КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ ТЕОРИИ ХРОНОТЕРАПИИ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/22 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинированным препаративным формам, содержащим блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, такой как амлодипин, и ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2), такой как лозартан. В частности, настоящее изобретение относится к хронотерапевтическим комбинированным препаративным формам для предупреждения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которые изготовлены на основе ксенобиотиков и хронотерапии для обеспечения хронотерапевтического высвобождения двух лекарственных средств, повышая посредством этого терапевтическую активность по сравнению с совместным введением каждого лекарственного средства в форме отдельной таблетки, при одновременном снижении побочных эффектов и поддержании настолько высокой терапевтической активности, насколько это возможно, в течение определенного периода времени в день, когда риск осложнения сердечно-сосудистого заболевания является наивысшим.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Несмотря на то что в последнее время было разработано и назначалось множество антигипертензивных средств с превосходной эффективностью, тем не менее, в отношении лечения гипертензии сохраняется правило 50%. То есть только 50% пациентов с гипертензией признают, что у них имеется симптом, и только 50% из тех, кто знает об их нарушении получают медицинский уход, где только 50% из них подвергаются надлежащему медицинскому лечению. Это означает, что только 12,5% пациентов с гипертензией получают надлежащее медицинское лечение.

В частности, целью антигипертензивной терапии является не только снижение кровяного давления, но также предупреждение осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт и ранняя смерть, или контроль их медицинской неадекватности, обеспечивая посредством этого длинную и здоровую жизнь у этих пациентов.

Для достижения указанных выше целей, антигипертензивные средства необходимо далее улучшать для упрощения медицинской инструкции и повышения соблюдения пациентами схемы лечения.

Крупномасштабные клинические отчеты за последние 30 лет (например, HOT, UKPOS) показали, что назначение комбинации может предотвратить осложнения или подавить их усиление при назначении пациентам, страдающим небольшой или умеренной гипертензией [Guidelines for hypertension management issued by Joint National Committee (JNC VI & VII), WHO-ISH (1999)].

Существуют различные причины гипертензии. Любая причина может быть ответственна за исходную гипертензию у пациента, однако в итоге в гипертензию у пациента может быть вовлечено множество причин. Таким образом, трудно выбрать определенное антигипертензивное лекарственное средство, чтобы оно было пригодно при имеющейся патофизиологической причине у пациента с гипертензией. [Journal of human hypertension 1995: 9: S33-S36]. Поэтому комбинированная терапия антигипертензивными средствами, в частности терапия на основе лекарственных средств ARB (блокаторы рецепторов ангиотензина-2), таких как лозартан, является предпочтительной и расширяется.

Комбинированную терапию часто описывают как необходимую по следующим причинам [J. Hum. Hypertens. 1995: S33-S36].

1) Гипертензия в конечном итоге усугубляется множеством причин и факторов, хотя она может запускаться одной причиной.

2) Один активный ингредиент не пригоден в случае нескольких патофизиологических причин гипертензии.

3) Один активный ингредиент эффективен только менее чем у 50% пациентов.

4) Назначение комбинации эффективно более чем у 80% пациентов.

5) В частности, посредством назначения пилюли одного типа, трудно лечить гипертензию с осложнениями, такими как диабет, и еще труднее предотвратить ухудшение осложнений.

6) Когда дозу повышают вследствие недостаточной эффективности пилюли одного типа, побочный эффект может возрастать. Назначение комбинации может снизить побочные эффекты.

7) Назначение комбинации может обеспечить устранение различных причин заболевания, при одновременном предотвращении осложнений и снижении побочных эффектов. Таким образом, American Heart Association также подчеркивает, что назначение комбинации может быть предпочтительно рекомендовано относительно назначения пилюль одного типа для начала лечения гипертензии.

8) В частности, кровяное давление в большей степени необходимо снижать у пациентов с осложнениями, чем у пациентов без них. В этом случае необходима комбинированная терапия. Тем не менее, пилюли одного типа могут быть эффективными только у 26% пациентов. Комбинированный препарат может быть эффективным в отношении предотвращения осложнений у вплоть до 74% пациентов посредством поддержания надлежащего кровяного давления [Крупномасштабный клинический тест, HOT].

9) FDA в течение 30 лет признает необходимость комбинированного препарата в соответствии с комбинированной терапией фиксированной дозой. Согласно этому принципу требуется, чтобы лекарственные средства с различными видами фармацевтической активности комбинировали, чтобы они содержали те же количества, как если бы их принимали в каждой отдельной пилюле. Это называется комбинированным препаратом с фиксированной дозой, и одобряется без дополнительных экспериментальных данных, если эффективность и безопасность пилюль одного типа полностью оценена, и такая комбинированная терапия широко назначается докторами.

10) Хорошо известно, что комбинация антигипертензивных средств с фиксированной дозой оказывает превосходный эффект в отношении снижения кровяного давления.

11) Доза каждого ингредиента не возрастает, и, таким образом, побочные эффекты каждого ингредиента в значительной степени снижаются.

12) Антигипертензивные средства вызывают побочные эффекты, главным образом, связанные с кровеносной системой. Такие побочные эффекты могут усиливаться при повышении дозы отдельного средства, в отличие от комбинированной терапии двумя лекарственными средствами без повышения дозы каждого лекарственного средства.

13) Комбинированный препарат может повышать соблюдение пациентом схемы лечения, и сэкономить половину времени, требуемого докторам для обучения пациентов инструкции по лечению.

14) Препарат для комбинированной терапии может снижать риск осложнений в кровеносной системе и снижать длительные расходы на контроль заболевания.

15) Комбинированный продукт может значительно снижать затраты и время, требуемое на упаковывание, по сравнению с временем и затратами на каждый отдельный продукт.

Как правило, кровяное давление возрастает с возрастом. Приблизительно 63% пожилых людей в возрасте 60 лет страдают гипертензией. В частности, изолированная систолическая гипертензия возникает приблизительно в возрасте 60 лет по мере повышения систолического кровяного давления при одновременном снижении диастолического кровяного давления, и эту гипертензию называют старческой гипертензией.

Между тем, функция почек пациентов с гипертензией с возрастом снижается. По этой причине возрастает продукция фактора, повышающего кровяное давление (ангиотензина II), таким образом, дополнительно повышая кровяное давление. В этом случае, пилюли одного типа могут не привести к удовлетворительным результатам, и в качестве эффективного способа лечения описана комбинированная терапия амлодипином и лозартаном, эффективным для защиты почек [Clin. Ther. 2003 May 25 (5): 1469-69; Nepherol Dial Transplant vol. 18(2003): p. 1806-1813; J. American Society of Nephrology, vol. 12 (2001) p. 822-827].

При старческой гипертензии необходимо поддерживать постоянный уровень кровяного давления в течение 24 часов. Кроме того, также необходимо предотвращать внезапный сердечный приступ, который может произойти во сне, и гипертензивный инсульт, вызываемый стрессом в ходе ранней части дневного времени.

Каждое антигипертензивное средство демонстрирует уникальную циркадианную биоритмическую активность. Лозартан, лекарственное средство ARB, демонстрирует выраженный антигипертензивный эффект, который возникает от полуночи до рассвета, когда сильно активирована RAAS. Амлодипин, блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, плодотворно подавляет гипертензию, вызываемую спазмом сосудов при стрессе, когда пациент бодрствует.

Таким образом, терапевтическую активность можно далее повышать комбинацией этих лекарственных средств [Clin. Hypertension 5(1): 17-23, 30, 2003].

Комбинированная терапия может быть идеальной, поскольку фармацевтическая активность каждого лекарственного средства отличается, как представлено в таблице 1, ниже.

Таблица 1 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМЛОДИПИНА И ЛОЗАРТАНА   Амлодипин Лозартан Вазодилятация Расслабляет кровеносный сосуд посредством снижения входа ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов Расслабляет кровеносный сосуд, подавляя активность альдостерона и блокируя активность ангиотензина-2 Циркадианное биоритмическое действие Плодотворно эффективен при вазоспазме вследствие стресса в ходе дневного времени в бодрствующем состоянии Более сильно подавляет RAAS, более активен после полуночи и более плодотворно эффективен при "non-dipper" гипертензии^* Влияние на электролиты Вызывает потерю K⁺ Подавляет потерю K⁺ Действие на ренин Высоко эффективен у пациентов с пониженным уровнем ренина Высоко эффективен у пациентов с повышенным уровнем ренина Влияние на диабетиков Благоприятно действует на инсулинемию при диабете 2 типа и улучшает метаболизм глюкозы Способствует повышению чувствительности к инсулину у диабетиков Воздействие на атеросклероз и гиперлипидемию (и осложнения) - Подавляет атеромную пролиферацию в стенке кровеносных сосудов
- Подавляет сверхпродукцию соединительной ткани в стенке кровеносных сосудов
- Подавляет пероксидацию LDL
- Снижает уровень триглицеридов в плазме - Ингибирует пролиферацию патогенных клеток посредством подавления стимула ангиотензина-2 на стенку кровеносного сосуда Функция эндотелия сосудов Стимулирует регенерацию и подержание эндотелиальных клеток сосудов Стимулирует регенерацию и поддержание эндотелиальных клеток сосудов Сосудорасширяющее действие на артерии гломерул Действует на афферентные сосуды Действует на афферентные сосуды Альбуминурия Снижает Снижает Пролиферация мезангиальных клеток почки Подавляет Подавляет * RAAS (Ренин-ангиотензиновая система): Один из механизмов регуляции кровяного давления в организме
* "non-dipper" гипертензия: Гипертензия, где кровяное давление у человека не снижается во сне в отличие от здоровых людей. Часто встречается у пожилых людей и пациентов, страдающих диабетом или гипертрофией сердца. Относительно высокий риск осложнений, таких как инсульт.

Следовательно, когда два лекарственных средства вводят с определенными промежутками времени, комбинированная терапия двумя лекарственными средствами может демонстрировать синергичный эффект в отношении контроля гипертензии у пациента, у которого эффективность одного лекарственного средства недостаточна, поскольку два лекарственных средства отличаются друг от друга механизмом снижения кровяного давления и длительностью максимальной активности. Кроме того, два лекарственных средства действуют взаимодополняющим образом, поскольку лозартан компенсирует потерю ионов калия, индуцируемую амлодипином. Более того, хронотерапевтические комбинированные фармацевтические препаративные формы с контролируемым высвобождением могут снижать устойчивость к инсулину, которая часто встречается у пациентов, страдающих диабетом 2 типа.

Амлодипин, т.е. 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат, представляет собой блокатор кальциевых каналов длительного действия. Его эффективность и безопасность могут быть доказаны тем фактом, что амлодипин является наиболее широко назначаемым лекарственным средством для лечения гипертензии [публикация патентной заявки Европы No. 89167 и патенты США No. 4572909, 4879303 и 5115120].

Лозартан, т.е. 2-бутил-4-хлор-1-[п-(о-1H-тетразол-5-илфенил)бензил]имидазол-5-метанол, подавляет повышение кровяного давления посредством ингибирования связывания ангиотензина II (AII) с рецептором AII (рецептор стенки кровеносных сосудов). Ангиотензин-II индуцирует повышение кровяного давления, гипертрофию левого желудочка или кровеносного сосуда, атеросклероз, почечную недостаточность и инсульт [патент США No. 5138069].

Вследствие активности снижения кровяного давления лозартан широко используют для профилактики или лечения различных заболеваний, таких как сердечная недостаточность, аритмия или сердечная недостаточность с атеросклерозом, связанные с диабетом осложнения, инсульт, атеросклероз и сердечно-сосудистые нарушения кровообращения, или для антитромбоцитарной активности, или для ингибирования вредной активности альдостерона или влияния на метаболический синдром [Clin. Exp. Hypertens., vol. 20 (1998), p. 205-221; J. Hypertens., vol. 13 (8) (1995), p. 891-899; Kidney Lnt., vol. 57(2)(2000), p. 601-606; Am. J. Hypertens., vol. 10 (12PT2) Suppl. (1997), p. 325-331; Circulation, vol. 101 (14) (2000), p. 1653-1659; J. Hypertension., vol. 17 (7) (1999), p. 907-716; Circulation, vol. 101 (2000), p. 2349].

Амлодипин и лозартан действуют широко и взаимодополняющим образом, как показано в таблице 1, и, таким образом, их считают мишенями для комбинированного назначения или терапии. Комбинированное назначение или терапия амлодипином и лозартаном также эффективны при различных заболеваниях. По этим причинам комбинированную терапию (совместное введение каждой отдельной пилюли из двух лекарственных средств) широко предпринимают.

Однако два лекарственных средства действуют с различными циркадианными биоримическими паттернами, и с помощью ксенобиотиков известно, что два лекарственных средства могут подвергаться воздействию определенного фермента, или действовать на него противоположным образом при одновременном высвобождении и всасывании в печени [Таблица взаимодействия лекарственных средств с цитохромом P450, Department of Medicine, Indiana University, обновленная 11 марта 2004 года].

Так называемые ксенобиотики представляют собой научное исследование для выявления эффективности лекарственного средства для каждого индивида посредством оценки процесса метаболизма лекарственных средств в организме для определения соответствующего времени введения лекарственного средства, для предотвращения антагонизма лекарственных средств проведением разделения во времени всасывания лекарственных средств и для исследования метаболизма фермента у каждого индивида.

В этом отношении, могут возникать следующие проблемы при совместном введении двух дозированных форм амлодипина и лозартана.

Лозартан всасывается и транспортируется в печень. Некоторое количество самого лозартана в качестве активной формы немедленно высвобождается из печени в кровь, достигая максимального уровня в качестве этой формы в пределах часа. Однако все оставшиеся соединения лозартана метаболизируются, главным образом, двумя ферментами в печени (цитохром P450 2C7 и 3A4), превращаясь в активированную форму (лозартана карбоксилат). Максимальная концентрация в плазме может достигаться в пределах 3-4 часов после превращения. Таким образом, смесь лозартана и лозартана карбоксилата демонстрирует общую фармацевтическую активность лозартана.

Между тем, амлодипин ингибирует образование цитохрома P450 3A4 в печени. Амлодипин сам по себе является активной формой, и в присутствии цитохрома P450 3A4 часть амлодипина в печени метаболизируется, однако большая часть амлодипина ингибирует последующее образование цитохрома P450 3A4. Таким образом, 60-90% амлодипина в его активной форме может демонстрировать максимальную концентрацию в плазме в течение 6-12 часов.

Таким образом, когда амлодипин всасывается в печени одновременно с лозартаном или в пределах 3-4 часов перед всасыванием лозартана, превращение лозартана в активный метаболит (лозартана карбоксилат) может ингибироваться. В частности, изолированное систолическое кровяное давление у пожилых людей может вызывать инсульт, даже если такое изолированное систолическое кровяное давление повышено слабо. Таким образом, для профилактики осложнений кровяное давление должно поддерживаться на нормальном уровне строго в течение 24 часов. Однако не было описано комбинированного препарата, который может преодолеть указанные выше клинические недостатки.

Osvaldo Kohlmann et al. сообщили о необходимости комбинированной терапии и о экспериментальных результатах на основе результата сравнения отдельной терапии амлодипином или лозартаном с назначением совместного введения амлодипина и лозартана. Однако это отличается от настоящего изобретения, которое, как предсказано, представляет собой комбинацию, технически изготовленную, чтобы действовать с функциональными отличиями. [Evaluation of efficacy and tolerability of the fixed combination of amlodipine and losartan in the treatment of essential hypertension, J. Cardiol. 2006].

В публикации патентной заявки США 2005-0209288 описано, что терапия комбинированным введением амлодипина (S)-типа и телмисартана (т.е. ARB лекарственного средства, такого как лозартан, патент США No. 5591762) может обеспечивать такую же эффективность даже в более низкой дозе по сравнению с отдельным введением каждого лекарственного средства. Однако в этой публикации не рассматривается тот факт, что препаративная форма должна содержать основное средство для эффективной концентрации в плазме и обладать терапевтической активностью вследствие физического свойства телмисартана [публикация патента Кореи No. 2005-0053690]. Кроме того, в этой публикации рассмотрена только необходимость совместного введения отдельных пилюль (т.е. способ назначения с совместным введением), и отсутствует попытка получить комбинированный продукт для эффективной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

В публикации патентной заявки США No. 2003-0158244 описана препаративная форма, содержащая лозартан, который остается в желудке после перорального введения и постепенно высвобождается, препарат, содержащий этот состав, и комбинированный препарат, кроме того, содержащий антигипертензивное средство. В этой публикации описано, что состав или его препарат может снижать побочные эффекты, вызываемые передозировкой, посредством индукции надлежащего всасывания лекарственного средства, замедляя время при максимальной концентрации в плазме и снижая максимальную концентрацию в плазме. Однако этот способ может не достигать терапевтической эффективности, представленной в настоящем документе, поскольку принцип этого способа противоположен принципу настоящего изобретения (ксенобиотики и хронотерапия).

В публикации патента Кореи No. 2004-0078140 описан антигипертензивный комбинированный препарат, содержащий валсартан (лекарственное средство ARB) и блокатор кальциевых каналов. Однако эффект высвобождения двух лекарственных средств с определенными временными интервалами может не достигаться в этом изобретении.

В WO 06/048208 описана двухслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин. В этой публикации выбрана двухслойная таблетка в качестве препаративной формы для повышения стабильности активного ингредиента, и препаративная форма разработана так, что оба ингредиента могут дизентегрировать быстро. Этот способ полностью отличен от настоящего изобретения, где высвобождение блокатора кальциевых каналов, такого как амлодипин, замедлено в соответствии с ксенобиотиками и хронотерапией. Кроме того, очевидно, что не существует изобретательского уровня в указанном выше способе, поскольку он не учитывает характеристик лекарственного средства.

ОПИСАНИЕ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Для решения указанных выше проблем авторы настоящего изобретения провели тщательный поиск и в итоге разработали функциональный комбинированный продукт, где лекарственное средство ARB, такое как лозартан всасывается из кишечника сразу после введения, в то время как блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, такой как амлодипин, всасывается из тонкого кишечника через 3-4 часов после введения, таким образом, можно поддерживать постоянное кровяное давление в течение 24 часов и ингибировать осложнения и другие побочные эффекты посредством введения один раз в сутки вечером. Функциональный комбинированный препарат в соответствии с настоящим изобретением имеет преимущества, указанные в таблице 2.

Таблица 2   Преимущества функционального комбинированного препарата в соответствии с настоящим изобретением над общепринятым назначением совместного введения   1) Превосходит с точки зрения снижения кровяного давления (на 15% выше, чем коммерчески доступный препарат. Экспериментальный пример 2 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd.).
2) Превосходит с точки зрения ингибирования побочных эффектов.
3) Максимизированная активность во время суток, когда риск осложнений является наивысшим.
4) Пригоден для пациентов, обладающих "non-dipper" гипертензией, у которых риск осложнений сравнительно выше.
5) Снижение времени, требуемого для инструкций по лечению.  

Таким образом, настоящее изобретение нацелено на предоставление комбинированной системы лекарственных средств и функционально разработанного комбинированного препарата, который может максимизировать фармацевтическую и клиническую эффективность при лечении гипертензии и при профилактике ее осложнений или других побочных эффектов по сравнению с совместным введением отдельной пилюли блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина и отдельной пилюли ARB.

Также настоящее изобретение нацелено на открытие новой области функционального комбинированного продукта, изготовленного по технологии DDS, в которой применяется теория ксенобиотиков и хронотерапии в общепринятом комбинированном препарате с фиксированной дозой.

Кроме того, настоящее изобретение нацелено на максимизацию общей терапевтической эффективности двух или более лекарственных средств и способствование соблюдению схемы лечения пожилыми людьми посредством упрощения введения до одного раза в сутки вечером.

Более того, настоящее изобретение нацелено на снижение расходов и времени, требуемых для индивидуальной упаковки отдельных пилюль или составления предписания, которые возрастают в два раза или более в случае совместного введения двух или более лекарственных средств.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

Настоящее изобретение представляет собой хронотерапевтическую комбинацию фармацевтических препаративных форм с контролируемым высвобождением, содержащих в качестве активных ингредиентов блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина и ARB (блокатор рецептора для ангиотензина-2), где ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2) высвобождается сразу, в то время как блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина высвобождается постепенно после некоторого времени задержки.

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ

В функциональном комбинированном препарате в соответствии с настоящим изобретением применяются ксенобиотики и хронотерапия для способа изготовления лекарственного средства, таким образом полностью достигая фармацевтической или клинической терапевтической эффективности, которая может утрачиваться при совместном введении отдельной пилюли амлодипина и отдельной пилюли лозартана. Функциональный комбинированный препарат, описанный в настоящем документе, также может демонстрировать постоянную активность в отношении контроля кровяного давления, профилактики осложнений и снижения побочных эффектов. Кроме того, функциональный комбинированный препарат, описанный в настоящем документе, может повышать соблюдение схемы лечения пожилыми людьми по сравнению с упрощенным совместным введением.

Кроме того, ожидается, что комбинированный препарат покажет повышенную эффективность при лечении мягкой гипертензии вплоть до приблизительно 80%, по сравнению с приблизительно 50% в случае каждой отдельной пилюли. Это приведет к здоровому долголетию пациентов с гипертензией, поскольку функциональный комбинированный препарат по настоящему изобретению демонстрирует выраженную эффективность при таких основных осложнениях, как заболевания сердца, заболевания почек и инсульт. В частности, функциональный комбинированный препарат будет наилучшим назначением или терапией для пациента с гипертензией, страдающего осложнением в виде диабета.

Кроме того, два лекарственных средства в функциональном комбинированном препарате, описанном в настоящем документе, обладают различными видами активности и снижают побочные эффекты каждого лекарственного средства, и также снижают риск осложнений в кровеносной системе. Также настоящее изобретение является эффективным с экономической точки зрения в том, что назначение комбинации будет сокращать длительные расходы на лечение осложнений, которые могут усиливаться менее эффективной терапией общепринятым совместным введением, и будут снижать стоимость упаковывания и время назначения.

Таким образом, настоящее изобретение откроет новую область функционального комбинированного продукта, изготовленного посредством технологии DDS, в которой применяется теория о ксенобиотиках и ксенотерапии, в общепринятом комбинированном препарате с фиксированной дозой.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлены результаты экспериментального примера 1, т.е. скорости растворения лозартана и амлодипина в отдельной пилюле лозартана (таблетка Cozaar^® 50 мг - MSD Korea), отдельной пилюле амлодипина (таблетка Norvasc^® 5 мг - Pfizer) и функционального комбинированного препарата, полученного по примеру 4.

На фиг.2 представлены результаты экспериментального примера 1, т.е. скорости растворения амлодипина в функциональном комбинированном препарате, полученном по примерам 4 и 8-10.

На фиг.3 представлены результаты экспериментального примера 1, т.е. скорости растворения валсартана и амлодипина в отдельной пилюле валсартана (таблетка Diovan^® 80 мг - Korea Novartis), отдельной пилюле амлодипина (таблетка Norvasc^® 5 мг - Pfizer) и функциональном комбинированном препарате, полученном по примеру 11.

На фиг.4 представлены результаты экспериментального примера 1, т.е. скорости растворения телмисартана и амлодипина в отдельной пилюле телмисартана (таблетка Pritor^® 40 мг-GSK), отдельной пилюле амлодипина (таблетка Norvasc^® 5 мг - Pfizer) и функциональном комбинированном препарате, полученном по примеру 12.

На фиг.5 представлены результаты экспериментального примера 1, т.е. скорости растворения лерканидипина и лозартана в отдельной пилюле лерканидипина (таблетка Zanidip^® - LG Life Science), отдельной пилюле лозартана (таблетка Cozaar^® 50 мг - MSD Korea) и в функциональном комбинированном препарате, полученном по примеру 16.

На фиг.6 представлены результаты экспериментального примера 1, т.е. скорости растворения лацидипина и лозартана в отдельной пилюле лацидипина (таблетка Zanidip^® - LG Life Science), отдельной пилюле лозартана (таблетка Cozaar^® 50 мг - MSD Korea) и функциональном комбинированном препарате, полученном по примеру 27.

На фиг.7 представлены результаты экспериментального примера 1, т.е. скорости растворения амлодипина безилата и лозартана в отдельной пилюле амлодипина безилата (таблетка Norvasc^® 5 мг - Pfizer), отдельной пилюле лозартана (таблетка Cozaar^® 50 мг - MSD Korea) и в функциональном комбинированном препарате, полученном по примеру 18.

На фиг.8 представлены результаты экспериментального примера 1, т.е. скорости растворения амлодипина в функциональном комбинированном препарате, полученном по примерам 2-4.

На фиг.9 представлено систолическое кровяное давление (SBP) в пределах 20 часов после введения лекарственных средств в соответствии с экспериментальным примером 2.

На фиг. 10 представлено среднее кровяное давление (MBP) в пределах 20 часов после введения лекарственных средств в соответствии с экспериментальным примером 2.

На фиг.11 представлено диастолическое кровяное давление (DBP) в пределах 20 часов после введения лекарственных средств в соответствии с экспериментальным примером 2.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ

Настоящее изобретение относится к комбинированному препарату, содержащему блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина и блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB) в качестве активных ингредиентов, где быстро высвобождается блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB), а затем постепенно высвобождается блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина с некоторым временем задержки.

Также настоящее изобретение относится к комбинированному препарату для лечения сердечно-сосудистого заболевания, который содержит:

(1) гранулы с немедленным высвобождением, содержащие в качестве активного ингредиента блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB); и

(2) гранулы с отсроченным промежуточным высвобождением или покрытую таблетку, содержащую блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина в качестве активного ингредиента и материал для контроля высвобождения, выбранный из группы, состоящей из растворимого в воде полимера, нерастворимого в воде полимера, энтеросолюбильного полимера и их смеси.

Далее представлено подробное описание настоящего изобретения.

По сравнению с совместным введением отдельной пилюли блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина (например, амлодипина) и отдельной пилюли ARB (например, лозартана), функциональный комбинированный препарат для лечения сердечно-сосудистого заболевания в соответствии с настоящим изобретением максимизирует общую терапевтическую эффективность двух или более лекарственных средств, сохраняя постоянную активность в течение 24 часов при лечении гипертензии и при профилактике его осложнений посредством обеспечения высвобождения двух лекарственных средств в заданный промежуток времени.

Настоящее изобретение относится к комбинированной системе лекарственных средств или к функциональному комбинированному препарату, где ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2) высвобождается сразу после введения, а блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина высвобождается после некоторого периода задержки. Предпочтительно, комбинированный препарат, представленный в настоящем документе, здесь содержит (i) часть с немедленным высвобождением, содержащую ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2) в качестве активного ингредиента; и (ii) часть с отсроченным-немедленным высвобождением, содержащую блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина в качестве активного ингредиента и контролирующий высвобождение материал, выбранный из группы, состоящей из растворимого в воде полимера, нерастворимого в воде полимера, энтеросолюбильного полимера и их смеси.

Примеры блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина включают амлодипин, лерканидипин, фелодипин, нифедипин, никардипин, исрадипин, низолдипин и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2) включают лозартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан, олмесартан и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится к способу изготовления, включающему (i) гранулы или покрытую таблетку, содержащую блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, полученную эффективным изготовлением посредством прессования в матрице для намеренного замедления высвобождения активного ингредиента, но немедленного высвобождения ингредиента во время для высвобождения; и (ii) гранулы с немедленным высвобождением, содержащие ARB, для получения покрытых прессованием таблеток, трехслойных таблеток и многокомпонентных таблеток по типу матриц, соответственно.

Таким образом, настоящее изобретение относится к функциональному комбинированному препарату для лечения сердечно-сосудистого заболевания, который содержит (1) гранулы с немедленным высвобождением, содержащие ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2) в качестве активного ингредиента; (2) гранулы с отсроченным-немедленным высвобождением или покрытую таблетку, содержащую блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина в качестве активного ингредиента и материал для контроля высвобождения, выбранный из группы, состоящей из растворимого в воде полимера, нерастворимого в воде полимера, энтеросолюбильного полимера и их смеси.

Указанные выше гранулы, содержащие блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, содержат контролирующий высвобождение материал, выбранный из группы, состоящей из растворимого в воде полимера, нерастворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера, и они могут быть покрыты общепринятым способом. Полученные гранулы или покрытые таблетки можно прессовать в таблетку совместно с многокомпонентными частицами или гранулами композиции гранул с немедленным высвобождением, содержащей ARB, или можно заключать в капсулу.

Комбинированный препарат, представленный в настоящем документе, может быть изготовлен в виде многослойной таблетки, содержащей (i) гранулы блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина, которые высвобождаются сразу после некоторого периода задержки; и (ii) гранулы ARB, которые высвобождаются немедленно.

Комбинированный препарат, представленный в настоящем документе, также может быть изготовлен в виде таблетки с двойным внутренним слоем, содержащей (i) внутренний слой сердцевины, содержащий блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, который сразу высвобождается после некоторого периода задержки; и (ii) наружный слой, содержащий ARB, который высвобождается немедленно.

Настоящее изобретение относится к способу получения слоя ARB с немедленным высвобождением, чтобы он быстро дезинтегрировал, высвобождался и всасывался в желудочно-кишечном тракте после перорального введения, отдельно от слоя, содержащего блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, с использованием фармацевтически приемлемой добавки, такой как наполнитель, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, смазывающее вещество, стабилизатор и вещество для пленочного покрытия.

Настоящее изобретение относится к способу изготовления, обеспечивающему отсроченное-немедленное высвобождение активного ингредиента. Посредством этого способа менее 20% активного ингредиента высвобождается до заданного времени, как правило, в пределах 1-6 часов после перорального введения, в то время как 85% ингредиента или более высвобождается после заданного времени. Настоящее изобретение относится к препарату с отсроченным-немедленным высвобождением лекарственных средств на основе дигидропиридина, таких как амлодипин. Таким образом, сначала высвобождается и всасывается слой лекарственного средства ARB, содержащий лозартан, и блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, содержащий амлодипин, высвобождается и всасывается на 1-6 часов, предпочтительно на 3-4 часа позднее.

Этот препарат с отсроченным-немедленным высвобождением можно получать с использованием активного ингредиента, полимерного материала, который обеспечивает свойства замедленного-немедленного высвобождения, и других добавок, таких как фармацевтически приемлемый наполнитель, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, смазывающее вещество и стабилизатор.

В настоящем изобретении, ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2) предпочтительно содержится в количестве 0,2-20 массовых частей, более предпочтительно 2-12 массовых частей, относительно одной массовой части блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина. Когда количество составляет менее 0,2 массовых частей, требуемый гипертензивный эффект может быть недостаточным. Когда количество составляет более 20 массовых частей, могут возникать побочные эффекты, такие как низкое кровяное давление.

В настоящем изобретении, часть с отсроченным-немедленным высвобождением может содержать контролирующий высвобождение материал в количестве 0,5-100 массовых частей, предпочтительно 1-50 массовых частей, наиболее предпочтительно 2-30 массовых частей относительно одной массовой части блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина. Когда количество составляет менее 0,5 массовых частей, время удержания может быть недостаточным. Когда количество составляет более 100 массовых частей, лекарственные средства могут не высвобождаться, или время удержания может превышать 12 часов.

Примеры растворимого в воде полимера включают, но не ограничиваются ими, растворимый в воде сложный эфир целлюлозы, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; растворимое в воде производное поливинила, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона и поливинилспирта; полимер алкиленоксида, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля; и их смеси.

Примеры нерастворимого в воде полимера включают, но не ограничиваются ими, нерастворимый в воде простой эфир целлюлозы, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы и ацетата целлюлозы; нерастворимый в воде сополимер на основе акриловой кислоты, выбранный из группы, состоящей из сополимера этилакриловой кислоты · метилметакриловой кислоты · метакриловой кислоты и этилхлортриметиламмония (например, Eudragit™ RS или RL, Degussa) и сополимер метилметакриловой кислоты · этилакриловой кислоты и этилхлортриметиламмония (например, Eudragit™ NE30D, Degussa); и их смеси.

Примеры энтеросолюбильного полимера включают, но не ограничиваются ими, энтеросолюбильные производные целлюлозы, выбранные из группы, состоящей из сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксиметилэтилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы, ацетатмалеата целлюлозы, фталата бензоата целлюлозы, фталата пропионата целлюлозы, фталата метилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы и фталата этилгидроксиэтилцеллюлозы; энтеросолюбильный сополимер на основе акриловой кислоты, выбранный из группы, состоящей из сополимера стирола · акриловой кислоты, сополимера метилакриловой кислоты · акриловой кислоты, сополимера акриловой кислоты и метилметакриловой кислоты, сополимера бутилакриловой кислоты · стирола · акриловой кислоты, сополимера метакриловой кислоты · этилметакриловой кислоты (например, Eudragit™ L 100, Eudragit™ S, Degussa), сополимер метакриловой кислоты · этилакриловой кислоты (например, Eudragit™ L 100-55, Degussa) и сополимера метилакриловой кислоты · метакриловой кислоты · октилакриловой кислоты; энтеросолюбильный сополимер на основе малеиновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из сополимера винилуксусной кислоты · ангидрида малеиновой кислоты, сополимера стирола · ангидрида малеиновой кислоты, сополимера стирола · сложного моноэфира малеиновой кислоты, сополимера винилметилового простого эфира · ангидрида малеиновой кислоты, сополимера этилена · ангидрида малеиновой кислоты, сополимера винилбутилового простого эфира · ангидрида малеиновой кислоты, сополимера акрилонитрила · метилакриловой кислоты · ангидрида малеиновой кислоты и сополимера бутилакриловой кислоты · стирола · ангидрида малеиновой кислоты; энтеросолюбильное производное поливинила, выбранное из группы, состоящей из фталата поливинилового спирта, фталата поливинилацеталя, фталата поливинилбутирата и фталата поливинилацетоацеталя; и их смесь.

Помимо упомянутых выше полимеров и активных ингредиентов, слой таблетки, представленной в настоящем документе, может далее содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, глюкоза, маннит, альгинат, соль щелочноземельного металла, глину, полиэтиленгликоль и фосфат дикальция в таком количестве, которое может не снижать эффект настоящего изобретения.

Примеры связующего вещества включают крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, высокодисперсный диоксид кремния, маннит, лактозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, природную камедь, синтетическую камедь, соповидон и желатин.

Примеры дезинтегрирующего вещества в качестве указанных выше добавок включают крахмал или денатурированный крахмал, такой как натрия крахмала гликолят, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и преджелатинизированный крахмал; глину, такую как бентонит, монтмориллонит и вигум; целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; альгины, такие как альгинат натрия или альгиновая кислота; поперечно-сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия; камеди, такие как гуаровая камедь и ксантановая смола; поперечно-сшитый полимер, такой как кросповидон; и шипучая препаративная форма, такая как бикарбонат натрия и лимонная кислота.

Примеры смазывающего вещества включают тальк, стеарат магния и стеарат щелочноземельного металла, такого как кальций, цинк, и т.д., лаурилсульфат натрия, гидрогенизированное растительное масло, бензоат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилмоностеарат и полиэтиленгликоль. Можно использовать другие фармацевтически приемлемые добавки, такие как красители или парфюмерные вещества.

Добавки, которые можно использовать в настоящем изобретении, не ограничиваются вышеупомянутыми добавками, и количество добавок можно определять общепринятым способом.

Комбинированный препарат, представленный в настоящем документе, также можно изготавливать так, чтобы он содержал слой покрытия на вышеупомянутом слое таблетки. Слой покрытия может содержать пленкообразующее вещество, пленкообразующий адъювант или их смесь.

Физическое разделение, упомянутое выше, можно осуществлять в различных препаративных формах, например, таких как таблетки, порошки, гранулы и капсулы, которые содержат непокрытую таблетку, покрытую таблетку, многослойную таблетку или таблетку с сердцевиной с отсроченным высвобождением, в таблетке.

В таблетке, представленной в настоящем документе, блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина может содержаться в количестве 1-60 мг, предпочтительно 2,5-30 мг, и ARB может содержаться в количестве 1-600 мг, предпочтительно 2,5-200 мг.

Далее представлено подробное описание процесса изготовления комбинированного препарата, содержащего блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина и ARB в соответствии с настоящим изобретением.

На первой стадии получают гранулы с отсроченным-немедленным высвобождением или покрытую таблетку смешиванием или гранулированием или покрытием блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина контролирующим высвобождение материалом, выбранным из группы, состоящей из растворимого в воде полимера, нерастворимого в воде полимера, энтеросолюбильного полимера и их смеси совместно с фармацевтически приемлемыми добавками, с последующим гранулированием и нанесением покрытия.

На второй стадии получают частицы с немедленным высвобождением или гранулы, содержащие ARB с фармацевтически приемлемыми добавками, проведением обычных процессов для пероральных твердых форм, таких как растирание, высушивание и просеивание.

На третьей стадии дозированную форму для перорального введения получают прессованием или наполнением после смешивания гранул или покрытых таблеток, полученных на первой и второй стадиях с фармацевтически приемлемым эксципиентом, с последующим прессованием или наполнением.

Далее представлено подробное описание каждой из указанных выше стадий.

A. Изготовление таблеток

Таблетки с одинаковой массой получают смешиванием частиц или гранул, полученных на первой стадии, которые необязательно могут быть покрыты контролирующим высвобождение материалом, с гранулами, полученными на второй стадии, с последующим прессованием. Полученные таблетки могут требовать нанесения пленки для улучшения стабильности или формы.

B. Изготовление многослойных таблеток

Гранулы, полученные на первой стадии, необязательно покрывают контролирующим высвобождение материалом и высушивают. Высушенные гранулы прессуют с гранулами, полученными на второй стадии, с использованием пресса для многослойных таблеток, получая посредством этого двухслойную таблетку. Необязательно, также можно получать многослойную таблетку с тремя или более слоями последующим добавлением слоя адъюванта для высвобождения к двухслойной таблетке. Покрытую многослойную таблетку можно получать покрытием многослойной таблетки.

C. Получение таблеток с внутренней сердцевиной

Покрытые таблетки или гранулы, полученные на первой стадии, необязательно покрывают контролирующим высвобождение материалом и сушат, с последующим прессованием с одинаковой массой. Полученные гранулы используют в качестве внутренней сердцевины, необязательно после проведения последующего покрытия, и прессуют с гранулами, полученными на второй стадии с использованием пресса для таблеток с внутренней сердцевиной, получая, посредством этого, таблетки с внутренней сердцевиной. Покрытые таблетки с внутренней сердцевиной можно получать покрытием таблеток с внутренней сердцевиной.

D. Изготовление капсул (гранул)

Гранулы, полученные на первой стадии, необязательно можно покрывать контролирующим высвобождение материалом и сушить. Высушенные гранулы дополняют гранулами, полученными на второй стадии, и количество всех гранул можно определять с учетом эффективного количества каждого ингредиента.

E. Изготовление капсул (пилюли)

Блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина и контролирующий высвобождение материал или фармацевтически приемлемые добавки растворяют или суспендируют в воде или органическом растворителе или смешанном растворителе. Этим раствором или суспензией покрывают сферы из сахара и сушат. Их смешивают с гранулами, полученными на второй стадии, и заполняют в капсулу, получая, посредством этого, капсулы. Необязательно, также эти капсулы можно наполнять контролирующим высвобождение раствором. Контролирующий высвобождение раствор получают растворением контролирующих высвобождение материалов или их комбинаций в воде или органическом растворителе или смешанном растворителе и сушат.

Введение раз в сутки этого полученного комбинированного препарата, представленного в настоящем документе, особенно вечером обеспечивает постоянную активность в отношении контроля гипертензии и профилактики ее осложнений.

Соответствующие дозировки комбинированного препарата, представленного в настоящем документе, можно определять с учетом скоростей всасывания и экскреции, степени инактивации и возраста, пола и состояния здоровья пациента. Предпочтительно, соответствующая суточная дозировка для взрослого составляет 6,5-350 мг, более предпочтительно, 2,5-40,0 мг блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина и 2,5-300 мг ARB.

Комбинированный препарат предпочтительно вводить вечером по следующим причинам.

Подобно другим лекарственным средствам, амлодипин и лозартан демонстрируют характерный биоритм активности в течение 24 часов [J. Clin. Hypertens 5(1): 17-23, 30, 2003].

А именно, амлодипин демонстрирует наиболее высокую активность ингибирования повышения кровяного давления с 01:00 до 13:00. Это является следствием того, что спазматические явления в стенке кровеносного сосуда могут быть тяжелыми в ходе дневного времени вследствие различных стрессовых факторов, и амлодипин непосредственно действует посредством вазоспазматического повышения кровяного давления.

Таким образом, при введении рано вечером приблизительно в 19:00 функциональный комбинированный препарат, представленный в настоящем документе, может поддерживать приемлемый уровень кровяного давления в течение дневного времени, поскольку амлодипин достигает максимальной концентрации в плазме после 04:00.

Тем не менее, лозартан, как правило, слабее, чем амлодипин, в отношении активности снижения кровяного давления. Однако с 16:00 по 00:00 лозартан является более активным, поскольку лозартан ингибирует и подавляет образование альдостерона и активность ангиотенина-2, который образуется и обычно действует ночью. Это означает, что повышение кровяного давления ночью можно эффективно предотвращать.

В частности, ожидается, что комбинированный препарат, представленный в настоящем документе, может быть очень полезным для пациента, страдающего осложнениями гипертензии, которые требуют поддержания постоянного уровня кровяного давления и ингибирования симпатического перевозбуждения в сердце в течение 24 часов.

В таблице 3 показано сравнение между функциональным комбинированным препаратом, представленным в настоящем документе, и общепринятым способом назначения совместного введения. Было установлено, что функциональный комбинированный препарат в соответствии с настоящим изобретением превосходит общепринятый способ совместного введения при лечении гипертензии. Кроме того, функциональный комбинированный препарат в соответствии с настоящим изобретением будет снижать побочный эффект, вызываемый взаимодействием между лекарственными средствами, и будет снижать частоту осложнений, действуя более активно в то время, когда риск осложнений является относительно высоким. Кроме того, поскольку все эффекты настоящего изобретения можно достигать простым лечением, т.е. введением раз в сутки вечером, ожидается, что настоящее изобретение облегчит назначение и инструктирование о лечении врачами и повысит соблюдение схемы лечения пациентом, снижая посредством этого частоту медицинских несчастных случаев и время назначения и инструктирования о лечении врачами.

Таблица 3 Сравнение между функциональным комбинированным препаратом, представленным в настоящем документе, и общепринятым способом совместного введения   Общепринятый способ совместного введения Функциональный комбинированный препарат, описанный в настоящем документе Время введения Как правило утром Вечером Высвобождение и всасывание двух ингредиентов Одновременное высвобождение и всасывание утром Хронотерапевтическое высвобождение и всасывание вечером Время большей активности в отношении контроля гипертензии 10:00-22:00 22:00-10:00 Контроль "non-dipper" гипертензии Не пригоден Эффективен при "non-dipper" гипертензии, где риск осложнений является высоким Профилактическая активность в течение времени риска осложнений (от заката до утра) (1) Трудно поддерживать надлежащее давление плазмы во время риска при введении после утреннего приема пищи.
(2) Несмотря на введение вечером, активность ингибирования повышения кровяного давления снижается, поскольку два ингредиента высвобождаются одновременно с последующим антагонизмом между ними в отношении ферментов печени Эффективен у пациентов с "non-dipper" гипертензией, которые имеют более высокий риск осложнений Взаимодействие между двумя ингредиентами Два ингредиента одновременно высвобождаются и оказывают антагонизм друг другу в печени посредством действия одного фермента (CYP3A4). Активность лозартана снижается, поскольку амлодипин ингибирует активность фермента (CYP3A4), который активирует лозартан. Отсутствует антагонизм между двумя ингредиентами. Лозартан сначала всасывается в кишечнике и активируется катализатором в печени (CYP3A4). Затем амлодипин проходит через печень на 3-4 часа позднее.

Как упоминалось выше, хронотерапевтическое введение, представленное в настоящем документе, превосходит совместное введение, и введение в ночное время превосходит введение в дневное время в отношении антигипертензивной активности.

Способ по изобретению

Настоящее изобретение описано более конкретно посредством следующих примеров. Примеры, представленные в настоящем документе, предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, но никоим образом не для ограничения заявленного изобретения.

Пример 1: Получение отдельных пилюль

(1) Получение гранул лозартана калия

Заданные количества лозартана калия, лактозы и микрокристаллической целлюлозы, как представлено в таблице 4, просеивали с помощью сита No. 35 и смешивали с использованием барабанной мешалки двухконусного типа в течение 5 минут. Смесь помещали в устройство для грануляции в псевдоожиженном слое (GPCG 1: Glatt), и опрыскивали раствором связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) с получением гранул, и сушили. Добавляли гранулы с порошками карбомера 71G и смешивали со стеаратом магния с помощью барабанной мешалки двухконусного типа. Полученную смесь прессовали с использованием ротационного пресса для таблеток (MRC-33: Sejong) со скоростью 30 оборотов в минуту с получением таблеток с прочностью 7-9 килограмм-сила, толщиной 3,0 мм и диаметром 5,5 мм.

Заданные количества лозартана калия, лактозы и микрокристаллической целлюлозы, как показано в таблице 4, просеивали с помощью сита No. 35 и перемешивали в барабанной мешалке двухконусного типа в течение 5 минут. Раствор связующего вещества получали растворением гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде. Смесь помещали в устройство для грануляции в псевдоожиженном слое и гранулировали добавлением раствора связующего вещества. В процессе грануляции можно использовать высокоскоростную мешалку. В качестве устройства для грануляции в псевдоожиженном слое использовали GPCG-1 (Glatt, Germany), работающий с использованием системы с верхним распылением. После добавления смеси устройство для грануляции предварительно нагревали в следующих условиях: поток воздуха 80 м³/ч и температура входящего воздуха 40°С, и встряхивание фильтра (фильтр delta P поддерживал < 500 Па) в асинхронном режиме в течение 40 секунд. Когда температура достигала 35°C, распыляли раствор связующего вещества со скоростью 1,0-10 г/минуту для грануляции, и угол распыления раствора для покрытия контролировали, поддерживая давление распыленного воздуха в пределах 1,0-2,0 бар. Частицы начинали образовываться по мере протекания процесса, и поток воздуха повышали от 80 м³/ч до 120 м³/ч. Встряхивание фильтра (фильтр delta P поддерживал < 4000 Па) проводили в синхронном режиме в течение 5 секунд в минуту для предотвращения потери частиц.

Гранулированные частицы сушили в устройстве для сушки в псевдоожиженном слое с использованием GPCG-1 (Glatt, Germany) в качестве устройства для сушки в псевдоожиженном слое в следующих условиях: поток воздуха 120 м³/ч и входная температура воздуха 65°С. Встряхивание фильтра (фильтр P поддерживал < 4000 Па) проводили в асинхронном режиме в течение 5 секунд за 30 секунд. Когда температура достигала 40°С, образцы подвергали измерению. Процесс сушки завершался, когда снижение высушивания (LOD) составляло менее чем (при высушивании(LOD) менее чем) 2,5%, в то время как частицы далее сушили, пока стандарт не становился удовлетворительным. Высушенную смесь просеивали посредством устройства для измельчения F-типа, оборудованного ситом No. 20. Ее помещали в барабанную мешалку двухконусного типа и смешивали с преджелатинизированным крахмалом в течение 10 минут. Гранулы с немедленным высвобождением, содержащие лозартан, получали добавлением стеарата магния, с последующим перемешиванием в течение 4 минут.

(2) Получение гранул амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением

Заданные количества малеата амлодипина, микрокристаллической целлюлозы, поперечно-сшитого поливинилпирролидона и хлорида натрия, как показано в таблице 4, просеивали с помощью сита No. 35 и смешивали с использованием барабанной мешалки двухконусного типа в течение 5 минут. Раствор связующего вещества получали растворением гидроксипропилцеллюлозы в очищенной воде. Грануляцию в псевдоожиженном слое и высушивание в псевдоожиженном слое проводили в тех же условиях, как в процессе получения гранул лозартана с немедленным высвобождением. Высушенную смесь помещали в машину для покрытия гранул в псевдоожиженном слое и покрывали раствором, полученным растворением ацетата целлюлозы (группа ацеталя 32%), ацетата целлюлозы (группа ацеталя 39,8%) и гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси этанола и метиленхлорида.

Процесс покрытия проводили с помощью GPCG-1 (Glatt, Germany) с использованием системы с нижним распылением. В зависимости от размера гранул, использовали планшеты B-типа или C-типа. Окно разделения было установлено в положении 25 мм, и насадка для распыления имела размер 1 мм. Устройство предварительно нагревали в следующих условиях: поток воздуха 100 м³/ч, температура входящего воздуха 45-60°С и температура частиц 40-50°С, и встряхивание фильтра (фильтр P поддерживал < 500 Па) проводили в асинхронном режиме в течение 5 секунд за 30 секунд.

Раствор для нанесения пленки распыляли со скоростью 1-5 г/минута, когда температура частиц достигала 35°С в ходе процесса предварительного нагревания, и угол распыления раствора для покрытия контролировали, поддерживая давление распыляемого воздуха в пределах 1,0-1,5 бар. Температуру частиц в ходе процесса поддерживали в пределах 34-38°С, и высушивание и обработку поверхности проводили в течение приблизительно часа, поддерживая температуру материалов при 40°С. Гранулы амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением получали смешиванием частиц со стеаратом магния в течение 4 минут.

Два типа гранул смешивали и прессовали ротационным прессом для таблеток (MRC-33, Sejong Mechanics, Korea), оборудованным штампом диаметром 10,0 мм. Полученную таблетку покрывали раствором, полученным растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, полиэтиленгликоля 6000 и оксида титана в смеси этанола и метиленхлорида в обычных условиях.

Пример 2

Как показано в таблице 4, таблетки получали так же, как в примере 1, за исключением применения только ацетата целлюлозы (группа ацеталя 32%) вместо применения ацетата целлюлозы (группа ацеталя 32%), ацетата целлюлозы (группа ацеталя 39,8%) и гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример 3

Как показано в таблице 4, таблетки получали так же, как в примере 1, за исключением применения ацетата целлюлозы (группа ацеталя 32%), ацетата целлюлозы (группа ацеталя 39,8%) и гидроксипропилметилцеллюлозы, как показано в таблице 4.

Пример 4

Как показано в таблице 4, таблетки получали также как в примере 1, за исключением того, что раствор получали растворением этилцеллюлозы в смеси этанола, метиленхлорида и что раствор далее наносили на гранулы, покрытые ацетатом целлюлозы, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием в течение 4 минут.

Пример 5

Как показано в таблице 4, таблетки получали так же, как в примере 4, за исключением замены этилцеллюлозы на Eudragit RL.

Пример 6

Как показано в таблице 4, таблетки получали так же, как в примере 4, за исключением замены этилцеллюлозы на Eudragit RS.

Пример 7

Как показано в таблице 4, таблетки получали так же, как в примере 4, за исключением применения этилцеллюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо этилцеллюлозы.

Пример 8: Изготовление многослойных таблеток

Гранулы амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением, полученные по примеру 4, и гранулы лозартана с немедленным высвобождением, полученные по примеру 1, отдельно подавали в каждый отдельный вход пресса для многослойных таблеток (MRC-37T: Sejong Mechanics, Korea), оборудованного штампом диаметром 10 мм. Прессованные таблетки покрывали раствором, полученным растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, полиэтиленгликоля 6000 и оксида титана в смеси этанола и метиленхлорида в общепринятых условиях.

Пример 9: Получение таблеток с внутренней сердцевиной

Гранулы амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением, полученные по примеру 4, прессовали в ротационном прессе для таблеток (RUD-I: kilian, Germany), оборудованном штампом диаметром 8 мм, получая, таким образом, таблетки с внутренней сердцевиной. Таблетки с внутренней сердцевиной прессовали совместно с гранулами лозартана с немедленным высвобождением, полученными по примеру 1 в прессе для таблеток с внутренней сердцевиной, оборудованном штампом диаметром 10 мм. Полученные таблетки покрывали раствором, полученным растворением гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, полиэтиленгликоля 6000 и оксида титана в смеси этанола и метиленхлорида в общепринятых условиях.

Пример 10: Изготовление капсул

Гранулы амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением, полученные по примеру 4, смешивали с гранулами лозартана с немедленным высвобождением, полученными по примеру 1, и заполняли в капсулу (No. 0 или 1) с использованием наполнителя для капсул, получая, посредством этого, капсулы.

Пример 11: Изготовление многослойных таблеток амлодипина-валсартана

Как показано в таблице 4, таблетки получали так же, как в примере 8, за исключением применения валсартана и фосфата кальция вместо лозартана калия и лактозы.

Пример 12: Изготовление многослойных таблеток амлодипина-телмисартана

Как показано в таблице 4, таблетки получали так же, как в примере 8, за исключением применения гидроксида натрия и телмисартана вместо лозартана калия и лактозы.

Пример 13: Изготовление многослойных таблеток амлодипина-кандесартана

Как показано в таблице 4, таблетки получали так же, как в примере 8, за исключением применения кандесартана цилексетила вместо лозартана калия.

Пример 14: Изготовление многослойных таблеток амлодипина-ирбесартана

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 8, за исключением применения ирбесартана вместо лозартана калия.

Пример 15: Изготовление многослойных таблеток амлодипина-олмесартана

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 8, за исключением применения олмесартана медоксомила вместо лозартана.

Пример 16: Изготовление многослойных таблеток лерканидипина-лозартана

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 8, за исключением применения гидрохлорида лерканидипина вместо амлодипина.

Пример 17: Изготовление многослойных таблеток лацидипина-лозартана

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 8, за исключением применения лацидипина вместо амлодипина.

Пример 18: Изготовление таблеток амлодипина-лозартана с внутренней сердцевиной

(1) Изготовление слоя амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением

Как показано в таблице 5, амлодипина безилат и микрокристаллическую целлюлозу просеивали с помощью сита No. 35 и смешивали в барабанной мешалке двухконусного типа. Эту смесь подавали в устройство для грануляции в псевдоожиженном слое (GPCG 1: Glatt). Смесь подавали в устройство для грануляции в псевдоожиженном слое (GPCG 1: Glatt), гранулировали распылением раствора связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) и сушили. Гранулы смешивали с порошками карбомера 71G в течение 10 минут, и добавляли стеарат магния в барабанном мешателе двухконусного типа. Полученную смесь прессовали с использованием ротационного пресса для таблеток (MRC-33: Sejong) с получением таблеток с диаметром 5,5 мм. Эти таблетки покрывали фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы и использовали в качестве таблеток с внутренней сердцевиной.

(2) Изготовление гранул со слоем лозартана с немедленным высвобождением

Как показано в таблице 5, лозартан, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и преджелатинизированный крахмал просеивали с помощью сита No. 35, и перемешивали в барабанной мешалке двухконусного типа в течение 20 минут. Стеарат магния также просевали с помощью сита No. 35, и подавали в барабанную мешалку двухконусного типа, и перемешивали в течение 4 минут, получая гранулы с немедленным высвобождением, имеющие слой лозартана.

(3) Прессование и покрытие после смешивания

Таблетки с внутренней сердцевиной получали прессованием таблеток амлодипина с внутренней сердцевиной и композиции, содержащей лозартан (наружный слой) в прессе для таблеток с внутренней сердцевиной (RUD-1: Kilian), с последующим образованием слоя пленочного покрытия с использованием устройства для покрытия Hi (SFC-30N, Sejong Mechanics, Korea).

Пример 19: Изготовление таблеток амлодипина-лозартана с внутренней сердцевиной

(1) Изготовление слоя амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением

Как показано в таблице 5, амлодипина безилат и микрокристаллическую целлюлозу просевали с помощью сита калибра 35, и смешивали в барабанной мешалке двухконусного типа. Смесь подавали в устройство для грануляции в псевдоожиженном слое (GPCG 1: Glatt), гранулировали распылением раствора связующего вещества (водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы) и сушили. Гранулы смешивали со стеаратом магния в барабанной мешалке двухконусного типа, и прессовали с использованием ротационного пресса для таблеток (MRC-33: Sejong), получая таблетки с диаметром 5,5 мм. Эти таблетки покрывали этилцеллюлозой, и использовали в качестве таблеток с внутренней сердцевиной.

(2) Изготовление гранул со слоем лозартана с немедленным высвобождением

Как показано в таблице 5, лозартан, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и преджелатинизированный крахмал просеивали с помощью сита No. 35, и перемешивали в барабанной мешалке двухконусного типа в течение 20 минут. Стеарат магния также просевали с помощью сита No. 35, и подавали в барабанную мешалку двухконусного типа, и перемешивали в течение 4 минут, получая гранулы с немедленным высвобождением, имеющие слой лозартана.

(3) Прессование и покрытие после смешивания

Таблетки с внутренней сердцевиной получали прессованием таблеток амлодипина с внутренней сердцевиной и композиции, содержащей лозартан (наружный слой) в прессе для таблеток с внутренней сердцевиной (RUD-1: Kilian), с последующим образованием покрывающего пленкой слоя с использованием устройства для покрытия Hi (SFC-30N, Sejong Mechanics, Korea).

Пример 20: Изготовление таблеток амлодипина-валсартана с внутренней сердцевиной

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 18, за исключением применения валсартана и лактозы вместо лозартана калия и фосфата кальция.

Пример 21: Изготовление таблеток амлодипина-телмисартана с внутренней сердцевиной

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 18 за исключением применения телмисартана и гидроксида натрия вместо лозартана калия и лактозы.

Пример 22: Изготовление таблеток амлодипина-кандесартана с внутренней сердцевиной

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 18, за исключением применения кандесартана цилексетила вместо лозартана калия.

Пример 23: Изготовление таблеток амлодипина-ирбесартана с внутренней сердцевиной

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 18, за исключением применения ирбесартана вместо лозартана калия.

Пример 24: Изготовление таблеток амлодипина-олмесартана с внутренней сердцевиной

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 18, за исключением применения олмесартана медоксомила вместо лозартана.

Пример 25: Изготовление таблеток лерканидипина-лозартана с внутренней сердцевиной

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 18, за исключением применения лерканидипина гидрохлорида вместо амлодипина.

Пример 26: Изготовление таблеток лацидипина-лозартана с внутренней сердцевиной

Как показано в таблице 5, таблетки получали так же, как в примере 18, за исключением применения лацидипина вместо амлодипина.

Сравнительный пример 1: отдельная пилюля ARB

Для сравнительного исследования препаратов в соответствии с настоящим изобретением использовали коммерчески доступные лекарственные средства ARB, такие как таблетка Cozaar^® 50 мг (MSD Korea, отдельная таблетка лозартана), таблетка Diovan^® 80 мг (Korea Novartis, отдельная таблетка валсартана) и таблетка Pritor^® 40 мг (GSK, отдельная таблетка телмисартана).

Сравнительный пример 2: Отдельная пилюля амлодипина

Для сравнительного исследования препаратов в соответствии с настоящим изобретением использовали коммерчески доступные блокаторы кальциевых каналов на основе дигидропиридина, такие как таблетка Anydipine^® 5 мг (CKD, отдельная пилюля амлодипина малеата), таблетка Norvasc^® 5 мг (Pfizer, отдельная пилюля амлодипина безилата), таблетка Zanidip^® (LG Life Science, лерканидипин гидрохлорид) и таблетка Vaxar^® 4 мг (GSK, отдельная пилюля лацидипина).

Экспериментальный пример 1: Тест растворения

Сравнительные тесты растворения проводили исходя из общего способа теста растворения, описанного в Korea Pharmacopoeia (8 редактирование).

Тест растворения проводили с помощью кишечной жидкости без ферментов, нагретой до 37±0,5°C (Korea Pharmacopoeia, 8 редактирование; вторая жидкость в способе теста дезинтеграции) и с использованием способа с мешалкой с вращением 50 об/мин. Тест препарата лерканидипина гидрохлорида проводили добавлением 1% полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества для теста растворения. Постоянное количество жидкости для растворения разделяли через заданный промежуток времени после высвобождения, и анализировали скорости растворения, получая, таким образом, результаты, показанные на фиг.1-8 (номер каждого тестируемого вещества составляет 12).

Как показано на фиг.1, лозартан в функциональной комбинированной препаративной форме амлодипина-лозартана подвергался дезинтеграции в начале теста аналогично коммерчески доступному лекарственному средству, и скорость растворения возрастала до более чем 85% в течение 30 минут в растворе с pH 6,8.

В отличие от коммерчески доступного лекарственного средства, препарат амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением начинал высвобождаться через 3-5 часов после начала теста, как и ожидали авторы настоящего изобретения, и скорость растворения возрастала до более чем 85% в пределах часа после начала высвобождения амлодипина.

Как показано на фиг.2, амлодипин демонстрирует небольшие колебания в скорости растворения, в зависимости от препаративных форм для введения. Таким образом, было установлено, что все препаративные формы для введения, описанные в разделе "Примеры", могут выполнять задачу настоящего изобретения - сначала высвобождается лозартан и контролирует кровяное давление в ночное время, в то время как амлодипин высвобождается на несколько часов позднее и контролирует кровяное давление в дневное время.

Как показано на фиг.3 и 4, было установлено, что также в соответствии с настоящим изобретением можно изготавливать другие лекарственные средства на основе ARB (валсартан и телмисартан), выполняя, таким образом, задачу настоящего изобретения, хотя существует небольшое отличие, зависящее от растворимости.

Как показано на фиг.5-7, было установлено, что совместно с лозартаном можно изготавливать другие лекарственные средства на основе блокатора кальциевых каналов (лерканидипина гидрохлорид и лацидипин) и другие соли (амлодипина безилат) в соответствии с настоящим изобретением, выполняя, таким образом, задачу настоящего изобретения.

Как показано на фиг.8, было установлено, что гранулы амлодипина с отсроченным-немедленным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением также можно получать, даже используя один полимер, ацетат целлюлозы.

Экспериментальный пример 2: Тест эффективности (Тест на животных)

Тест на животных проводили, как описано в таблице 6, для сравнения эффективности между введением в вечернее время блокатора кальциевых каналов, такого как амлодипин, и лекарственного средства ARB, такого как лозартан, и хронотерапевтического введения с временным интервалом в таблетке.

С учетом таблицы 7 и фиг.9-11 далее представлено подробное описание результатов теста на животных.

1. Кровяное давление значимо снижалось на сутки введения только в группе хронотерапевтического введения (таблица 7 и фиг.9).

2. Введение в условиях освещения (то же, что введение вечером у людей) показало снижение кровяного давления приблизительно более чем на 15% относительно введения в условиях темноты (то же, что введение утром у людей).

3. Все тестируемые группы показали значимое снижение кровяного давления на 2 и 5 сутки введения (таблица 7 и фиг.10 и 11).

4. В группе хронотерапевтического введения (введение вечером) в соответствии с настоящим изобретением эффект снижения кровяного давления был наивысшим, за ней следует группа хронотерапевтического введения (введение утром), группа совместного введения (введение вечером) и группа совместного введения (введение утром).

Как описано выше, группа хронотерапевтического введения превосходит группу совместного введения по ингибированию повышения кровяного давления, что можно объяснить ксенобиотиками и хронотерапией, как описано в настоящем изобретении. То есть амлодипин ингибирует активность метаболизирующего фермента печени (цитохрома P450 3A4) в группе совместного введения, противодействуя превращению лозартана в активированную форму. Однако в группе хронотерапевтического введения амлодипин высвобождается или всасывается после превращения лозартана в активированную форму, демонстрируя, таким образом, относительно более высокую активность ингибирования повышения кровяного давления.

При комбинированной терапии амлодипином и лозартаном было установлено, что терапевтическая активность при введении вечером превышает терапевтическую активность при введении утром. Поэтому лозартан предпочтительно вводить вечером, поскольку продукция ренина, индуктора гипертензии, возрастает во сне. Однако было установлено, что активность контроля кровяного давления в начале введения была лучше в группе хронотерапевтического введения. Таким образом, было установлено, что когда комбинированный препарат амлодипина и лозартана используют для лечения гипертензии, хронотерапевтическое введение вечером (введение амлодипина после введения лозартана) является оптимальной терапией для снижения кровяного давления.

Промышленная применимость

Как описано выше, функциональный комбинированный препарат полностью обеспечивает фармацевтическую и клиническую эффективность, которая не может быть достигнута совместным введением отдельной пилюли амлодипина и отдельной пилюли лозартана посредством применения теории ксенобиотиков и хронотерапии для разработки препаративных форм лекарственных средств. Кроме того, функциональный комбинированный препарат, описанный в настоящем документе, может демонстрировать постоянную активность ингибирования повышения кровяного давления и профилактики осложнений, поскольку его можно вводить вечером. Простая инструкция по лечению может повысить соблюдение схемы лечения, особенно пожилыми людьми.

Кроме того, ожидается, что функциональный комбинированный препарат повысит профилактическую или терапевтическую активность при мягкой гипертензии вплоть до 80% относительно приблизительно 50% в отдельных пилюлях. Он обеспечит долголетие пациентов с гипертензией, поскольку такие функциональные комбинированные препараты демонстрируют выраженную эффективность в отношении трех основных осложнений: заболевание сердца, заболевание почек и инсульт.

В частности, функциональный комбинированный препарат будет наилучшим назначением или терапией для пациента с гипертензией, страдающего осложнением диабета.

Кроме того, два лекарственных средства в функциональном комбинированном препарате, описанном в настоящем документе, имеют различные виды активности и снижают побочные эффекты каждого лекарственного средства, а также снижают риск осложнений в кровеносной системе. Также настоящее изобретение эффективно с экономической точки зрения, поскольку комбинированное назначение сократит длительные расходы на лечение или профилактику заболеваний, стоимость упаковывания каждой отдельной пилюли и время назначения.

Таким образом, настоящее изобретение откроет новую область функционального комбинированного препарата посредством применения теории ксенобиотиков и хронотерапии для способа изготовления лекарственного средства.

Группа изобретений относится к фармацевтическим комбинированным препаративным формам, содержащим блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина, такой как амлодипин и ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2), такой как лозартан. В частности, группа изобретений относится к хронотерапевтическим комбинированным препаративным формам для предупреждения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которые изготовлены на основе ксенобиотиков и хронотерапии для обеспечения хронотерапевтического высвобождения двух лекарственных средств, повышая посредством этого терапевтическую активность по сравнению с совместным введением каждого лекарственного средства в форме отдельной пилюли, при одновременном снижении побочных эффектов и поддержании настолько высокой терапевтической активности, насколько это возможно, в течение определенного периода времени в день, когда риск осложнения сердечно-сосудистого заболевания является наивысшим. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 11 ил., 7 табл., 30 пр.

1. Функциональный комбинированный препарат, содержащий часть с немедленным высвобождением, содержащую блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB) в качестве активного ингредиента и часть с отсроченным высвобождением, содержащую блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина в качестве активного ингредиента и материал, регулирующий высвобождение, выбранный из группы, состоящей из растворимого в воде полимера, нерастворимого в воде полимера, энтеросолюбильного полимера и их смеси, где блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB) быстро высвобождается, в то время как блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина высвобождается после некоторого времени задержки, где высвобождение блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина задерживается на 1-6 ч, чтобы блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина мог всасываться после метаболизма блокатора рецептора ангиотензина-2 (ARB).

2. Функциональный комбинированный препарат по п.1, где блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина выбран из группы, состоящей из амлодипина, лерканидипина, фелодипина, нифедипина, никардипина, исрадипина, низолдипина или их фармацевтически приемлемых солей.

3. Функциональный комбинированный препарат по п.1, где блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB) выбран из группы, состоящей из лозартана, валсартана, телмисартана, ирбесартана, кандесартана, олмесартана или их фармацевтически приемлемых солей.

4. Функциональный комбинированный препарат для лечения сердечно-сосудистого заболевания, содержащий:
1) гранулу с немедленным высвобождением, содержащую блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB) в качестве активного ингредиента; и
2) гранулу с отсроченным-немедленным высвобождением или покрытую таблетку, содержащую блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина в качестве активных ингредиентов и регулирующий высвобождение материал, выбранный из группы, состоящей из растворимого в воде полимера, нерастворимого в воде полимера, энтеросолюбильного полимера и их смеси, где высвобождение блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина замедлено на 1-6 ч, так что блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина может всасываться после метаболизма блокатора рецептора ангиотензина-2 (ARB).

5. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина выбран из группы, состоящей из амлодипина, лерканидипина, фелодипина, нифедипина, никардипина, исрадипина, низолдипина или их фармацевтически приемлемых солей.

6. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемые соли.

7. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB) выбран из группы, состоящей из лозартана, валсартана, телмисартана, ирбесартана, кандесартана, олмесартана или их фармацевтически приемлемых солей.

8. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB) представляет собой лозартан или его фармацевтически приемлемые соли.

9. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где блокатор рецептора ангиотензина-2 (ARB) содержится в количестве 0,2-20 мас.ч. относительно одной массовой части блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина.

10. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где регулирующий высвобождение материал содержится в количестве 0,5-100 мас.ч. относительно одной массовой части блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина.

11. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где растворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из растворимого в воде простого эфира целлюлозы, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; растворимого в воде производного поливинила, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона и поливинилового спирта; полимера алкиленоксида, выбранного из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля; и их смеси.

12. Функциональный комбинированный препарат по п.6, где нерастворимый в воде полимер представляет собой нерастворимый в воде простой эфир целлюлозы, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы и ацетата целлюлозы; нерастворимый в воде сополимер на основе акриловой кислоты, сополимер этилакриловой кислоты метилметакриловой кислоты метакриловой кислоты и этилхлортриметиламмония и сополимер метилметакриловой кислоты этилакриловой кислоты и этилхлортриметиламмония; и их смесь.

13. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где энтеросолюбильный полимер выбран из группы, состоящей из энтеросолюбильного производного целлюлозы, выбранного из группы, состоящей из сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксиметилэтилцеллюлозы, фталата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы, ацетатмалеата целлюлозы, фталата бензоата целлюлозы, фталата пропионата целлюлозы, фталата метилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы и фталата этилгидроксиэтилцеллюлозы; энтеросолюбильного сополимера на основе акриловой кислоты, выбранного из группы, состоящей из сополимера стирола акриловой кислоты, сополимера метилакриловой кислоты акриловой кислоты, сополимера акриловой кислоты и метилметакриловой кислоты, сополимера бутилакриловой кислоты стирола акриловой кислоты, сополимера метакриловой кислоты этилметакриловой кислоты, сополимера метакриловой кислоты этилакриловой кислоты и сополимера метилакриловой кислоты метакриловой кислоты октилакриловой кислоты; энтеросолюбильного сополимера на основе малеиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из сополимера винилуксусной кислоты ангидрида малеиновой кислоты, сополимера стирола ангидрида малеиновой кислоты, сополимера стирола сложного моноэфира малеиновой кислоты, сополимера винилметилового простого эфира ангидрида малеиновой кислоты, сополимера этилена ангидрида малеиновой кислоты, сополимера винилбутилового простого эфира ангидрида малеиновой кислоты, сополимера акрилонитрила метилакриловой кислоты ангидрида малеиновой кислоты и сополимера бутилакриловой кислоты стирола ангидрида малеиновой кислоты; энтеросолюбильного производного поливинила, выбранного из группы, состоящей из фталата поливинилового спирта, фталата поливинилацеталя, фталата поливинилбутирата и фталата поливинилацетоацеталя; и их смеси.

14. Функциональный комбинированный препарат по п.4, где функциональный комбинированный препарат изготовлен в форме, выбранной из группы, состоящей из непокрытой таблетки, покрытой таблетки, имеющей пленкообразующий слой, многослойной таблетки, таблетки с внутренней сердцевиной, порошков, гранул и капсулы.

15. Функциональный комбинированный препарат по п.14, где многослойная таблетка содержит слой блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина, который высвобождается немедленно после некоторого периода задержки; и слой блокатора рецептора ангиотензина-2 (ARB), который высвобождается немедленно.

16. Функциональный комбинированный препарат по п.15, где высвобождение блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина замедлено на 1-6 ч, так что блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина может всасываться после метаболизма блокатора рецептора ангиотензина-2 (ARB).

17. Функциональный комбинированный препарат по п.14, где таблетка с внутренней сердцевиной содержит таблетку с сердцевиной из блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина, который высвобождается немедленно после некоторого периода задержки; и внешний слой блокатора рецептора ангиотензина-2 (ARB), который высвобождается немедленно.

18. Функциональный комбинированный препарат по п.14, где капсула содержит гранулы блокатора кальциевых каналов на основе дигидропиридина, которые высвобождаются немедленно после некоторого периода задержки; и гранулы блокатора рецептора ангиотензина-2 (ARB), которые высвобождаются немедленно.

19. Функциональный комбинированный препарат по п.14, где слой покрытия содержит пленкообразующее вещество, пленкообразующий адъювант или их смесь.

20. Функциональный комбинированный препарат по п.14, где блокатор кальциевых каналов на основе дигидропиридина и ARB (блокатор рецептора ангиотензина-2) содержатся в препарате в количестве 2,5-30 мг и 12,5-300 мг соответственно.