Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способам нанесения сплошных, или непрерывных, покрытий на эндопротезы решетчатой или сетчатой структуры, в которых сначала наносится тонкий слой, покрывающий несущую поверхность собственно эндопротеза, то есть поверхность его несущих сегментов, образующих решетку или сетку, затем покрытие наносится на всю поверхность эндопротеза или на его непрерывную область, причем это покрытие всей поверхности или, соответственно, непрерывной области покрывает как несущие сегменты, так и ячейки сетки, то есть промежутки между несущими сегментами.
Уровень техники
Патологические изменения в просветах сосудов и других трубчатых органов могут вести к их сужению и полному закупориванию. Атеросклероз, как и острый тромбоз, часто является причиной таких состояний, как инфаркт миокарда или апоплексия.
Другой обычной опасностью, которой подвергаются просветы сосудов и других трубчатых органов, является рост злокачественных и доброкачественных новообразований. В результате интенсивного неконтролируемого деления клеток опухоли, находящейся вблизи или внутри какого-либо трубчатого органа, сужаются или закупориваются просветы затронутых процессом трубчатых органов. В качестве примеров таких состояний можно назвать рак желудка, рак кишечника, рак легких, рак почки, закупоривание (окклюзию) желчных протоков, протоков поджелудочной железы и мочеиспускательного канала.
За последние два десятилетия для местного лечения сужения кровеносных сосудов во многих случаях хорошо зарекомендовало себя применение стентов. После расширения пораженного участка сосуда баллонным катетером - или даже после удаления суженного участка - в этой области устанавливается стент, который при раскрытии расширяет стенку трубчатого органа, восстанавливая диаметр просвета до нормальной величины, и поддерживает проходимость трубчатого органа в дальнейшем. В частности, важным обстоятельством является то, что стент при контакте с кровью может вызвать, как чужеродное тело, развитие повторного сужения (рестеноза) просвета. Усилия по совершенствованию стентов направлены на повышение биологической совместимости материалов для стентов, на повышение эластичности и упругости материалов в сочетании со снижением склонности материалов к усталости, а также на уменьшение площади поверхности контакта с чужеродным материалом, благодаря чему снижается риск рестеноза, вызванного имплантацией стента.
В дополнение к упомянутым основным направлениям совершенствования стентов, многообещающим направлением оказалось нанесение на поверхность стента покрытия, состоящего из биосовместимых, биорасщепляемых (рассасывающихся) или биостабильных материалов, которые могут служить также в качестве носителей активных веществ, противодействующих рестенозу. Эти активные вещества должны, как предполагается, останавливать процесс рестеноза, поступая в организм в течение желательного периода времени и в требуемой концентрации. При этом одинаково высокие требования предъявляются как к самому стенту, так и к материалу покрытия, а также к активным веществам.
Одна и та же основная конструкция стента служит, например, для предотвращения или ограничения сужений, вызываемых ростом опухолей, как в пищеводе, так и в бронхиальной трахее. В противоположность сосудистым стентам, применяемым при атеросклерозе, данные стенты покрываются полимерной оболочкой, которая должна, как механический барьер, предотвратить или, по крайней мере, замедлить, или ограничить прорастание или внедрение опухоли в полость органа через промежутки между несущими сегментами стента.
Общее свойство, которое должно быть присуще всем чужеродным материалам, вводимым в просветы или полости, состоит в том, что эти материалы должны обладать, по возможности, высокой эластичностью, которая требуется, чтобы обеспечить физиологически необходимую степень подвижности органа, но при этом материалы должны быть достаточно упругими, чтобы устранить или ограничить воздействие возникших в данной области условий, нарушающих нормальное функционирование органа. Чтобы удовлетворить требованиям к эластичности и упругости, - а эти свойства определяются материалом и конструкцией стента, - стали применяться стенты с крупноячеистой или сетчатой структурой, контактирующие с относительно малыми областями стенок сосудов.
В зависимости от картины болезни и области введения имплантата необходимо, чтобы свойства имплантата отвечали различным требованиям. Например, требования, предъявляемые к эндопротезам для артерий, отличаются от требований к эндопротезам для пищевода. Стент может служить барьером для опухоли только тогда, когда он может полностью закрыть пораженную область, в то время как покрытые и не покрытые оболочками стенты для сосудов должны занимать как можно более ограниченную область, чтобы не вызывать рестеноза. Первое из приведенных требований может быть выполнено только тогда, когда ячейки большого размера, типичные для стентов, не будут оставаться проницаемыми, но смогут участвовать в подавлении или ограничении роста опухоли. Эти цели достигаются с помощью покрытия эндопротеза полимерной оболочкой.
Но если для сосудистых стентов наиболее важным является требование гемосовместимости материала поверхности, то для стентов пищевода обязательным является требование, чтобы стент мог быть надежно фиксирован способом, предотвращающим его перемещение в направлении желудка, которое может быть вызвано глотательными движениями и перистальтическими сокращениями. Кроме того, материалы эндопротеза и его полимерной оболочки должны быть достаточно устойчивы к воздействию кислот желудочного сока (поступающего в пищевод при регуртитации и рвоте).
Очевидно, что стент, предназначенный для размещения в трахее, не должен препятствовать дыханию, а его полимерная оболочка не должна мешать дренажу слизи и других выделений. Кроме того, он должен быть способен выдержать высокое давление и высокие скорости потоков воздуха, которые возникают при чихании и кашле. К стентам для почечных протоков, мочеиспускательного канала или, например, для желчных протоков предъявляются иные требования, зависящие от среды его функционирования. Может возникнуть необходимость в зависимости от места установки подобного медицинского приспособления придать его внешней и внутренней (обращенной к просвету) поверхностям различную структуру.
Так как стенты с полимерным покрытием должны функционировать в соответствии с местами их установки (что означает, в идеале, что в стент обеспечивает или поддерживает выполнение данным органом своей функции, не оказывая никакого отрицательного воздействия), ранее были разработаны различные концепции покрытия стентов полимерными оболочками.
Однако применение стентов вне области сосудистой медицины все еще находится на этапе становления.
Так, в патенте US 5876448 (WO 93/22986) описывается самораскрывающийся стент для пищевода; этот стент сжимается в средней части силиконовой трубкой таким образом, что диаметр стента в средней части оказывается меньшим, чем его диаметр в проксимальной и дистальной частях, не сжатых трубкой. На проксимальный край и дистальный край покрытие не наносится, так как фиксация стента на стенках трубчатого органа благодаря этим не имеющим покрытия участкам улучшается. Однако этот стент не зарекомендовал себя в качестве удачного решения, поскольку сжатие основной части стента ведет к проблемам, например, к тому, что силы, действующие на стент при рвоте, значительно возрастают, причем их распределение вызывает перемещение стента, а это может приводить к травмам стенок пищевода краями стента, не имеющими покрытия. Кроме того, силиконовая трубка при этих условиях может быть надорвана или может отслаиваться, в результате чего слизь и частицы пищи могут откладываться между стенкой трубчатого органа и силиконовой оболочкой, что может, помимо опасности воспаления, вести и к другим разнообразным весьма отрицательным последствиям для пациента.
В заявке на патент WO 2005/030086 также описывается сплошное покрытие самораскрывающегося стента полиуретановой оболочкой; полимер наносится на внутреннюю поверхность стента в виде пленки с помощью баллона или другого средства, служащего для придания формы полым телам; эта операция нанесения покрытия следует за первым покрытием стента полимером, выполненным способом напыления. В указанном способе используется тот факт, что сплошная оболочка наносится на стент со стороны, обращенной к просвету, а поэтому несущие сегменты стента, расположенные на внешней стороне, могут в дальнейшем далее служить для фиксации стента на стенке сосуда. Следующее затем нагревание сформированной структуры до температуры, превышающей температуру размягчения, служит для термической усадки полиуретана и облегания им стента. Возникающая здесь проблема состоит в том, что полимерная оболочка прикрепляется к стенту недостаточно качественно и, следовательно, не будет оставаться постоянно скрепленной со стентом при данных условиях. Кроме того, нагревание может способствовать возникновению мелких отверстий, которые, возможно, еще увеличатся в период после имплантации, что в может в конце-концов привести к отделению покрытия и даже к делокализации самого стента.
Кроме того, нагревание до температуры, большей температуры размягчения полимера, может привести, с одной стороны, к тому, что материал покрытия, нанесенного способом напыления, будет присутствовать и на внешней стороне несущих сегментов, а с другой стороны, к тому, что проявится адгезия полимерного слой не только к стенту, но и к баллону, также состоящему из полимера. Поэтому при удалении баллона возникнут трудности, связанные с указанной адгезией, так как внутренний слой может, по крайней мере частично, отслаиваться от стента при удалении баллона из стента. В результате этого частицы пищи или слизи могут откладываться между отслаивающимся покрытием и внутренней стенкой, а поэтому будет происходить дальнейшее отделение покрытия от стента, что вызовет, прежде всего, сужение просвета. Отслаивающийся материал будет образовывать выступы, выходящие в просвет, и вызывать дополнительное раздражение, тошноту и кашель, что приведет к дальнейшему ослаблению фиксации стента в целом.
Относительно покрытий можно заметить, что концевые участки стентов создают наибольшие проблемы, так как в большинстве случаев именно в этих областях начинается образование отверстий в покрытии, поскольку концы несущих сегментов могут пронизывать слой покрытия. Кроме того, что это вызывает травмы стенки трубчатого органа, это ускоряет дальнейшее отделения покрытия от стента.
В патенте US 5951599 описывается пример стента, часть поверхности которого покрыта сплошной оболочкой. Описанный стент предназначен для применения при лечении аневризмов кровеносных сосудов. Аневризмы представляют собой патологические выпячивания стенок сосудов, в которых кровь застаивается и коагулирует, что еще более усиливает выпячивание стенки сосуда. Следовательно, возрастает вероятность тромбоза и, в конечном счете, разрыва сосуда. В патенте US 5951599 делается попытка решить эту проблему путем заполнения незакрытых ячеек стента мелкоячеистой полимерной сеткой, которая располагается в кровеносном сосуде выше расширенного участка и закрывает аневризм так, что ток крови в выпяченной области сосуда стагнируется. В результате нарушения тока крови образуется прочный тромб, который в свою очередь препятствует дальнейшему развитию аневризма. Кроме того, слой полимерного покрытия должен предотвращать поступление частиц коагулята или сгустков крови в систему кровообращения, что могло бы вызвать инфаркт в других местах. Проблемы, связанные с плохой адгезией, возникают и при этом способе: стент все хуже выполняет свои функции, что увеличивает риск для пациента.
В данное время аневризмы все еще лечат способом заполнения колечками металлический проволоки, которые должны останавливать ток крови внутри выпячивания.
Раскрытие изобретения
Целью данного изобретения является создание имплантата, свободного от указанных недостатков, а также разработка оптимального способа изготовления такого имплантата.
Эта цель достигается с помощью технологических способов, сформулированных в независимых пунктах формулы данного изобретения. Другие полезные воплощения изобретения указаны в зависимых пунктах, описании и примерах.
Было установлено, что проблемы, свойственные предшествующему техническому уровню, могут быть решены тем, что на несущие сегменты эндопротеза сначала наносится нижний слой, играющий роль грунта, который не покрывает промежутки между несущими сегментами, или ячейки на поверхности эндопротеза, а затем наносится второй слой, который должен покрывать промежутки между несущими сегментами, или ячейки на поверхности эндопротеза, в результате чего формируется трубкообразная структура, на по крайней мере части решетчатой или сетчатой поверхности которой сформирована непрерывная, или сплошная, область, причем два указанных полимерных слоя образуют неразделимую структуру в местах соприкосновения полимерных слоев, то есть там, где оба слоя окружают несущие сегменты эндопротеза.
В соответствии со сказанным выше, эндопротезы с нанесенным на них покрытием предназначены для размещения в просветах трубчатых органов. Термин "трубчатые органы" применяется в данной заявке как общее название, например, для кровеносных сосудов, вен, пищевода, желчных протоков, почечных канальцев, трахеи, бронхиальных трубок, участков тонкой кишки, участков толстой кишки и других трубчатых органов, которые имеют, в первом приближении, форму трубки. Термин "проходы" охватывает не только естественные сосуды, проходы, каналы, и т.д., но и искусственные трубчатые органы, каналы, тракты и т.п., например шунты и илеостомы. Другими объектами, для которых предназначаются эндопротезы с покрытием, нанесенным согласно изобретению, могут быть, например, имплантаты гортани, шунты, катетеры, илеостомы и вообще все те органы, для которых важно, чтобы их просвет не был сужен или заблокирован, сохранял при этом достаточную подвижность (эластичность) и в то же время нуждался в оптимальном поддержании своей стенки; при этом влияние имплантата, как чужеродного тела, на окружающие ткани должно быть минимальным.
Эндопротез, например, стент, представляет собой не трубку со сплошной поверхностью, а решетку или сетку. При несколько более детальном описании можно сказать, что стент "выкроен" или вырезан, например, с помощью лазера, из трубки со сплошной поверхностью, и при этом образовались отдельные, хотя и соединенные между собой, несущие сегменты, из которых состоит каркас. Термином "несущие сегменты" в данной заявке обозначаются отдельные прочные упругие отрезки, составляющие каркас стента, которые соединяются друг с другом в точках пересечения, или узлах, образуя в совокупности гибкую и упругую структуру эндопротеза, позволяющую ему раскрываться или разворачиваться.
При "выкраивании" стента из заготовки удаляется материал, находящийся в промежутках между несущими сегментами, то есть удаляется материал ячеек. Таким образом, эндопротез состоит из множества упругих формирующих каркас элементов (прутков, перемычек, колец, спиралей, проволок, соединенных в узлах пересечения), которые в совокупности образуют эндопротез. Эндопротез имеет также множество ячеек, находящихся между несущими элементами, то есть несущими сегментами и узлами пересечения. В данном воплощении эндопротеза несущие сегменты соединяются друг с другом в узлах пересечения, а поэтому ячейки определяются окружающими их несущими сегментами и узлами пересечения. Но существуют и такие воплощения эндопротезов, которые не имеют, или по сути не имеют, узлов пересечения, например, если несущие сегменты представляют собой отдельные кольца или спирали. В таких случаях эндопротез имеет лишь небольшое число ячеек или даже только одну ячейку, определяемую, например, двумя переходящими друг в друга спиралями. Такие ячейки в некоторых случаях нельзя определить окружающими их несущими элементами, но эти ячейки могут иметь одну или даже несколько открытых сторон, не ограниченных никакими несущими элементами. В любом случае, термин "ячейка" здесь понимается как ограниченная или открытая область, находящаяся между несущими элементами эндопротеза.
В данном изобретении раскрываются способы нанесения покрытий, которые, во-первых, позволяют увеличить поверхность эндопротеза, причем эта поверхность может использоваться как резервуар, из которого высвобождаются фармакологически активные вещества, благодаря чему может быть увеличено количество активного вещества, которое может сохраняться и равномерно распределяться по большей площади поверхности трубчатого органа, причем не возникает необходимость нанесения покрытия значительной толщины на несущие сегменты. Кроме того, способы нанесения покрытий, соответствующие изобретению, позволяют изготовлять эндопротезы со сплошным покрытием поверхности, что требуется для некоторых применений, например, для поддержания проходимости просветов, сдавливаемых растущей опухолью; такие эндопротезы могут постоянно поддерживать просвет открытым, но в то же время они достаточно упруги и эластичны, чтобы было возможно обеспечить возможность их раскрытия или расширения.
Это достигается благодаря сплошному покрытию поверхности решетчатого или сетчатого каркаса эндопротеза. Под сплошным покрытием (of entire surface) здесь понимается покрытие, которое полностью закрывает просветы ячеек. Такое покрытие можно также описать как "непрерывный слой покрытия", то есть как пленку, покрывающую ячейки, причем эта пленка опирается лишь на несущие элементы, ограничивающие данную ячейку. Такое покрытие по отношению к отдельной ячейке можно уподобить висячему мосту, закрепленному только в своих концах и не имеющему других твердых опор. Чтобы обеспечить достаточно прочное сцепление такого сплошного слоя с несущими сегментами и эндопротезом в целом, несущие сегменты покрываются, по крайней мере частично, полимером А во время первой операции нанесения покрытия; при этом, однако, такое покрытие не закрывает полностью ячейки. Затем, после смачивания или частичного растворения уже нанесенного первого полимерного слоя, выполняется операция нанесения сплошного покрытия поверхности полимером В, причем первый полимерный слой обеспечивает повышение прочности сцепления (адгезии) второго полимерного слоя, который, как предполагается, должен быть непрерывным.
Полимеры А и В могут быть идентичными, а предпочтительно, чтобы отличалась только концентрация растворов, используемых при нанесении покрытий.
Осуществление изобретения
Данное изобретение, таким образом, относится к способам нанесения сплошного, или непрерывного, покрытия решетчатого или сетчатого эндопротеза, в частности, стента, причем при первой стадии нанесения покрытия несущие сегменты, образующие решетчатую или сетчатую структуру, покрываются полимером полностью или частично, а при второй стадии нанесения покрытия сплошное (закрывающее ячейки) покрытие наносится на всю поверхность эндопротеза или по крайней мере на часть ячеек, определяемых несущими сегментами, образующими решетчатую или сетчатую структуру.
Другими словами, сначала полимерное покрытие наносится на несущий каркас эндопротеза, причем покрытыми оказываются несущие сегменты, но не ячейки. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере 50%, еще предпочтительнее, чтобы по меньшей мере 70%, еще предпочтительнее, чтобы по меньшей мере 80%, еще предпочтительнее, чтобы по меньшей мере 90%, и особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере 96% несущих сегментов между двумя узлами пересечения были покрыты первым полимерным покрытием. Кроме того, предпочтительно, чтобы по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 90%, и особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере 96% узлов пересечения были покрыты первым полимерным слоем. Узлами пересечения называются точки, в которых пересекаются по крайней мере два несущих сегмента.
Несущие сегменты и узлы пересечения окажутся покрытыми первым покрывающим слоем, подобно тому, как слой изоляции покрывает проводник в электрическом проводе. Но это покрытие окружает только несущие сегменты и не закрывает промежуток между двумя соседними несущими сегментами. Первое покрытие служит в качестве грунтового слоя, обеспечивающего лучшую адгезию верхнего покрытия, которое должно закрывать ячейки, ограниченные несущими сегментами и узлами пересечения.
Согласно изобретению предпочтительно, чтобы первое покрытие высушивалось (или предоставлялось естественному высыханию) или отверждалось, а затем смачивалось или погружалось в жидкость или же частично растворялось (или предоставлялось процессу частичного растворения) перед нанесением второго покрытия. Второе покрытие закрывает, или покрывает, или перекрывает, по крайней мере частично, ячейки, определяемые несущими сегментами и узлами пересечения, образующими решетчатый или сетчатый каркас эндопротеза. Термин "частично" означает здесь, что по меньшей мере 50%, более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей 90%, и особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере 96% от всей непрерывной поверхности ячеек были закрыты сплошным покрытием. Очевидно, что второй покрывающий полимерный слой, закрывающий ячейки, покрывает также и несущие сегменты и узлы пересечения, но не обязательно, чтобы этот слой покрывал как внутреннюю, так и внешнюю поверхность этих несущих сегментов и узлов пересечения. Благодаря присутствию нижнего слоя, обеспечивающего высокую адгезию, оказывается достаточным, чтобы второй слой покрывал, например, только внешнюю или только внутреннюю поверхность несущих сегментов и узлов пересечения, то есть соответствующую только внешнюю или только внутреннюю поверхность эндопротеза. Кроме того, предпочтительно, но не обязательно, чтобы покрытие было нанесено, в соответствии с изобретением, на всю поверхность эндопротеза, а не только на часть его поверхности. Частичное покрытие, например, может оказаться полезным, если активное вещество должно поступать в просвет только с одной стороны, или если опухоль оказывает одностороннее давление на сосуд. Термин "частичное покрытие", таким образом, означает покрытие, наносимое на нижнюю, верхнюю, заднюю, переднюю, правую или левую область эндопротеза. Термин "частичное покрытие" может также означать, что покрытыми оказываются, например, 50% площади ячеек относительно всей площади поверхности эндопротеза.
Кроме того, в отдельных несущих сегментах или узлах пересечения эндопротеза могут размещаться углубления или полости, которые могут, например, содержать фармакологически активные вещества; эти углубления или полости могут быть закрыты первым полимерным покрытием и вторым покрытием. Нанесение подобных покрытий, закрывающих такие углубления и полости, принадлежит известному уровню техники и должно рассматриваться как предпочтительное, но оно не является принципиальным аспектом данного изобретения.
Не имеющий покрытия эндопротез или стент в узком смысле слова (как таковой) может быть изготовлен из обычно применяемых материалов, таких как медицинская высококачественная сталь, титан, хром, ванадий, вольфрам, молибден, золото, нитинол, магний, цинк, сплавы перечисленных металлов; он может также представлять собой композицию из керамических материалов и/или полимеров. Эти материалы должны обеспечивать самораскрываемость или развертывание с помощью баллонов; они также должны быть биостабильными или биорасщепляемыми (рассасывающимися).
Способ нанесения сплошного покрытия на решетчатый или сетчатый эндопротез, согласно данному изобретению, включает следующие операции:
a) получение решетчатого или сетчатого эндопротеза, поверхность которого не является сплошной, а между образующими решетку или сетку несущими сегментами имеются промежутки (ячейки);
b) по крайней мере частичное покрытие полимером А образующих решетку или сетку несущих сегментов;
c) смачивание органическим растворителем поверхности эндопротеза с уже нанесенным на нее покрытием полимером А;
d) нанесение сплошного покрытия полимером В на по меньшей мере часть ячеек, определяемых несущими элементами, которые образуют решетчатую или сетчатую структуру.
Термин "решетчатый или сетчатый эндопротез, поверхность которого не является сплошной" означает, что эндопротез не представляет собой трубку или цилиндр с непрерывной (сплошной) поверхностью. Термины "по крайней мере частично" и "по крайней мере часть" были уже определены выше с использованием процентных отношений, а термин "смачивание" означает не только смачивание первого полимерного слоя, но и предоставление его воздействию условий, вызывающих его набухание или частичное растворение. Операция смачивания предпочтительно выполняется способом напыления на эндопротез органического растворителя или смеси органических растворителей, или же способом погружения эндопротеза в органический растворитель или смесь органических растворителей, или же способом выдерживания эндопротеза в атмосфере, насыщенной парами органического растворителя или смеси органических растворителей.
Другое воплощение данного изобретения представляет собой способ нанесения сплошного покрытия на решетчатый или сетчатый эндопротез, способ, включающий следующие операции:
a) получение решетчатого или сетчатого эндопротеза, поверхность которого не является сплошной, а между образующими решетку или сетку несущими сегментами имеются промежутки (ячейки);
b) по крайней мере частичное покрытие полимером А внутренней и внешней поверхности несущих сегментов;
c) смачивание органическим растворителем поверхности эндопротеза с уже нанесенным на нее покрытием полимером А;
d) нанесение сплошного покрытия полимером В на по крайней мере часть внутренней и/или внешней поверхности, а также покрытие ячеек между несущими сегментами.
Если предположить, что несущие сегменты являются, в первом приближении, цилиндрическими, подобно отрезкам проволоки, то термин "внутренняя поверхность" означает область поверхности несущего сегмента, обращенную к осевой линии эндопротеза, а термин "внешняя поверхность" означает область поверхности несущего сегмента, обращенную в противоположном направлении. Этим ясно определяется различие между внутренней поверхностью и внешней поверхностью несущего сегмента.
Предпочтительно, чтобы выполнение операции b) выполнялось способом напыления или способом электроспиннинга, а операции с) и d) предпочтительно выполнять способами погружения, микропипетинга, электроспиннинга или/и способом "надувания пузыря". Далее полимерная поверхность может быть полностью или частично покрыта полимером С с внутренней и/или с внешней стороны.
Так, например, для обращенной к просвету стороны трахеобронхиального стента важно, чтобы она оставалась достаточно скользкой, чтобы не затруднялось удаление выделений, слизи и т.д. Гидрофильность поверхности может быть увеличена с помощью ее покрытия подходящим полимером, например, поливинилпирролидоном (PVP).
Более предпочтительно применение не имеющего покрытия эндопротеза, который имеет структуру, имеющую углубления или промежутки (ячейки), расположенные между внутренней и внешней поверхностями, чем применение эндопротеза, имеющего непрерывную структуру.
Термины "внутренняя поверхность" и "внешняя поверхность" предполагают, что эндопротез, к которому применяется соответствующий изобретению способ, предпочтительно представлял собой трубкообразную, в целом, структуру. Предпочтительно, чтобы подлежащие покрытию эндопротезы представляли собой продолговатые и имеющие полость объекты, такие как трубки, спирали, цилиндры, решетчатые, сплетенные и/или сетчатые структуры.
В предлагаемом способе покрытия преодолеваются свойственные известному уровню техники недостатки, связанные с нанесением сплошных покрытий, а следовательно, уменьшаются риски для пациента.
Медицинские приспособления, к которым применимо данное изобретение, могут быть покрыты, во-первых, посредством нанесения покрытия на твердый материал, например, на несущие сегменты, а во-вторых, с посредством покрытия ячеек (определяемых ограничивающими их несущими сегментами) слоем полимера В. Покрытие слоем полимера В ячеек, расположенных между несущими сегментами (уже покрытыми полимером А), оказывается возможным благодаря свойствам полимера А. Прочность и устойчивость покрытия зависят от сочетания свойств полимеров А и В, в совокупности покрывающих несущие элементы медицинского приспособления.
Таким образом, покрытие, соответствующее данному изобретению, может быть нанесено на любое медицинское приспособление, структура поверхности которого имеет подобные ячейки, как и на стенты, у которых есть такие ячейки.
Нанесение покрытия на несущие элементы эндопротеза, например, на несущие сегменты, предпочтительно выполнять способом напыления или способом электроспиннинга, при которых образующийся слой оказывается значительно тоньше, чем сплошное покрытие, наносимое далее. Первая операция нанесения покрытия может также выполняться способами погружения, плазменного напыления или осаждения из газовой фазы.
Предпочтительно, чтобы в первой операции нанесения покрытия применялся полимер А, а во второй операции нанесения покрытия - полимер В, но возможно также, чтобы в обеих операциях применялся один и тот же полимер.
При этом можно применять биорасщепляемый и/или биостабильный полимер А для первого покрытия и биорасщепляемый или рассасывающийся полимер А или/и биостабильный полимер для второго покрытия, что зависит от характера применения.
В качестве биологически стабильных или подверженных медленному биологическому расщеплению полимеров могут быть названы следующие: полиакриловая кислота и полиакрилаты, например, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, полиакриламид, полиакрилонитрилы, полиамиды, полиэфирамиды, полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинил иденгалогениды, поливинилэфиры, поливиниларены, поливинилэстеры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены (параформальдегиды), полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиолефиновыеэластомеры, полиизобутилены, EPDM-каучуки (этилен-пропилен-диеновые каучуки), фторсиликоны, карбиксиметилхитозаны, полиэтилентерефталат, поливалериаты, карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза, вискоза, триацетаты вискозы, нитраты целлюлозы, ацетаты целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, бутираты целлюлозы, ацетат-бутираты целлюлозы, сополимеры этиленвинилацетата, полисульфоны, полиэфирсульфоны, эпоксидные смолы, АБС-смолы (акрилбутадиенстироловые смолы), силиконовые пре-полимеры, силиконы, например, полисилоксаны, поливинилгалогены и их сополимеры, эфиры целлюлозы, триацетаты целлюлозы, хитозан, производные хитозана, полимеризующиеся масла, например, льняное масло, а также их сополимеры и/или смеси.
Кроме того, перед операцией нанесения покрытия полимером А, предпочтительно выполнить операцию нанесения гемосовместимого, предпочтительно ковалентного, слоя на еще не имеющую покрытия поверхность медицинского приспособления или же иммобилизовать его на этой поверхности посредством перекрестного сшивания молекулярных цепей, например, с помощью глутарового диальдегида. Такой слой, который не активизирует коагуляцию крови, будет играть положительную роль, если лишенный покрытия участок стента вступит в контакт с кровью. Таким образом, предпочтительно, чтобы с самого начала стент имел такое частичное покрытие, как, например, предлагается для лечении аневризмов в патенте US 595159, где описан такой гемосовместимый слой.
Такой слой, предпочтительно являющийся гемосовместимым, может быть изготовлен из следующих предпочтительных материалов: гепарин нативного происхождения, а также его различные производные, выбираемые в зависимости от области применения, имеющие различную степень сульфатации и ацетилированности, молекулярная масса которых находится в диапазоне от молекулярной массы пентасахарида, ответственного за антитромботический эффект, до молекулярной массы стандартного имеющегося в продаже гепарина с молекулярной массой около 13000 дальтон, сульфаты гепарина и их производные, олиго- и полисахариды гликокаликса эритроцитов, полисахариды, полностью десульфатированный и N-реацитилированный гепарин, десульфатированный и N-реацитилированный гепарин, N-карбоксиметилированный и/или частично N-ацетилированный хитозан, полиакриловая кислота, полиэфирэфиркетон, поливинилпирролидон, и/или полиэтиленгликоль, а также смеси этих веществ.
В качестве биологически стабильных или рассасывающихся полимеров могут быть названы, например, следующие: поливалеролактоны, поли-∈-декалактоны, полиактиды, полигликолиды, сополимеры полиактидов и полигликолидов, поли-∈-капролактон, полигидроксибутановая кислота, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полигидроксибутират-со-валераты, поли(1,4-диоксан-2,3-дион), поли(1,3-диоксан-2-он), поли-пара-диоксаноны, полиангидриды, например, полиангидриды малеиновой кислоты, полигидроксиметакрилаты, фибрин, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поли-γ-маленовая кислота, поликапролактонбутилакрилаты, мультиблок-полимеры, например, олигомерные капролактондиолы и олигодиоксанондиолы, мультиблок-полимеры полиэфирэстеров, например, ПЭГ и поли(бутилен-терефлалат), полипивотолактоны, полигликолевая кислота, триметилкарбонаты, поликапролактон-гликолиды, поли(гамма-этилглютамат),поли(DTH-иминокарбонат), поли(DTE-со-DT-карбонат), поли (бисфенол А-иминокарбонат), полиортоэстеры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, политриметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли(N-винил)-пирролидон, поливиниловые спирты, полиэстерамиды, гликолированные полиэстеры, полифосфоэстеры, полифосфазены, поли [р-карбоксифенокси)пропан], полигидроксипентановая кислота, полиангидриды, полиэтиленоксид-пропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиурутаны с амиокислотными остатками в каркасе макромолекулы, полиэфирэстеры, например, полиэтиленоксид, полиалкиленоксалаты, полиортоэстеры, а также их сополимеры, каррагинаны, фибриноген, крахмал, коллаген, полимеры на основе протеинов, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, модифицированный зеин, полигидроксиалканоаты, пектиновая кислота, актиновая кислота, модифицированные и немодифицированные фибрин и казеин, карбоксиметилсульфат, альбумин, а крометого гиалуроновая кислота, сульфат гепарана, гепарин, сульфат хондроитина, декстран, β-циклодекстрины и сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, гуммиарабик, гуар, желатин, коллаген, коллаген-N-гидроксисукцинимид, модификации и сополимеры и/или смеси перечисленных веществ.
Кроме того, предпочтительно, чтобы внешняя поверхность, образующаяся в результате второй операции нанесения сплошного покрытия, не была гладкой или плоской, но чтобы на поверхности в некоторой степени проявлялась структура стента, то есть структура его несущих сегментов. Преимущество в этом случае состоит в том, что внешняя поверхность эндопротеза с нанесенным покрытием, обращенная к стенке трубчатого органа, имеет рельефную структуру, что способствует улучшенной фиксации эндопротеза в трубчатом органе.
Кроме того, предпочтительно, чтобы вторая операция нанесения покрытия состояла из двух операций. Предпочтительно, чтобы медицинские приспособления, на которые наносится покрытие, имели, в общих чертах, трубкообразную форму; по крайней мере одна сторона трубки открыта (обычно открыты даже обе стороны). Для выполнения второй операции нанесения покрытия (операции (с), (d)) предпочтительно, чтобы медицинское устройство, закрепленное на круглом стержне желаемого диаметра, было погружено в соответствующий раствор. Диаметр стержня должен соответствовать желаемому будущему внутреннему диаметру медицинского приспособления (после нанесения покрытия).
Предпочтительно, кроме того, чтобы нанесение покрытия на медицинское приспособление выполнялось способом погружения, который обеспечивает гладкость и однородность покрытия внутренней поверхности медицинского приспособления; в то же время на внешней поверхности медицинского приспособления в результате покрытия либо возникает некоторая рельефная структура, либо в какой-то мере сохраняется структура нижележащего слоя. Чтобы обеспечить указанные свойства, оказывается необходимой первая операция нанесения покрытия, так как перед нанесением сплошного покрытия способом погружения необходимо обеспечить некоторый зазор между несущими сегментами и указанным круглым стержнем, а такой зазор создается только благодаря тому, что на несущие сегменты уже нанесено покрытие, состоящее из полимера А. При выполнении этого условия раствор полимера В будет проникать в эти промежуточные области (которые будут открыты со стороны, обращенной к просвету) и заполнять их.
В качестве растворителей для полимера В предпочтительно применять органические растворители, обладающие требуемыми смачивающими свойствами. Используемый растворитель может уже содержать полимер В в низкой концентрации, такой, что вязкость раствора достаточно низка, чтобы обеспечивать равномерное и полное смачивание, в частности, смачивание внутренних поверхностей медицинского приспособления. Концентрация полимера В в растворе, используемом для смачивания при операции (с), является меньшей, чем концентрация полимера В в растворе, используемом для нанесения покрытия в операции (d). Предпочтительно применение растворителей, характеризуемых низким давлением паров, таких как ацетон, тетрагидрофуран (THF), метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, метанол, этанол, эфир, петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, бензол, толуол, этилацетат или уксусная кислота.
Операция смачивания (с) дает следующие преимущества: благодаря ей предотвращается включение пузырьков воздуха в слой полимера В сплошного покрытия; достигается высокая степень адгезии между слоем полимера А и слоем полимера В, так как оба полимера полностью растворимы (А и В) или частично растворимы (А) в используемом растворителе.
Вместо операции смачивания или в дополнение к ней оба полимерных слоя могут быть расплавлены нагреванием.
Далее на поверхность медицинского приспособления, смоченную растворителем - или же таким растворителем, который в разбавленной концентрации уже содержит полимер В, - или на поверхность медицинского приспособления с частично уже нанесенным покрытием наносится сплошное покрытие, для чего используется более концентрированный раствор полимера В. Это нанесение покрытия может быть реализовано как погружение в более концентрированный раствор полимера В или же как увеличение концентрации полимера В в разбавленном растворе, если предпочтительным будет первое воплощение.
Кроме того, предпочтительно, чтобы раствор, используемый для смачивания, и раствор, используемый для нанесения покрытия, содержали один и тот же растворитель, но это не является обязательным. Однако важно, чтобы растворы, используемые для смачивания и для сплошного покрытия в операции (d), могли смешиваться между собой и, предпочтительно, чтобы они имели одинаковую способность растворять полимер В, а также чтобы они в сочетании не вызывали декомпозиции полимера В или выпадения осадка в растворе для покрытия.
В качестве разновидности способа погружения для нанесения сплошного покрытия на медицинское приспособление можно применить процесс поликонденсации на границе фаз. При этом способе среда, в которую производится погружение, состоит из двух растворов мономеров, которые не должны смешиваться, а полимер, который нерастворим ни в одном из этих растворов, образуется на границе фаз в виде тонкой пленки. Пленка образуется равномерно на краю сосуда, в котором происходит реакция (далее "реактора"), и медленно и осторожно вытягивается, подобно волокну, из середины реактора. Указанный процесс может продолжаться до тех пор, пока концентрация мономеров в растворах не станет столь слишком низкой, что приведет к обрыву вытягиваемой трубки.
После введения стента в находящийся в нижней части реактора раствор, стент поднимается и поднимает на себе образовавшуюся полимерную пленку; если выбрана подходящая скорость подъема, то полимерная пленка, как трубка, облегает объект, на который наносится покрытие.
Этот способ прекрасно подходит для формирования полимерной пленки, образующей сплошное полимерное покрытие, состоящее, например, из хлорангидрида, диаминов или диолов. Реактор представляет собой U-образную трубку. Хлорангидрид предпочтительно растворяется в органическом растворителе, плотность которого превышает 1 г/мл. В качестве органических растворителей или смесей органических растворителей могут применяться метиленхлорид, хлороформ или тетрахлоруглерод или их смеси. Фармакологическое активное вещество может добавляться, например, в органический растворитель, содержащий хлорангидрид, если данное фармакологическое активное вещество не реагирует с хлорангидридом. Диамин (или, например, диол) растворяется в воде. Возможно введение фармакологического активного вещества в водный раствор, если это вещество не реагирует с диамином или, соответственно, с диолом. Органическим раствором хлорангидрида, который может содержать липофильное фармакологическое активное вещество, заполняется U-образный реактор, причем только одна часть реактора заполняется водным раствором диамина, содержащим, возможно, гидрофильное фармакологическое активное вещество; таким образом, реакция полимеризации на границе фаз будет протекает только в этой области сосуда и прекратится после формирования пленки, образовавшейся на границе фаз. Эндопротезы с нанесенным на них первым покрытием помещаются на сердечники и вводятся, вместе с направляющей проволокой, в ту часть реактора, которая содержит только органический раствор хлорангидрида, и пропускаются через нижнюю часть реактора. Задержка в движении должна быть достаточной для смачивания, размягчения или частичного растворения уже нанесенного полимерного покрытия, которым покрыты отдельные несущие сегменты. Эндопротез протягивается далее во вторую часть реактора, где на границе фаз образуется полимерная пленка, а слой органического раствора покрывается водным раствором диамина. После пассивации на поверхности раздела фаз пленка прилипает к эндопротезу и вытягивается вместе с ним, причем пленка принимает форму трубки и, как оболочка, охватывает эндопротез.
В предпочтительном воплощении обновление органического раствора, а также находящегося над ним водного раствора осуществляется способами, предусматривающими компьютерное управление; эндопротезы пропускаются через реактор последовательно, как по ленте конвейера, таким образом, что образующаяся на границе сред пленка не обрывается (ее целостность не нарушается) и охватывает, подобно трубке, ряд последовательно поступающих в реактор эндопротезов. Такие операции, как обрезание полимерной трубки, ее сгибание и завертывание ее краевых участков вокруг краев эндопротеза для придания им большей прочности, а также возможные далее операции сушки и отверждения нанесенного сплошного полимерного покрытия, выполняются как известные стандартные процедуры, взависимости от предъявляемых требований и свойств полимеров.
Сплошное покрытие медицинского приспособления или его части в операции (d) может также осуществляться способом микропипетинга отдельных ячеек. При этом в способе заданные области медицинского приспособления заполняются с помощью микропипеток таким образом, что полимерная пленка равномерно покрывает области между ограничивающими элементами данного медицинского приспособления.
Покрытие в операции (d) может выполняться также способом так называемого электроспиннинга, для которого с помощью изменения параметров реакции оказывается возможным получать индивидуальные волокна, диаметр которых колеблется от нанометров до величин, соответствующих сплошному покрытию всей поверхности, а также оказывается возможным нанесение покрытий, материал которых ориентирован. Этого способ дает возможность, если желательно, придать ячейкам такую же структуру, что и несущим элементам, что требуется, например, для применений в области тканевой инженерии.
Другой способ нанесения сплошных покрытий на подобные имплантаты состоит в "выдувании пузырей", подобных мыльным пузырям, из растворов подходящих эластомеров через кольцеобразное отверстие с использованием азота, кислорода или другого подходящего газа. Эндопротез легко может быть введен в такой пузырь при его образовании с помощью стержня, расположенного точно в центре кольца.
Если ввести каркас в такой пузырь, образованный из раствора полимера, прежде, чем он уменьшится в объеме из-за сокращения периметра, то полимерная пленка плотно охватит каркас, а несущие сегменты будут проявляться на поверхности как выпуклости. Во время второй операции покрытие наносится на внутреннюю поверхность каркаса, на который уже нанесено внешнее покрытие, в результате чего с этой стороны формируется гладкая поверхность, а полимерная пленка на внешней стороне склеивается или сплавляется с внутренней полимерной пленкой, так что обе пленки образуют единое целое. Этого можно достичь, например, помещая покрытый снаружи стент на формообразующий сердечник, диаметр которого несколько меньше, чем диаметр покрытого внешней пленкой эндопротеза, и заполняя образовавшееся пространство раствором полимера. Затем каркас с уже нанесенным таким образом внутренним покрытием осторожно снимается с сердечника и сушится. Силы поверхностного натяжения и когезии в растворе полимера могут совершенно аналогичным образом использоваться для частичного покрытия, при котором пленка наносится на отдельные участки.
Раствор для первого покрытия предпочтительно содержит полимер А в концентрации от 0,01 до 80% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 50% по массе, и особенно предпочтительно от 0,5 до 25% по массе.
Толщина первого, нижнего, слоя, который предпочтительно наносить способом распыления или электроспиннинга, предпочтительно находится в пределах между 0,0001 и 1000 микрон, более предпочтительно между 0,001 и 500 микрон, а особенно предпочтительно между 0,1 и 250 микрон.
Концентрация полимера В для сплошного покрытия поверхности лежит предпочтительно между 0,1 и 80% по массе, более предпочтительно между 1 и 50% по массе, а особенно предпочтительно между 5 и 30% по массе.
Толщина второго слоя, состоящего из полимера В или С, содержащего, по желанию, одно или несколько фармакологических активных веществ, предпочтительно лежит между 0,1 и 1500 микрон, более предпочтительно между 1 и 1000 микрон, а наиболее предпочтительно между 2 и 500 микрон.
Кроме того, предпочтительно, чтобы внешний слой внутренней поверхности медицинского приспособления или эндопротеза формировался из полимера В', отличного от полимера, из которого образована внешняя поверхность, состоящая, например, из полимера В”. Подобные покрытие могут быть получены, например, помещением медицинского приспособления или эндопротеза на стержень или пруток, диаметр которого меньше, чем диаметр самого медицинского приспособления или эндопротеза, и последующего покрытия внешней поверхности, а также внутренний поверхности медицинского приспособления или эндопротеза полимером В', вслед за чем выполняется еще одна операция нанесения покрытия, во время которой можно покрыть полимером В” только внешнюю поверхность, так как промежуток между внутренней поверхностью медицинского приспособления или эндопротеза и поверхностью стержня или прутка уже заполнен полимером В' полностью. Другая возможность состоит в применении стержня или прутка того же диаметра, что и диаметр медицинского приспособления или эндопротеза; выполняется покрытие внешней поверхности, а также ячеек полимером В', а затем следует еще одно нанесение покрытия на внутреннюю поверхность медицинского приспособления или эндопротеза, во время которого наносится полимер В”'.
Нанесение тонкого первого (нижнего) покрытия оказывается особенно полезным при использовании медицинских приспособлений или эндопротезов, выполненных из металлов, солей металлов, сплавов металлов или смесей названных материалов, так как такое покрытие предотвращает медленное выделение ионов, коррозию и образование гальванических пар. Этот первый нижний слой может и не наноситься, если медицинское приспособление или эндопротез состоит из неметаллических материалов, таких как пластмассы (например, тефлона и др.). В таком случае сплошное покрытие поверхности может связываться непосредственно с материалом поверхности медицинского приспособления.
В более предпочтительных воплощениях используются растворы полимера А и/или полимера В, содержащие, кроме того, по крайней мере одно из антипролиферационных, подавляющих миграцию, антиангиогенных, противовоспалительных, противоотечных, цитостатических, цитотоксических и/или антитромботических активных веществ. Такое активное вещество может удерживаться ковалентными, адгезионными или ионными связями. Таким образом, медицинское приспособление или эндопротез с нанесенным покрытием будет содержать по меньшей мере одно активное вещество в полимерном слое, состоящем из полимера А, и/или, что предпочтительно, по крайней мере одно активное вещество в полимерном слое, состоящем из полимера В; предпочтительно, чтобы такой слой формировался как система, постепенно высвобождающая препарат. Очевидно, что возможно также нанесение активного вещества (активных веществ) на первый и, предпочтительно, на второй слой с помощью дополнительной операции покрытия, благодаря чему будет присутствовать дополнительный слой с активными веществами.
Предпочтительно, чтобы концентрация каждого из активных веществ лежала в диапазоне 0,001-500 мг/см2 на всех поверхностях эндопротеза, имеющих покрытие; здесь при подсчете площади поверхности учитывается как вся поверхность покрытых несущих сегментов, так и поверхность, покрывающая ячейки между несущими сегментами.
Активные вещества могут присутствовать, в зависимости от способа покрытия, под первым и/или вторым слоем, над первым и/или вторым слоем и/или в первом и/или во втором слое полимера. Предпочтительно, чтобы в качестве антипролиферационных, подавляющих миграцию, противовоспалительных, противоотечных, цитостатических, цитотоксических и/или антитромботических активных веществ использовались следующие предпочтительные вещества: сиролимус (рапамицин), эверолимус, пимекролимус, соматостатин, такролимус, рокситромицин, даунамицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, джозамицин, конканамицин, кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, розувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, этопозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4-гидроксиоксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин, бусульфан, прокарбазин, треосульфан, темозоломид, тиотепа, даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин, митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, флударабин-5'-дигидрогенфосфат, кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, флюороурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназа, пегаспараза, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетимид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин, 8-α-эрголин, диметилэрголин, агроклавин, 1-аллил-лизурид, 1-аллил-тергурид, бромергурид, бромокриптин (2-бромио-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-(2-метилпропил)-5'-α-эрготаман-3',6',18-трионы), элимоклавин, эргокристин (12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(фенилметил)-(5'-α)-эрготаман-3')6,,18'-трионы), эргокристинин, эргокорнин (12'-гидрокси-2',5'-бис(1-метилэтил)-(5'-α)-эрготаман-3',6'18-трионы), эргокорнинин, эргокриптин (9Cl-12'-гидрокси-2,-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)-(5'-β)-эрготаман-3',6,18-трионы), эргометрин, эргоновин (8,α(S)-9,10-дидегидро-N-(2-гидрокси-1-метилэтил)-6-метил-эрголин-8-карбоксамид), эргозин, эргозинин, эргометринин, эрготамин (9Cl-12'-гидрокси-2'-метил-5'-(фенилметил)-(5'-α)-эрготаман-3',6,,18-трионы), эрготаминин, эрговалин (12'-гидрокси-2'-метил-5'-(1-метилэтил)-(5-α)-эрготаман-3',6',18-трионы), лерготрил, лизурид (3-(9,10-дидегидро-6-метилэрголин-8-α-ил)-1,1-диэтилуреа), лизергол, лизергиновая кислота (D-лизергиновая кислота), амидлизергиновой кислоты (амид D-лизергиновой кислоты), диэтиламид лизергиновой кислоты (диэтиламид D-лизергиновой кислоты, 8,β-9,10-дидегидро-N,N-диэтил-6-метил-эрголин-8-карбоксамид), изолизергиновая кислота (D-изолизергиновая кислота), амид изолизергиновой кислоты (амид D-изолизергиновой кислоты), диэтиламид изолизергиновой кислоты (диэтиламид D-изолизергиновой кислоты), мезулергин, метэрголин, метергин (8,β(S)-9,10-дидегидро-N-(1-(гидроксиметил)пропил)-6-метил-эрголин-8-ка рбоксамид), метилэргометрин, метисергид (8,β-9,10-дидегидро-N-(1-(гидроксиметил)пропил)-1,6-диметил-эрголин-8-к арбоксамид), перголид (8,β-8-((метилтио)метил)-6-пропил-эрголин), протергурид, и тергурид, целекоксиб, талидомид, фасудил®, циклоспорин, 2ω-ингибитор пролиферации (SMC) мононуклеарных клетки селезнки, эпотилоны А и В, митоксантрон, азатиоприн, микофенолат мофетил, антисенс с-myc, антисенс b-myc, бетулиновая кислота, камптотецин, сульфатированный олигосахарид PI-88, меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), активированный протеин С, IL1-β-ингибитор, тимозин α-1, фумаровая кислота и ее сложные эфиры, калципотриол, такальцитол, лапахол, β-лапахон, подофиллотоксин, бетулин, 2-этилгидразид подофилловой кислоты, молграмостим (rhuGM-CSF), пегинтерферон α-2b, ленограстим (r-HuG-CSF), филграстим, макрогол, дакарбазин, базиликсимаб, даклизумаб, селектин (антагонист цитокина), ингибитор белка переноса эфиров холестерола СЕТР, кадгерины, ингибиторы цитокина, СОХ-2 ингибитор, фактор NFkB (ядерный фактор каппа В), ангиопептин, ципрофлоксацин, флюробластин, моноклональные антитела, ингибирующие пролиферацию мышечных клеток, антагонисты bFGF, пробукол, простамандины, 1,11-диметоксикантин-6-он, 1-гидрокси-11-метоксикантин-6-он, скополетин, колхицин, доноры NO, включающие, пентаэритритилтетранитрат и сиднонимины, S-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, β-эстрадиол, α-эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, фосфэстрол, медроксипрогестерон, эстрадиола ципионаты, эстрадиола бензоаты, траниласт, камебаукарин и другие терпеноиды, применяемые в терапии рака, верапамил, ингибиторы тирозин киназы (тирфостины), циклоспорин А, паклитаксел и его производные, включающие 6-α-гидроксипаклитаксел, баккатин, таксотеры, макроциклические олигомеры закиси углерода (MCS), полученные синтетически или из нативных источников, и их производные, мофебутазон, ацеметацин, диклофенак, лоназолак, дапсон, о-карбамоилфеноксиуксусная кислота, лидокаин, кетопрофен, мефенаминовая кислота, пироксикам, мелоксикам, фосфат хлорохина, пеницилламин, тумстатин, авастин, D-24851 (калбиохем), SC-58125, гидроксихлорохин, ауранофин, ауротиомалат натрия, оксацепрол, β-ситостерин, адеметионин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, левоментол, бензокаин, эсцин, эллиптицин, колцемид, цитохалазин А-Е, инданоцин, нокодазолы, протеин S-100, бацитрацин, антагонисты рецептора витронектина, азеластин, стимулятор гуанидил циклазы, тканевый ингибитор металлопротеиназ-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, встроенные в вирусные переносчики, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор-1 активатора плазминогена, ингибитор-2 активатора плазминогена, антисенс-олигонуклеотиды, ингибиторы васкуло-эндотелиального фактора роста VEGF, инсулино подобный фактор роста IGF-1, активные вещества из группы антибиотиков, включающие цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефокситин, тобрамицин, гентамицин, пенициллины, включающие диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, антитромботики, включающие аргатробан, аспирин, абциксимаб, синтетический антитромбин, бивалирудин, коумадин, эноксопарин, десулфатированный и N-реацетилированный гепарин, активатор тканевого плазминогена, мембранный рецептор тромбоцитов GpIIb/IIIa, антитела-ингибиторы к фактору Ха, ингибиторы интерлейкина, гепарин, гирудин, r-гирудин, хлорометилкетоны (PPACK), протамин, натриевая соль 2-метилтиазолидин-2,4-дикарбоксильной кислоты, проурокиназа, стрептокиназа, варфарин, урокиназа, сосудорасширяющие средства, включающие дипирамидол, трапидил, нитропруссиды, антагонисты фактора роста тромбоцитов (PDGF), включающие триазолопиримидин и серамин, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), включающие каптоприл, цилазаприл, лизиноприл, эналаприл, лосартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вапипрост, интерфероны α, β и γ, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, включающие р65, NF-kB или Bcl-xL, антисмысловые олигонуклеотиды, галофугинон, нифедипин, токоферол, витамины В1, В2, В6 и В12, фолиевая кислота, молсидомин, полифенолы чая, эпикатехингаллат, эпигаллокатехетингаллат, босвеллиевая кислота и ее производные, лефлюномид, анакинра, этанерцепт, сульфасалазин, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, мутамицин, прокаинамид, ретиноевая кислота, хинидин, дизопиримид, флекаинид, пропафенон, соталол, амидарон, природные и синтетические стероиды, включающие бриофиллин А, инотодиол, макрозид А, галакнозид, мансонин, стреблозид, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, противовоспалительные нестероидные соединения (NSAIDS), включающие фенопорфен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон, антивирусные агенты, включающие ацикловир, ганцикловир и зидовудин, антимикотики, включающие клотримазол, флюцитозин, гризеофулвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, антипрозойные агенты, включающие хлорохин, мефлохин, хинин, натуральные терпеноиды, включающие гиппокаэскулин, барингтогенол-С-21-ангелат, 14-дегидроагростистахин, агроскерин, агростистахин, 17-гидроксиагростистахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанисомеловую кислоту, бакхариноиды В1, В2, В3 и В7, тубеимозид, бруцеанолы А, В и С, бруцеантинозиды С1, яданзиозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопины А и В, коронарин А, В, С и D, урзоловая кислота, гиптатовая кислота А, зеорин, изо-иридогерманал, маитенфолиол, эффузантин А, эксцизанин А и В, лонгикаурин В, скульпонеатин С, камебакурин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6-альфа-сенесиоилоксичапарин, тахамаирин А и В, регенилол, триптолид, цимарин, апоцимарин, аристолохиевая кислота, аноптерин, гидроксианоптерин, анемонин, протоанемонин, берберин, хелибуринхлорид, цикутоксин, синококулин, комбрестатин А и В, кудраизофлавон А, куркумин, дигидронитидин, нитидинхлорид, 12-β-гидроксипрегнадиен-3,20-дион, билобол, гинкгол, гинкголовая кислота, геленалин, индицин, индицин N-оксид, лазиокарпин, гликозид 1-α, юстицидин А и В, ларреатин, маллотерин, мал л отохроманол, изобутирилмаллотохроманол, маквирозид А, мархантин, маитанзин, ликоридицин, маргетин, панкратистатин, лириоденин,
оксоишинсунин, аристолактам-AII, биспартенолидин, периплокозид А, дезоксисороспермин, псикорубин, рицин А, сангвинарин, кислота пшеницы манву, метилсорбифолин, хромоны спателии, стизофиллин, акагерин, дигидроузамбараензин, гидроксиузамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, узамбарин, узамбарензин, дафноретин, ларицирезинол, метоксиларицирэсинол, сирингарезинол, умбеллиферон, афромозон, ацетилвисмион В, десацетилвисмион А, висмион А и В, и сульфатированные аминокислоты, включающие цистин, а также гидраты, растворители, энантиомеры, рацематы, смеси энантиомеров, диастереоизомерные смеси и смеси перечисленных выше соединений.
Способы нанесения покрытия, соответствующие изобретению, могут быть приспособлены для нанесения покрытий, например, на эндопротезы, и, в частности, на стенты, например, коронарные стенты, стенты для сосудов, трахеи, бронхов, мочеиспускательного канала, пищевода, желчных протоков, почечных канальцев, тонкой кишки и толстой кишки. Кроме того, покрытия могут наноситься, в соответствии сданным изобретением, на направляющие проволоки, спирали, катетеры, канюли, трубки и, в общем, на трубкообразные имплантаты, а также части перечисленных медицинских приспособлений, если эти приспособления имеют подобные стентам структурные элементы. Если покрытие наносится на раскрывающиеся или расширяющиеся медицинское приспособления или эндопротезы, то предпочтительно, чтобы покрытие наносилось, когда эти медицинские приспособления находятся в раскрытом состоянии.
Медицинские приспособления с нанесенными на них покрытиями предпочтительно применяются для поддержания проходимости трубчатых органов, например, мочевыводящих путей, пищевода, трахеи, желчных путей, где бы такие структуры ни находились в организме, включая мозг, двенадцатиперстную кишку, пилорус, тонкую кишку и толстую кишку, а также для поддержания проходимости искусственных трубчатых органов, например, применяемых для толстой кишки или трахеи.
Итак, медицинские приспособления с нанесенным покрытием могут применяться для предотвращения, ограничения и/или лечения различных видов стеноза, рестеноза, атеросклероза и любых других видов сужения или закупорки просветов трубчатых органов.
Предпочтительно, далее, чтобы длина покрытия, содержащего полимер В и являющегося сплошным, превосходила длину эндопротеза, иначе говоря, чтобы края покрывающего слоя не совпадали с краями эндопротеза. Выступающие участки оболочки заворачиваются вокруг краев эндопротеза на внешнюю сторону эндопротеза, и образовавшиеся "окантовывающие" границу участки интегрируются с лежащим под ними слоем, состоящим их полимера В, под действием давления и нагревания. Этим обеспечивается непрерывность покрытия краев эндопротеза; вместе с тем, устраняется опасность отделения покрытия в этих критических областях. Кроме того, под краем оболочки можно прикрепить ушко, петельку или другой подобный элемент, с помощью которого можно в любое время безопасно удалить стент. Так, например, по окружности перегиба покрытия можно расположить под покрытием полимерную нить, выходящую наружу через слой полимера и образующую снаружи одну или две петельки, расположенные на одной или двух противоположных сторонах.
Другая возможность состоит в использовании этой краевой области в качестве резервуара для активных веществ, для чего может быть предусмотрено независимое введение в эту краевую область активных веществ, которые могут быть отличными от веществ, присутствующих в сплошном покрытии стента или на поверхности этого покрытия.
Резюмируя сказанное, можно утверждать, что неожиданно был найден способ покрытия эндопротезов и, в частности, стентов, а также других подобных стентам медицинских приспособлений, в которых применяются биостабильные и биорасщепляемые материалы, способ, в котором преодолеваются недостатки, свойственные известному техническому уровню. Благодаря способу, предлагаемому в изобретении, можно избежать риска отделения оболочки, что создает наиболее трудные проблемы, а также трудностей, связанных с прочной фиксации на сосуде, опасности перфорации стентом оболочки вблизи краев и контакта металла со стенкой, вызывающего раздражение тканей. При этом упругость стента передается через его оболочку, а кроме того, сама оболочка увеличивает упругость медицинского устройства. Кроме того, создаются дополнительные возможности для включения активных веществ, действие которых будет распределяться по всей площади соприкосновения стента со стенкой трубчатого органа; такими веществами могут быть, например, цитостатические препараты, проникающие в ткани стенки трубчатого органа, или антибиотики, предотвращающие развитие инфекции на внутренней поверхности медицинского приспособления. Кроме того, благодаря возможности нанесения на внутреннюю и внешнюю стороны покрытий, отличающихся своими свойствами, могут производиться дальнейшие улучшения в отношении адаптации устройств к физиологическим условиям в предполагаемой области имплантации.
Могут также вводиться добавки иного назначения, например, сульфат бария или благородные металлы, позволяющие получать рентгеновские изображения медицинских приспособлений, покрытых оболочкой. Кроме того, внешняя поверхность и внутренняя поверхность могут быть покрыты отличающимися материалами, как описано выше. Благодаря этому, возможно изготовление медицинских приспособлений, у которых, например, внешняя сторона покрыта гидрофобным полимером, а внутренняя сторона состоит из гидрофильного полимера.
Данный способ предоставляет широкие возможности применения при покрытии оболочками медицинских приспособлений весьма разнообразных биостабильных и биорасщепляемых материалов, содержащих или не содержащих различные добавки.
Проблема возможного отделения покрытия медицинского приспособления снимается тем, что нанесение оболочки происходит не с одной лишь внутренней стороны стента, как описано в заявке WO2005/030086, напротив, верхняя полимерная пленка наносится с внешней стороны. Хотя это покрытие и наносится с внешней стороны, внутренняя поверхность стента может быть покрыта, если требуется, гладким и непрерывным слоем, причем внешняя поверхность также будет иметь сплошное, или непрерывное, покрытие, в котором нет никаких промежутков. Грубый рельеф покрытого оболочкой стента, если стент имеет каркас из несущих сегментов, может создаваться этими сегментами, которые приподнимают изнутри участки оболочки, но в оболочке при этом не возникает никаких разрывов или промежутков. Таким образом, несмотря на то что сплошное покрытие нанесено на обе стороны, как и на поверхность в целом, можно обеспечить прочную фиксацию стента в просвете.
С помощью описанного здесь способа достигается, что, с одной стороны, становится невозможным отделение покрытия, так как оно образует единое целое с имплантатом, с другой стороны, обеспечивается фиксация стента, надежная даже при самых неблагоприятных условиях. Раздражение окружающих тканей не возникает, поскольку металл нигде не соприкасается с тканями.
Любой имплантат, независимо от формы и материала, может быть покрыт подобной сплошной оболочкой, полностью или частично.
Важен тот факт, что, благодаря данному способу, покрытие составляет единое целое с имплантатом и поэтому ни при каких условиях не может произойти отслоения покрытия или отделение слоя полимера от стента. При этом покрытие может способствовать увеличению упругости имплантата, не снижая при этом его способности к деформации.
Способ нанесения на поверхность сплошного покрытия, согласно изобретению, предпочтительно состоит из трех отдельных операций.
При первой операции однородный тонкий слой раствора, содержащего выбранный полимер А, наносится только на несущие элементы имплантата, тогда как ячейки остаются открытыми. Эта операция нанесения покрытия имеет важное значение для следующей далее операции нанесения покрытия, которое, как предполагается, будет сплошным.
Этот полимер может иметь синтетическое или натуральное происхождение, может также состоять из различных биорасщепляемых и/или биостабильных полимеров. Возможно введение одного или нескольких активных веществ, которые будут способствовать лечебному процессу, медленно высвобождаясь в течение требуемого периода времени. Подходящие активные вещества выбираются в зависимости от заболевания; их примерами могут служить противовоспалительные, цитостатические и цитотоксические, антибиотические, антитромботические, антимикотические, фунгицидные препараты, а также перечисленные выше активные вещества.
Вторая операция, при которой на поверхность имплантата или некоторую ее часть наносится сплошное покрытие, содержащее полимер А, выполняется способом погружения, электроспиннинга или микропипетинга.
С этой целью имплантат или медицинское приспособление надевается на форму, имеющую подходящую геометрию и размеры, подобно тому, как напальчник надевается на палец; при этом необходимо предотвратить самопроизвольное отделение имплантата от формы. Кроме того, имплантат не должен прикрепляться слишком плотно, так как это может вызвать его деформацию. Выбор материала для формы (разумеется, не подверженного коррозии) является важным, так как его свойства влияют, например, на испарение растворителя из раствора.
Процессы микропипетинга или электроспиннинга, в отличие от процесса погружения, дают возможность покрыть полимером В отдельные участки медицинского приспособления, не примыкающие друг к другу.
Электроспиннинг, если сравнить его с ранее описанными способами формирования гладких поверхностей, позволяет также придать желательную мелко- или крупноячеистую структуру внутренней и/или внешней поверхности имплантата в областях, соответствующих ячейкам сети, или в других областях.
Предпочтительно, чтобы процесс покрытия полимером В состоял в свою очередь из двух операций. Сначала прикрепленный к форме имплантат или его подлежащий покрытию участок смачивается чистым растворителем или сильно разбавленным раствором полимера, выбранного для наносимого покрытия. Для этой операции предпочтителен способ погружения. Уже нанесенный полимер А здесь служит антикоррозионным барьером между металлическим имплантатом и металлической формой, применяемой при нанесении покрытия.
С одной стороны, операция смачивания позволяет удалить пузырьки воздуха, образующиеся при погружении имплантата в раствор; с другой стороны, она способствует повышению адгезии вязкого раствора, применяемого далее в операции собственно нанесения покрытия, чему способствует частичное растворение полимера А.
Существенным для второй операции нанесения покрытия является наличие зазора между имплантатом и формой (этот зазор существует благодаря тому, что имплантат уже покрыт полимером А), так как только благодаря наличию этого зазора полимер В под действием капиллярных сил достигает внутренней поверхности имплантата и распределяется так, что закрывает ячейки между соседними несущими элементами, уже полностью покрытыми полимером А.
Таким образом, на имплантате образуется желаемая ровная и гладкая внутренняя поверхность. На внешней поверхности несущие элементы имплантата проявляются как выпуклости полимерного слоя; их наличие обеспечивает надежную фиксацию имплантата, способную выдержать крайне неблагоприятные условия, которые могут возникать, например, в пищеводе или трахее.
Кроме того, благодаря данному способу возможно, чтобы внешняя поверхность состояла из другого полимера, чем внутренняя поверхность. Так, внутренняя поверхность может быть дополнительно покрыта гидрофильным полимером, например, для стента трахеи, что может улучшить дренаж слизистых выделений.
Кроме того, открывается дополнительная возможность, связанная с введением активных веществ, состоящая в том, что активные вещества, введенные в оболочку на внешней стороне, могут отличаться от веществ, содержащихся в оболочке на внутренней стороне.
Для предотвращения травм, которые могут быть нанесены краями имплантата, полезно выполнить еще одну операцию при изготовлении медицинских устройств, края которых должны быть полностью закрыты оболочкой. Сформировавшееся покрытие следует обрезать не в точности по краям имплантата, а так, чтобы на указанных краях оставались выступающие участки покрытия. Эти выступающие участки в ходе последней операции перегибаются и заворачиваются вокруг краев имплантата. Завернутый краевой участок соединяется в одно целое с лежащим под ними слоем с помощью приложения давления и нагревания. Линия отреза теперь не выходит на край поверхности. Завернутые краевые участки объединяются с лежащим под ними слоем таким образом, что не проявляется никакое различие между ними. Только благодаря этому устраняется риск отделения покрытия на краях. Еще одно преимущество, которое дает последняя операция, состоит в том, что увеличение толщины покрытия делает его менее подверженным повреждениям. Легко могло бы случиться, например, для трахейного стента, что при движениях, возникающих при кашле, края сетки несущих сегментов прорвали бы тонкое покрытие. В результате этого вышедшие наружу края несущих сегментов могут вызывать травму трахеи; кроме того, в покрытии образуется поврежденный участок, который может стать причиной возникновения новых проблем. Помимо повышения надежности и безопасности, увеличение толщины покрытия на краях позволяет встроить в оболочку элементы, позволяющие, например, удалять имплантат. При этом заворачиваемый участок покрытия, огибая край имплантата по окружности, будет, таким образом, изолировать эти элементы, которые окажутся полностью интегрированы с медицинским приспособлением. Под завернутым краевым участком могут быть помещены активные вещества, которые впоследствии будут медленно высвобождаться из этого резервуара.
Возникает также возможность улучшения видимости при рентгенографическом наблюдении, например, с помощью солей тяжелых или благородных металлов, распределенных как в краевых областях, имеющих увеличенную толщину, так и во всей оболочке. Кроме того, исключается возможность образования гальванических пар, которые легко возникают при непосредственном контакте между металлами.
Итак, показано, что с помощью описанных выше способов полностью решаются проблемы, возникающие для известных внутрипросветных (endoluminal) протезов. При этом открываются неограниченные возможности для вариаций и модификаций формы и материала имплантатов, а также для выбора биосовместимых материалов для покрытия, как и для выбора активных веществ; такой выбор будет исходить прежде всего из сочетания свойств, способствующих лечебному процессу.
Так, например, до настоящего времени не является стандартным применение стентов для ограничения карциномы желчного тракта. Но хирургическое удаление оказывается успешным примерно только в 10% случаев. Средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет один год. Применение имплантата со сплошным покрытием, соответствующим данному изобретению, содержащего, если требуется, химиотерапевтические препараты, могло бы, с одной стороны, предотвратить сужение просвета с помощью эндопротеза, оказывающего противодействие сдавливанию, а с другой стороны, могло бы замедлить или даже остановить рост опухоли, благодаря чему оказывается возможным, по крайней мере, лечение, продлевающее жизнь пациента и поддерживающее при этом высокое или хорошее качество жизни.
Кроме того, покрытие, соответствующее изобретению, может применяться также в сосудистых системах. При образовании аневризма оно может применятся, например, таким способом, который, предотвращает развитие аневризма благодаря постоянно поддерживаемому кровоснабжению.
Дополнительным примером может служить применение такого медицинского приспособления как основы для тканевой инженерии; представляется, что в этом случае в качестве основного способа нанесения покрытия следует выбрать электроспиннинг.
Пример 1. Предварительное покрытие стентов способом напыления
Стент закрепляется на стержне вращающего устройства; производится напыление на стент 1%-ного раствора полиуретана при очень медленном вращении и медленных движениях сопла вверх и вниз. После напыления цвет стента становится матовым серым, позволяющим производить оптический контроль качества напыления. Особенно важно высокое качество напыления на краях, что может быть обеспечено дополнительным круговым напылением. Затем стент сушится.
Пример 2. Напыление раствора полисульфона
176 мг вещества PS (полиэтерсуфлона Odel®, предлагаемого компанией Solvay) дополняются до общей массы 20 г хлороформом (образуется 0,88%-ный раствор PS). Напыление раствора на стент производится так, как в примере 1.
Пример 3. Нанесение сплошного покрытия способом погружения на стент, имеющий покрытие, нанесенное напылением
Полиуретан растворяется в THF, образуя 14%-ный раствор. Стент, на который уже нанесено покрытие, как описано в примере 1, осторожно прикрепляется к подходящей форме.
Форма с прикрепленным к ней стентом погружается ведущей частью вниз в чистый THF и выдерживается до тех пор, пока наблюдаются поднимающиеся пузырьки воздуха. Затем стент медленно погружается в 14%-ный раствор полиуретана. Через 15 секунд сердечник медленно вынимается и сразу приводится в горизонтальное положение; производится вращение сердечника с целью обеспечить равномерность распределения полиуретана на поверхности стента; далее стент сушится.
После прекращения стекания полиуретана сердечник сушится под вытяжкой, а затем в течение 45 минут выдерживается при 95°С в сушильном шкафу. После охлаждения сердечник погружается в теплый 0,3%-ный раствор SDS (додецилсульфата натрия), чтобы снять стент с инструмента. После промывки проточной водой и промывания в 0.5-молярном растворе NaOH, стент очень тщательно промывается в теплой проточной воде и в деионизированной воде.
Пример 4. Нанесение сплошного покрытия способом погружения в полиуретан/тергурид на стент, имеющий покрытие, нанесенное напылением
Раствор для погружения состоит из 30%-ного (по массе) тергурида, растворенного в полимере; раствор далее разбавляется THF до концентрации 10%. Следующая далее процедура описана в примере 2.
Пример 5. Нанесение сплошного покрытия способом погружения в полиуретан/циклоспорин на стент, имеющий покрытие, нанесенное напылением
Раствор для погружения состоит из 30%-ного (по массе) циклоспорина А, растворенного в полимере; раствор далее разбавляется THF до 10%-ной концентрации. Следующая далее процедура описана в примере 2.
Пример 6. Нанесение сплошного покрытия, содержащего паклитаксел, на стент с покрытием, нанесенным способом напыления
Стенты, поверхности которых покрыты полимером в соответствии с примером 1 и примером 2, устанавливаются в горизонтальном положении на тонком металлическом стержне, закрепленном на оси вращающего и подающего устройства, имеющего скорость вращения, равную 10 оборотам в минуту. Стенты устанавливаются так, что их внутренние поверхности не соприкасаются со стержнем. На стент производится напыление соответствующего раствора при амплитуде подачи, равной 2,2 см, скорости подачи, равной 4 см/с, и расстоянии между стентом и соплом, равном 8 см. После сушки при комнатной температуре (в течение примерно 15 минут) и последующей сушки в вытяжном шкафе в течение ночи стент снова подвешивается. Состав раствора для напыления: 44 мг таксола растворяются в 6 г хлороформа.
Пример 7. Стент с завернутыми на краях участками покрытия, состоящего из полиуретана
Выступающий за край стента участок полимерной оболочки очищается этанолом, чтобы предотвратить склеивание полиуретановых поверхностей. Затем участок полиуретанового покрытия заворачивается по кругу вокруг края стента. Край выравнивается (приглаживается) до тех пор, пока не будут видны никакие складки. При этой операции важно, чтобы край стента не облегался чрезмерно плотно (на стенте недопустимы никакие выступы несущих элементов, напоминающие зубцы короны), так как в противном случае возможен разрыв покрытия и образование в нем отверстий.
Пример 8. Использование краевых областей в качестве резервуаров для активных веществ
Выступающие за края стента участки полимерной оболочки на обоих краях покрытого сплошной оболочкой стента заворачиваются, как описано в примере 6, и заполняются, до процедуры выравнивания (сглаживания), 200 микролитрами 30%-ного (по массе) раствора фасудила в смеси этанола с водой (50:50 по объему) и затем слегка высушивается до тех пор, пока не станет возможным продолжение процесса, как в примере 6.
Пример 9. Прикрепление петельки или подобного ей элемента, служащего для удаления стента
Для указанной цели отрезок прочного полиуретанового волокна укладывается по окружности вокруг выступающих за края стента участков полимерной оболочки, нанесенной в соответствии с примером 3, причем таким образом, что начало и конец отрезка волокна встречаются друг с другом и имеют при этом одно и то же направление касательной линии; волокно укладывается непосредственно ниже края стента на краевой участок оболочки до ее завертывания, описанного в примере 7. Для формирования петелек волокно пропускается извне оболочки внутрь оболочки с помощью иглы на угловом расстоянии 90 градусов от начальной точки укладки волокна, и затем пропускается обратно на достаточном расстоянии от первого прокола так, что образуется петелька, плоскость которой примерно перпендикулярна продольной оси стента, обращенная внутрь стента. Та же процедура выполняется на угловом расстоянии 270 градусов от начальной точки укладки волокна, то есть до встречи начальной и конечной точек волокна. При следующем далее завертывании краевых участков пленки вокруг краев стента положение петелек изменится, и их плоскости станут не перпендикулярными продольной оси стента, а параллельными ей, так что полимерные петельки на обеих сторонах могут рассматриваться как продолжения покрытого оболочкой стента. С помощью операции соединения плавлением завернутых участков, описанной в примере 10, полиуретановая нить оказывается прочно прикрепленной к краю стента.
Пример 10. Соединение плавлением завернутых краевых участков оболочки со стентом
Завернутые краевые участки соединятся плавлением с использованием давления и нагрева. Для этого стент снова помещается на сердечник. По одному стягивающему хомутку с прокладками из пенистого силикона располагают на соответствующих концах стента и обжимают их с помощью устройства, оснащенного ограничителем усилия. Затем стенты выдерживаются в сушильном шкафу в течение по меньшей мере 4 часов при 95°С. После охлаждения хомутки удаляются, стент снимается, очищается и высушивается на воздухе после погружения в раствор додецилсульфата натрия (SDS), как описано в примере 3.
Пример 11. Нанесение гидрофильного покрытия на обращенную к просвету сторону покрытого сплошной оболочкой стента
Растворители, а именно изопропанол, метилэтилкетон и диоксиацетон, смешиваются в пропорции 1:2:1 (по объему) и в смесь вводится поливинилпирролидон (PVP) в количестве, соответствующем получению 35%-ного раствора.
Стент, имеющий сплошное полимерное покрытие, надевается на металлический конус таким образом, чтобы раствор PVP мог заполнить пространство между конусом и стентом. При этом важно, чтобы ни одна капля раствора не попала с верхнего края на поверхность, так как покрытие должно наноситься только на внутреннюю сторону. После небольшого периода выдержки стент поднимается над конусом, а раствор стекает с конуса и раствор, таким образом, удаляется из стента.
Сушка и перекрестное межмолекулярное сшивание. После выдерживания в сушильном шкафу стенты устанавливаются в вертикальном положении в УФ-камере при таких условиях, что излучение попадает в полость стента сверху и рассеивается; мощность излучения составляет 500 ватт. Затем оставшийся после процесса сшивания избыточный PVP удаляется тщательным промыванием стента в воде.
Пример 12. Частичное покрытие стента (d=3 мм)
Раствор: 3,2 мг полиуретана, растворенного в 20 мл N-метил-2-пирролидона.
Стент с покрытием, нанесенным способом напыления, устанавливается на подходящем по форме свободно вращающемся сердечнике, так что стент целиком соприкасается с гладкой основой.
Покрытие наносится по меньшей мере в два слоя, причем раствор наносится кистью с раствором, которая распределяет раствор по выбранной области до тех пор, пока она не будет покрыта сплошной пленкой раствора.
Когда на каждую из покрываемых областей будет нанесен раствор в количестве, обеспечивающем нужную толщину покрытия, стент сушится при 90°С. После охлаждения стент снимается с сердечника.
Пример 13. Покрытие области стента мелкоячеистой сетью полиэфирсульфоновых волокон с помощью электроспиннинга
Раствор: 20% (по массе) полиэфирсульфона, растворенного в метиленхлориде.
Раствором заполняется стеклянная пипетка аппарата для электроспиннинга. Прикладывается напряжение 12 кВ, и материал волокон полиэфирсульфона наносится на покрываемую область стента при расходе 3 мл/ч и расстоянии до стента, равном 25 см; несущие сегменты стента покрываются последовательно, один за другим.
Пример 14. Нанесение на стент сплошного покрытия способом поликонденсации на границе раздела фаз
Форма для нанесения сплошного покрытия способом поликонденсации на границе раздела фаз представляет собой стержень или сердечник, конец которого сводится на конус, тогда как другой конец является плоским, так что форма может устойчиво стоять вертикально. К заостренному концу формы прикреплена тонкая проволока, которая во время нанесения покрытия направлена вверх; проволока соединена с подъемным устройством таким образом, что стент может подниматься за проволоку вертикально вверх.
Стент осторожно помещается на подходящую форму и устанавливается вертикально в середине сосуда для реакции (реактора), содержащего раствор 15 мл дихлорида адипиновой кислоты в 500 мл хлороформа. Форма должна быть полностью покрыта грунтующим раствором. Вовне реактора выходит только тонкая проволока. Затем поверх указанного раствора медленно наливается смесь, состоящая из 22 г α,ω-1,6-гексаметилендиамина и 40 г карбоната натрия в 600 мл воды. На границе фаз образуется пленка полимера. Затем стент медленно и равномерно поднимается из раствора таким образом, чтобы формирующаяся пленка успевала облегать стент. Реакция поликонденсации останавливается, когда подъем останавливают, что выполняется, когда край пленки оказывается выступающим на 1 см за край стента. Далее стент с нанесенным таким способом покрытием промывается 50-процентным этанолом, тщательно промывается водой и сушится в сушильном шкафу при 30°С.
Пример 15. Нанесение ковалентно связанного покрытия производной гепарина на стент с целью придания гемосовместимости его поверхности
Не раскрытые (свернутые) стенты из медицинской высококачественной стали марки LVM 316 обезжиривались в ультразвуковой ванне из ацетона с этанолом и сушились при 100°С в сушильном шкафу. Затем они погружались на 5 минут в 2%-ный раствор 3-аминопропилтриэтоксисилана в смеси этанола с водой (50/50, по массе) и далее сушились при 100°С. Затем стенты промывались очищенной от примесей водой.
3 миллиграмма десулфатированного и реацетилированного гепарина были растворены при 4°С в 30 мл 0,1-молярного MES-буфера (2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты) с рН, равным 4,75, и далее были смешаны с 30 мг
N-циклогексил-N'-(2-морфолиноэтил)карбодиимид-метил-р-толуолсульфоната. В этом растворе стенты перемещались в течение 15 часов при 4°С. Затем они промывались водой, 4-молярным раствором NaCl и водой в течение 2 часов.
Пример 16. Способ погружения для покрытия силиконовой оболочкой стента, предназначенного для илеостомии
На стент, установленный на подходящей форме, наносится покрытие, как описано в примере 2, с использованием имеющегося в продаже раствора кремнийорганического блок-полимера (марки Gelest Sibrid®) в N-метилпирролидоне. Затем растворитель полностью удаляется в сушильном шкафу при 75°С и стент с нанесенным покрытием осторожно снимается с формы с помощью теплой воды. Выступающий край оболочки заворачивается так, как описано в примерах 2 и 3 (после смачивания этанолом или THF), и скрепляется с внешней поверхностью стента.
Пример 17. Покрытие стента силиконовой оболочкой
Стент, на которой нанесено покрытие, как описано в примере 1, устанавливается на подходящую форму, и на него способом напыления наносится покрытие с использованием какого-либо дисперсного раствора силиконового пре-полимера, который конденсируется по схеме с образованием ацетокси-связей между молекулами (например, MED1-6604, MED-6605 и MED6-6606, предлагаемых компанией NuSil). Перед этим дисперсный раствор разбавляется до концентрации, соответствующей нанесению покрытия способом напыления (примерно 1-2% по массе полидиметилсилоксанового преполимера в растворе), путем добавления подходящего растворителя (например, n-гексана, THF, хлороформа, дихлорметана, ацетона, этанола, эфира). После нанесения покрытия способом напыления стент сушится при комнатной температуре и относительной влажности воздуха, не меньшей 30%, пока происходит поликонденсация полимеров путем отщепления от соответствующих функциональных групп низкомолекулярной карбоновой кислоты, в результате чего образуется силиконовая оболочка.
По окончании процесса сушки стент с нанесенным силиконовым покрытием снимается с формы, для чего используется небольшое количество воды, и затем промывается водой до тех пор, пока рН не станет равным рН воды.
Пример 18. Исследование скорости высвобождения из стента активного вещества с помощью раствора PBS
PBS-буфер (физиологический раствор с фосфатным буфером) добавляется в сосуд, в котором находится стент; сосуд имеет небольшой объем, зависящий от размеров стента; стент полностью покрывается PBS-буфером. Затем сосуд запечатывается парафином и выдерживается в сушильном шкафу при температуре 37°С. По истечении некоторых промежутков времени пробы жидкого материала с поверхности отбираются пипеткой и измеряется поглощение ими УФ-излучения с длиной волны 306 нм.
Пример 19. Нанесение способом погружения на стент сплошного покрытия из биорасщепляемого полимера
Стент с покрытием, нанесенным способом напыления, как описано в примере 1, устанавливается на форме и погружается в 15%-ный (по массе) раствор полилакатидхлороформа; покрытие формируется так, как описано в примере 3. Затем стент сушится на воздухе при комнатной температуре и снимается с формы с помощью смачивания ацетоном.
Пример 20. Нанесение способом напыления на стент сплошного покрытия из биорасщепляемого полимера с активным веществом
Стент с покрытием, нанесенным способом напыления, как описано в примере 1, устанавливается на форме и подвергается всестороннему равномерному напылению раствором рапамицин-полиактид-гликолида и далее сушится на воздухе при комнатной температуре. Процесс повторяется по меньшей мере два раза, после чего стент с нанесенным покрытием снимается с формы.
Раствор для напыления:
22 миллиграмма PLGA и 22 мг рапамицина дополняются до общей массы 5 г хлороформом.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СТЕНТ | 2007 |
|
RU2432183C9 |
| СТЕНТ, ВЫДЕЛЯЮЩИЙ РАПАМИЦИН | 2010 |
|
RU2563429C2 |
| Катетерный баллон | 2011 |
|
RU2633723C2 |
| СТЕНТ ИЗ ОГОЛЕННОГО МЕТАЛЛА С РЕЗЕРВУАРАМИ, ВЫДЕЛЯЮЩИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ | 2011 |
|
RU2573107C2 |
| ИМПЛАНТИРУЕМЫЙ СТЕНТ | 2012 |
|
RU2571685C2 |
| СТЕНТ, ВЫДЕЛЯЮЩИЙ ДВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВА | 2010 |
|
RU2552086C2 |
| РАССАСЫВАЮЩИЕ СТЕНТЫ, КОТОРЫЕ СОДЕРЖАТ МАГНИЕВЫЕ СПЛАВЫ | 2012 |
|
RU2642254C2 |
| Медицинское изделие стент с полимерными покрытиями | 2019 |
|
RU2737505C1 |
| ТРАНСПЛАНТИРУЕМЫЕ СТЕНТЫ С БИОАКТИВНЫМИ ПОКРЫТИЯМИ | 1999 |
|
RU2242251C2 |
| ЭНДОПРОТЕЗЫ, ИМЕЮЩИЕ ПОКРЫТИЕ АКТИВНЫМ СОЕДИНЕНИЕМ | 2012 |
|
RU2592367C2 |
Изобретение относится к медицине. Описан способ нанесения сплошного или непрерывного покрытия на решетчатый или сетчатый стент (эндопротез) для сосудов и других трубчатых органов. Первая стадия способа состоит в нанесении первого тонкого слоя, покрывающего только поверхности несущих элементов стента; вторая стадия состоит в нанесении сплошного покрытия, которое покрывает как сетку несущих элементов стента, так и промежутки между ними. Описан также эндопротез, полученный в соответствии с указанным способом. Эндопротез может постоянно поддерживать просвет открытым, при этом он достаточно упругий и эластичный. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 20 пр.
1. Способ нанесения сплошного покрытия на стент, имеющий несущие сегменты, образующие решетчатую или сетчатую структуру, включающий первую стадию нанесения полного или частичного полимерного покрытия на несущие сегменты, отличающийся тем, что он включает вторую стадию нанесения сплошного полимерного покрытия по крайней мере на часть промежутков или ячеек, находящихся между несущими сегментами.
2. Способ по п.1 для решетчатого или сетчатого стента, поверхность которого не является сплошной и имеет промежутки (ячейки) между образующими решетку или сетку несущими сегментами, отличающийся тем, что покрывают, по крайней мере, частично первым полимером образующие решетку или сетку несущие сегменты, затем смачивают органическим растворителем поверхность стента с нанесенным на нее покрытием первым полимером, после чего наносят сплошное покрытие вторым полимером на, по меньшей мере, часть внутренней и/или внешней поверхности стента и ячеек, между несущими элементами, которые образуют решетчатую или сетчатую структуру.
3. Способ по п.1 для решетчатого или сетчатого стента, поверхность которого не является сплошной и имеет несущие сегменты с внутренней и внешней поверхностями с ячейками между образующими решетку или сетку отдельными несущими сегментами, отличающийся тем, что по крайней мере частично покрывают первым полимером внутреннюю и внешнюю поверхности несущих сегментов, затем смачивают органическим растворителем поверхность стента с нанесенным на нее покрытием первым полимером, после чего наносят сплошное покрытие вторым полимером на, по крайней мере, часть внутренней и/или внешней поверхности и на ячейки между несущими сегментами.
4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что частичное покрытие первым полимером внутренней и внешней поверхности несущих сегментов выполняют способом напыления или электроспиннинга.
5. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что при частичном покрытии первым полимером внутренней и внешней поверхности несущих сегментов промежутки (ячейки) между несущими сегментами не покрывают полимерным слоем.
6. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что смачивание органическим растворителем выполняют способом погружения или напылением.
7. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что для смачивания поверхности стента, покрытого первым полимером, применяют органический растворитель, содержащий второй полимер в концентрации, меньшей, чем концентрация второго полимера в растворе, применяемом при сплошном покрытии вторым полимером.
8. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что первый полимер и/или второй полимер выбирают из группы, включающей полиакриловую кислоту и полиакрилаты, такие как полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, полиакриламид, полиакрилонитрилы, полиамиды, полиэфирамиды, полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинилиденгалогениды, поливинилэфиры, поливиниларены, поливинилэстеры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиолефиновые эластомеры, полиизобутилены, EPDM-каучуки (этилен-пропилен-диеновые каучуки), фторсиликоны, карбоксиметилхитозаны, полиэтилентерефталат, поливалериаты, карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза, вискоза, триацетаты вискозы, нитраты целлюлозы, ацетаты целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, бутираты целлюлозы, ацетат-бутираты целлюлозы, сополимеры этиленвинилацетата, полисульфоны, полиэфирсульфоны, эпоксидные смолы, АБС-смолы (акрилбутадиенстироловые смолы), силиконовые преполимеры, силиконы, такие как, полисилоксаны, поливинилгалогены и их сополимеры, эфиры целлюлозы, триацетаты целлюлозы, хитозан, производные хитозана, полимеризующиеся масла, например, льняное масло, а также их сополимеры и/или смеси.
9. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что первый полимер и/или второй полимер выбирают из группы, включающей поливалеролактоны, поли-ε-декалактоны, полиактиды, полигликолиды, сополимеры полиактидов и полигликолидов, поли-ε-капролактон, полигидроксибутановая кислота, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полигидроксибутират-со-валераты, поли(1,4-диоксан-2,3-дион), поли(1,3-диоксан-2-он), поли-пара-диоксаноны, полиангидриды, например полиангидриды малеиновой кислоты, полигидроксиметакрилаты, фибрин, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поли-β-маленовая кислота, поликапролактонбутилакрилаты, мультиблок-полимеры, например, олигомерные капролактондиолы и олигодиоксанондиолы, мультиблок-полимеры полиэфирэстеров, например, ПЭГ и поли(бутилен-терефлалат), полипивотолактоны, полигликолевую кислоту, триметилкарбонаты, поликапролактон-гликолиды, поли(γ-этилглютамат), поли(DTH-иминокарбонат), поли(DTE-со-DT-карбонат), поли (бисфенол А-иминокарбонат), полиортоэстеры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, политриметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли(N-винил)-пирролидон, поливиниловые спирты, полиэстерамиды, гликолированные полиэстеры, полифосфоэстеры, полифосфазены, поли [р-карбоксифенокси)пропан], полигидроксипентановую кислоту, полиангидриды, полиэтиленоксид-пропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиурутаны с амиокислотными остатками в боковой цепи макромолекулы, полиэфирэстеры, например, полиэтиленоксид, полиалкиленоксалаты, полиортоэстеры, а также их сополимеры, каррагинаны, фибриноген, крахмал, коллаген, полимеры на основе протеинов, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, модифицированный зеин, полигидроксиалканоаты, пектиновую кислоту, актиновую кислоту, модифицированные и немодифицированные фибрин и казеин, карбоксиметилсульфат, альбумин, гиалуроновую кислоту, сульфат гепарана, гепарин, сульфат хондроитина, декстран, β-циклодекстрины и сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, гуммиарабик, гуар, желатин, коллаген, коллаген-N-гидроксисукцинимид, модификации и сополимеры и/или смеси перечисленных веществ.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что сплошное полимерное покрытие на поверхность стента наносят способом погружения, электроспиннинга, или/и микропипетинга.
11. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что, по крайней мере, одно из антипролиферативных, антимиграционных, антиангиогенных, противовоспалительных, противоотечных, цитостатических, цитотоксических и/или антитромботических активных веществ наносят и/или включают под, в и/или на слой первого полимера и/или под, в и/или на слой второго полимера, или части указанных слоев.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что антипролиферативные, подавляющие миграцию, противовоспалительные, противоотечные, цитостатические, цитотоксические и/или антитромботические активные вещества выбирают из группы, включающей сиролимус (рапамицин), эверолимус, пимекролимус, соматостатин, такролимус, рокситромицин, даунамицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, джозамицин, конканамицин, кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, розувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, этопозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4-гидроксиоксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин, бусульфан, прокарбазин, треосульфан, темозоломид, тиотепа, даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин, митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, флударабин-5'-дигидрогенфосфат, кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, флюороурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназа, пегаспараза, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетимид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин, 8-α-эрголин, диметилэрголин, агроклавин, 1-аллил-лизурид, 1-аллил-тергурид, бромергурид, бромокриптин, элимоклавин, эргокристин, эргокристинин, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргокриптинин, эргометрин, эргоновин, эргозин, эргозинин, эргометринин, эрготамин, эрготаминин, эрговалин, лерготрил, лизурид, лизергол, лизергиновую кислоту, амид лизергиновой кислоты, диэтиламид лизергиновой кислоты, изолизергиновую кислоту, амид изолизергиновой кислоты, диэтиламид изолизергиновой кислоты, мезулергин, метэрголин, метергин, метилэргометрин, метисергид, перголид, протергурид, и тергурид, целекоксиб, талидомид, Фасудил®, циклоспорин, 2ω-ингибитор пролиферации мононуклеарных клетки селезенки, эпотилоны А и В, митоксантрон, азатиоприн, микофенолат мофетил, антисмысловой с-myc, антисмысловой b-myc, бетулиновую кислоту, камптотецин, сульфатированный олигосахарид PI-88, меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), активированный протеин С, IL1-β-ингибитор, тимозин ог-1, фумаровую кислоту и ее сложные эфиры, калципотриол, такальцитол, лапахол, β-лапахон, подофиллотоксин, бетулин, 2-этилгидразид подофилловой кислоты, молграмостим (rhuGM-CSF), пегинтерферон α-2b, ленограстим (r-HuG-CSF), филграстим, макрогол, дакарбазин, базиликсимаб, даклизумаб, селектин (антагонист цитокина), ингибитор белка переноса эфиров холестерола, кадгерины, ингибиторы цитокина, СОХ-2 ингибитор, фактор NFkB (ядерный фактор каппа В), ангиопептин, ципрофлоксацин, флюробластин, моноклональные антитела, ингибирующие пролиферацию мышечных клеток, антагонисты bFGF, пробукол, простагландины, 1,11-диметоксикантин-6-он, 1-гидрокси-11-метоксикантин-6-он, скополетин, колхицин, доноры NO, включающие, пентаэритритилтетранитрат и сиднонимины, S-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, β-эстрадиол, α-эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, фосфэстрол, медроксипрогестерон, эстрадиола ципионаты, эстрадиола бензоаты, траниласт, камебаукарин и другие терпеноиды, применяемые в терапии рака, верапамил, ингибиторы тирозин киназы (тирфостины), циклоспорин А, паклитаксел и его производные, включающие 6-α-гидроксипаклитаксел, баккатин, таксотеры, макроциклические олигомеры закиси углерода, полученные синтетически или из нативных источников, и их производные, мофебутазон, ацеметацин, диклофенак, лоназолак, дапсон, о-карбамоилфеноксиуксусную кислоту, лидокаин, кетопрофен, мефенаминовая кислота, пироксикам, мелоксикам, фосфат хлорохина, пеницилламин, тумстатин, авастин, калбиохем, SC-58125, гидроксихлорохин, ауранофин, ауротиомалат натрия, оксацепрол, β-ситостерин, адеметионин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, левоментол, бензокаин, эсцин, эллиптицин, колцемид, цитохалазин А-Е, инданоцин, нокодазолы, протеин S-100, бацитрацин, антагонисты рецептора витронектина, азеластин, стимулятор гуанидил циклазы, тканевый ингибитор металлопротеиназ-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, встроенные в вирусные переносчики, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор-1 активатора плазминогена, ингибитор-2 активатора плазминогена, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы васкуло-эндотелиального фактора роста VEGF, инсулино подобный фактор роста IGF-1, активные вещества из группы антибиотиков, включающие цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефокситин, тобрамицин, гентамицин, пенициллины, включающие диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, антитромботики, включающие аргатробан, аспирин, абциксимаб, синтетический антитромбин, бивалирудин, коумадин, эноксопарин, десулфатированный и N-реацетилированный гепарин, активатор тканевого плазминогена, мембранный рецептор тромбоцитов Gpllb/llla, антитела-ингибиторы к фактору Ха, ингибиторы интерлейкина, гепарин, гирудин, г-гирудин, хлорометилкетоны, протамин, натриевая соль 2-метилтиазолидин-2,4-дикарбоксильной кислоты, проурокиназа, стрептокиназа, варфарин, урокиназа, сосудорасширяющие средства, включающие дипирамидол, трапидил, нитропруссиды, антагонисты фактора роста тромбоцитов, включающие триазолопиримидин и серамин, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, включающие каптоприл, цилазаприл, лизиноприл, эналаприл, лосартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вапипрост, интерфероны α, β и γ, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, включающие р65, NF-kB или Bcl-xL, антисмысловые олигонуклеотиды, галофугинон, нифедипин, токоферол, витамины В1, В2, В6 и В12, фолиевую кислоту, молсидомин, полифенолы чая, эпикатехингаллат, эпигаллокатехетингаллат, босвеллиевую кислоту и ее производные, лефлюномид, анакинра, этанерцепт, сульфасалазин, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, мутамицин, прокаинамид, ретиноевую кислоту, хинидин, дизопиримид, флекаинид, пропафенон, соталол, амидарон, природные и синтетические стероиды, включающие бриофиллин А, инотодиол, макрозид А, галакнозид, мансонин, стреблозид, гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, противовоспалительные нестероидные соединения, включающие фенопорфен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон, антивирусные агенты, включающие ацикловир, ганцикловир и зидовудин, антимикотики, включающие клотримазол, флюцитозин, гризеофулвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, антипрозойные агенты, включающие хлорохин, мефлохин, хинин, натуральные терпеноиды, включающие гиппокаэскулин, барингтогенол-С-21-ангелат, 14-дегидроагростистахин, агроскерин, агростистахин, 17-гидроксиагростистахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанисомеловую кислоту, бакхариноиды В1, В2, В3 и В7, тубеимозид, бруцеанолы А, В и С, бруцеантинозиды С1, яданзиозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопины А и В, коронарин А, В, С и D, урзоловую кислоту, гиптатовую кислоту А, зеорин, изо-иридогерманал, маитенфолиол, эффузантин А, эксцизанин А и В, лонгикаурин В, скульпонеатин С, камебакурин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6-альфа-сенесиоилоксичапарин, тахамаирин А и В, регенилол, триптолид, цимарин, апоцимарин, аристолохиевую кислоту, аноптерин, гидроксианоптерин, анемонин, протоанемонин, берберин, хелибуринхлорид, цикутоксин, синококулин, комбрестатин А и В, кудраизофлавон А, куркумин, дигидронитидин, нитидинхлорид, 12-β-гидроксипрегнадиен-3,20-дион, билобол, гинкгол, гинкголовую кислоту, геленалин, индицин, индицин N-оксид, лазиокарпин, гликозид 1-α, юстицидин А и В, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, маквирозидА, мархантин, маитанзин, ликоридицин, маргетин, панкратистатин, лириоденин, оксоишинсунин, аристолактам-All, биспартенолидин, периплокозид А, дезоксисороспермин, псикорубин, рицин А, сангвинарин, кислоту пшеницы манву, метилсорбифолин, хромоны спателии, стизофиллин, акагерин, дигидроузамбараензин, гидроксиузамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, узамбарин, узамбарензин, дафноретин, ларицирезинол, метоксиларицирэсинол, сирингарезинол, умбеллиферон, афромозон, ацетилвисмион В, десацетилвисмион А, висмион А и В, и сульфатированные аминокислоты, включающие цистин, а также гидраты, растворители, энантиомеры, рацематы, смеси энантиомеров, диастереоизомерные смеси и смеси перечисленных выше соединений.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что покрываемый стент имеет трубчатую, спиральную и/или сплетенную структуру.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что покрываемый стент является стентом, коронарным стентом, сосудистым стентом, стентом для трахеи, бронхов, мочеиспускательных путей, пищевода, желчных путей, почечных канальцев, стентом для применения в тонкой кишке, толстой кишке, имплантатах гортани, шунтах, катетерах или илеостомах.
15. Стент, полученный способом по любому из пп.1-14.
16. Стент по п.15, отличающийся тем, что используется для предотвращения, ограничения или лечения стеноза, рестеноза, атеросклероза, закупорки и сужения сосудов, ограничения проходимости, для создания искусственных просветов и доступов.
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| ИМПЛАНТИРУЕМЫЙ ПОЛЫЙ ПРОТЕЗ | 1996 |
|
RU2117459C1 |
