При гистологическом изучении удаленной опухоли установлен переходноклеточный рак мочевого пузыря. В предоперационном периоде маркерная диагностика не производилась. При ультразвуковом исследовании верхних мочевых путей констатирован уретерогидронефроз слева. Это обстоятельство было расценено как инвазия опухоли мочевого пузыря устья левого мочеточника. На основании этого больному установлен диагноз мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, и он был направлен в клинику урологии для проведения радикальной цистэктомии.

При обследовании мочи и крови на онкомаркеры установлено, что UBC составляет 10,2 мкг/л, TPS - 51 Ед/л. Данные показатели, согласно предложенному способу, свидетельствуют о том, что у пациента нет рака мочевого пузыря. Поэтому диагноз мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря вызвал сомнение, продолжено обследование.

При магнитно-резонансной томографии органов малого таза в проекции дна мочевого пузыря отмечен участок инфильтративных изменений 3×2 см в месте бывшей трансуретральной резекции. На обзорной урограмме в нижней трети левого мочеточника обнаружена контрастная тень размерами 0,5×0,7 см. При выполнении экскреторной урографии над этой тенью имеется стаз контрастного вещества, что указывает на наличие камня в нижней трети левого мочеточника.

Больному выполнена фотодинамическая цистоскопия: при которой емкость мочевого пузыря 250 мл. За межмочеточниковой связкой, в области дна имеется струп в виде бело-серых тканей после электрорезекции стенки мочевого пузыря вместе с опухолью. После снятия некротических тканей из ложа удаленной опухоли взята биопсия. При гистологическом исследовании биоптата раковые клетки не обнаружены. Патологического свечения при фотодинамической диагностике как на месте резекции, так и в других отделах мочевого пузыря, не было. Одновременно с диагностическими исследованиями пациенту была выполнена контактная литотрипсия камня левого мочеточника. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Таким образом лабораторная маркерная диагностика позволила предупредить диагностическую и тактическую ошибку, исключить наличие рака мочевого пузыря на момент взятия материала для исследования TPS. Таким образом, вместо цистэктомии больному провели органосохраняющее лечение. В течение 9 месяцев наблюдения за больным после лечения рецидива опухоли мочевого пузыря не обнаружено.

В данном примере точность предложенного нами способа оказалась выше МРТ.

Пример 3

Больной Р., 44 года (история болезни №303) поступил в клинику урологии СГМУ 1.03.2007 года с диагнозом: «новообразование мочевого пузыря». При поступлении предъявлял жалобы на периодическую примесь крови в моче, учащенное мочеиспускание. При УЗИ органов мочеполовой сферы обнаружено два объемных образования 4×5×6 см и 2×2×2,3 см в области дна и правой боковой стенки мочевого пузыря. Патологических изменений в чашечно-лоханочной системе почек не обнаружено. На обзорной урограмме теней конкрементов не определяется. Форма и положение почек обычное, контраст выделяют своевременно. Полости чашечно-лоханочной системы не расширены, имеют обычную конфигурацию. Мочеточники проходимы с обеих сторон, имеют обычный ход и калибр. Мочевой пузырь гомогенный, контуры четкие, деформирован за счет давления по нижнему контору. Контроль остаточной мочи - около 80 мл. Заключение: Гиперплазия предстательной железы.

На магнитно-резонансной томограмме органов малого таза мочевой пузырь содержит умеренное количество мочи. Стенки его неравномерно утолщены, форма неправильная. В области дна слева определяется солидное объемное образование, широким основанием прилежащее к стенке пузыря и произрастающее из нее, с неровными нечеткими контурами, неоднородной структуры. Стенка пузыря в области образования утолщена, втянута. Прорастания новообразования за пределы стенки органа не определяется. Размеры образования 4,7×4,6×6,0 см. По правой боковой стенке пузыря определяется аналогичное образование 1,×2,5×2,3 см и более мелкое образование размерами 1,3×0,6×1,2 см. Визуализируются паховые лимфатические узлы размерами до: справа 0,9×0,5 см, слева 1,3×0,7 см. Заключение: МРТ картина новообразований мочевого пузыря.

Взяты моча и кровь на онкомаркеры. Уровень UBC мочи составил 25,45 мкг/мл. TPS крови - 177,65 Ед/л. При цистоскопии: емкость мочевого пузыря 300 мл. На правой боковой стенке видно нежноворсинчатое папиллярное образование, располагающееся с 10 до 6 часов. На левой и задней стенках два аналогичных образования в диаметре 2,5 и 1,5 см. Взята биопсия из всех новообразований. Данные гистологического заключения: Неинвазивный уретелиальный рак мочевого пузыря с низким потенциалом злокачественности.

На основании повышения уровня TPS, характерного для мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и данных МРТ, был поставлен диагноз: уретелиальный рак мочевого пузыря T2NxMo. Проведена радикальная цистэктомия. Гистологический послеоперационный диагноз: Уротелиальный рак мочевого пузыря T2бN1Mo G1 с инфильтрацией всего мышечного слоя. В подвздошном лимфоузле метастаз уретериального рака мочевого пузыря.

В данном примере предлагаемый нами способ оказался более точным, чем дооперационное гистологическое исследование опухоли. Это позволило выбрать больному адекватную тактику лечения соответствующей стадии. В противном случае все остальные методы лечения были бы паллиативными.

Таким образом, как видно из описания и приведенных примеров, предложенный нами способ дооперационной диагностики обладает высокой точностью определения стадии рака мочевого пузыря, что позволяет выбрать адекватный метод лечения и улучшить отдаленные результаты лечения данной категории больных.

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии и онкологии. Для диагностики стадии инвазии рака мочевого пузыря определяют в моче больного UBC-антиген рака мочевого пузыря, представляющего собой растворимый фрагмент цитокератинов 8 и 18. При значении его выше 22,5 мкг/мл определяют в сыворотке крови TPS - тканевой полипептид специфический, который представляет собой фрагмент цитокератина 18. При значении TPS 61,5-106,93 Ед/л диагностируют мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря. При значении TPS 106,94-181,29 Ед/л диагностируют инвазивный рак мочевого пузыря в пределах органа. При значении TPS выше 181,29 Ед/л диагностируют выход опухоли за пределы органа. Способ позволяет с высокой точностью диагностировать стадии инвазии рака мочевого пузыря. 3 пр., 1 табл.

Способ диагностики стадии инвазии рака мочевого пузыря, включающий определение в моче больного UBC - антигена рака мочевого пузыря, представляющего собой растворимый фрагмент цитокератинов 8 и 18, отличающийся тем, что при значении его выше 22,5 мкг/мл определяют в сыворотке крови TPS - тканевой полипептид специфический, который представляет собой фрагмент цитокератина 18, и при его значении 61,5-106,93 ед./л диагностируют мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, при значении 106,94-181,29 ед./л - инвазивный рак мочевого пузыря в пределах органа, а при значении его выше 181,29 ед./л диагностируют выход опухоли за пределы органа.