[1] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США №62/703802, поданной 26 июля 2018 года, которая включена в настоящее раскрытие посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[2] Высокое кровяное давление, также известное как гипертензия, является основной причиной предотвратимой заболеваемости и смертности, и хорошо известно, что виды лечения, снижающие кровяное давление (BP), являются эффективными. Однако, несмотря на множество доступных лекарственных препаратов для снижения кровяного давления, многие пациенты по-прежнему плохо контролируют кровяное давление, что подтверждается многочисленными крупномасштабными популяционными исследованиями. Факторами, способствующими неэффективному контролю кровяного давления, являются недобросовестное соблюдение режима лечения, сложные инструкции, рекомендующие несколько повышения дозы лекарственного препарата, и промедление лечения. Более того, большинство пролеченных пациентов получают только монотерапию, которая имеет ограниченную эффективность даже при высоких дозах, когда побочные эффекты усиливаются, а переносимость снижается. Соответственно, существует потребность в новых эффективных и переносимых видах лечения для снижения высокого кровяного давления.
Сущность настоящего изобретения
[3] В настоящем документе в соответствии с одним аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) блокатор рецепторов ангиотензина II;
(b) диуретик; и
(c) блокатор кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция по сути не содержит ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их комбинацию.
[4] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[5] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидропиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[6] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, телмисартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан, лозартан или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[7] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик, и доза тиазидоподобного диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) для тиазидоподобного диуретика. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 0,625 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) для блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) для блокатора рецептора ангиотензина II. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 10 мг.В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза индапамида составляет от около 0,5 мг до около 0,75 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 10 мг, доза индапамида составляет около 0,625 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[8] В соответствии с одним аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) телмисартан;
(b) тиазидоподобный диуретик; и
(c) блокатор кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[9] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция по сути не содержит ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их сочетания.
[10] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[11] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидропиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[12] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) для тиазидоподобного диуретика. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 1,25 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) для блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) для телмисартана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 20 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 24 мг, доза индапамида составляет от около 1 мг до около 1,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 20 мг, доза индапамида составляет около 1,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[13] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для фармацевтических композиций, раскрываемых в настоящем документе, (а), (b) и (с) представлены в одном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления каждое из (а), (b) и (с) представлено в отдельном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления два из (а), (b) и (с) представлены в одном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция находится в форме пилюли, таблетки или капсулы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция является подходящей для перорального введения.
[14] В настоящем документе также предусмотрен способ лечения гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающей введение любой из фармацевтических композиций, раскрываемых в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к систолическому кровяному давлению (SBP) менее около 140 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP) на около 10 мм рт.ст. или более. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к диастолическому кровяному давлению (DBP) менее около 90 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (DBP) на около 5 мм рт.ст. или более. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии любого из (а), (b) и (с) в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (DBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии любого из (а), (b) и (с) в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к более длительной переносимости и снижению риска побочных эффектов по сравнению с лечением полной наименьшей терапевтической дозой для лечения гипертензии любого из (а), (b) и (с) в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение представляет собой терапию гипертензии начальной или первой линии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъект не получает никакой предшествующей терапии гипертензии до лечения.
[15] В настоящем документе в соответствии с другим аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, состоящая по сути из:
(a) блокатора рецепторов ангиотензина II;
(b) диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[16] В настоящем документе в соответствии с другим аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, состоящая по сути из:
(a) блокатора рецепторов ангиотензина II, такого как телмисартан;
(b) тиазидоподобного диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[17] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство выбирают из ингибитора NPC1L1, статина или их комбинации.
[18] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство выбирают из ингибитора NPC1L1, статина или их комбинации.
[19] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию ингибитора NPC1L1 и статина.
[20] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой эзетимиб, розувастатин или их комбинацию.
[21] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию эзетимиба и розувастатина.
[22] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза эзетимиба составляет около 10 мг и доза розувастатина составляет около 10 мг.
[23] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления (а), (b) и (с) представлены в одном составе.
[24] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в одном составе.
[25] Также в настоящем документе в соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного из гипертензии и дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение фармацевтических композиций, раскрываемых в настоящем документе. В уточнении способ представляет собой терапию первой линии.
[26] Также в настоящем документе в соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения по меньшей мере комбинации гипертензии и дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение фармацевтических композиций, раскрываемых в настоящем документе. В уточнении способ представляет собой терапию первой линии.
Включение в описание изобретения сведений посредством ссылки
[27] Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в той же степени, в которой каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и отдельно указаны для включения посредством ссылки в полном объеме.
Краткое описание чертежей
[28] Новые характеристики настоящего раскрытия изложены с характерными особенностями в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание характеристик и преимуществ настоящего раскрытия будет получено посредством ссылки на следующее подробное описание, в котором изложены иллюстративные варианты осуществления, в которых используются принципы настоящего раскрытия, а также прилагаемые чертежи:
[29] На Фиг. 1 изображено среднее систолическое кровяное давление (мм рт.ст.) в разные периоды времени при обработке.
[30] На Фиг. 2 изображено среднее диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) в разные периоды времени при обработке.
[31] На Фиг. 3 изображена средняя частота сердечных сокращений в разные периоды времени при обработке.
Подробное описание настоящего изобретения
[32] В настоящем документе предусмотрены фармацевтические композиции для лечения гипертензии, содержащие блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик и блокатор кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого компонента ниже наименьшей дозы, одобренной для лечения гипертензии. Настоящее раскрытие признает технические эффекты комбинированной терапии с низкими дозами, изложенные в настоящем документе, включая без ограничения применение низких доз для предупреждения или ослабления побочных эффектов при сохранении или улучшении преимуществ, синергетические терапевтические преимущества определенных комбинаций лекарственных средств, раннее введение комбинированной терапии для улучшения терапевтических эффектов и т.д. В настоящем документе в соответствии с одним аспектом описаны комбинированные композиции с низкими дозами для лечения гипертензии, включая терапию гипертензии начальной или первой линии.
Определенная терминология
[33] Как используется в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылки на формы множественного числа, если контекст явно не указывает иное. Таким образом, например, ссылка на «средство» включает множество таких средств, а ссылка на «композицию» включает ссылку на одну или более композиций (или на множество композиций) и их эквиваленты, известные специалистам в данной области техники, и т.д. Когда диапазоны используются в настоящем документе для физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, предполагается, что все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные варианты осуществления подлежат включению в них. Термин «приблизительно», если относится к числу или числовому диапазону, означает, что указанное число или числовой диапазон является приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления число или числовой диапазон варьируется между 1% и 10% от указанного числа или числового диапазона. Термин «содержащий» (и связанные с ним термины, такие как «содержать» или «содержит», или «имеющий» или «включающий») не предназначен для исключения того, что в соответствии с другими определенными вариантами осуществления, например, вариантом осуществления любого вещества, композиции, способа или процесса или т.п., описанными в настоящем документе, может «состоять из» или «состоять по сути из» описанных характеристик.
Определения
[34] Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют значение, указанное ниже.
[35] Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соли присоединения как кислоты, так и основания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтически приемлемая соль любого из соединений, описанных в настоящем документе, представляет собой форму, одобренную для применения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, представляют собой фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.
[36] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения и которые образуются неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, иодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п. Также включены соли, которые образованы органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д., и включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Таким образом, иллюстративные соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Также рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., Например, работу S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997), которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). Соли присоединения кислоты основных соединений могут быть получены приведением в контакт форм свободного основания с достаточным количеством необходимой кислоты для получения соли в соответствии со способами и методиками, с которыми знаком специалист в данной области техники.
[37] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Эти соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, этилендианилин, N-метилглюкамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. См. Berge et al., выше.
[38] Как используется в настоящем документе, «гидраты» представляют собой соединения, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества воды, и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления они образуются в процессе кристаллизации с водой. Подразумевается, что гидраты включают гидраты любого из соединений, описанных в настоящем документе, которые одобрены для использования Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
[39] Термин «приемлемый» по отношению к составу, композиции или ингредиенту, используемым в настоящем документе, означает не имеющий устойчивого вредного действия на общее состояние здоровья субъекта, подлежащего лечению.
[40] Термины «вводить», «подлежащий введению», «введение» и т.п. относятся к способам, которые можно применять для обеспечения доставки соединений или композиций к необходимому участку биологического действия. Эти способы включают без ограничения пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральные инъекции (включая внутривенные, подкожные, внутрибрюшинные, внутримышечные, внутрисосудистые или инфузионные), местное и ректальное введение. Специалисты в данной области техники знакомы с методиками введения, которые можно применять с соединениями и способами, описанными в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения и композиции, описанные в настоящем документе, вводят перорально.
[41] Термин «субъект» или «пациент» охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают без ограничения любого представителя из класса млекопитающих: отличных от приматов людей, таких как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кроликов, собак и кошек; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крыс, мышей и морских свинок и т.д. В соответствии с одним аспектом млекопитающее представляет собой человека.
[42] Как используется в настоящем документе, термины «лечение» или «подлежащий лечению» или «облегчение» или «нормализация» используются в настоящем документе взаимозаменяемо. Эти термины относятся к подходу для получения эффективных или необходимых результатов, включая без ограничения терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Под «терапевтическим эффектом» подразумевается устранение или нормализация лежащего в основе нарушения, подлежащего лечению. Кроме того, терапевтический эффект достигается за счет устранения или нормализации одного или более физиологических симптомов, ассоциированных с лежащим в основе нарушением таким образом, что улучшение наблюдается у пациента, несмотря на то, что пациент все еще может страдать от лежащего в основе нарушения. Для профилактического эффекта композиции можно вводить пациенту с риском развития конкретного заболевания или пациенту, сообщающему об одном или более физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.
Тройные композиции
[43] В настоящем документе описаны фармацевтические композиции, содержащие (а) блокатор рецепторов ангиотензина II; (b) диуретик; и (с) блокатор кальциевых каналов; при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[44] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит комбинацию снижающих артериальное давление активных средство, при этом снижающие артериальное давление активные средства состоят из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов.
[45] В соответствии с другим аспектом в настоящем документе описаны фармацевтические композиции, содержащие (а) блокатор рецепторов ангиотензина II, такой как телмисартан; (b) тиазидоподобный диуретик; и (с) блокатор кальциевых каналов; при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 95% до около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[46] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции по сути не содержат ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АСЕ) или его фармацевтически приемлемую соль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор ангиотензинпревращающего фермента включает без ограничения беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[47] Также в настоящем документе описаны фармацевтические композиции, состоящие по сути из (а) блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) диуретика; и (с) блокатора кальциевых каналов; при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[48] Также в настоящем документе описаны фармацевтические композиции, состоящие по сути из (а) блокатора рецепторов ангиотензина II, такого как телмисартан; (b) тиазидоподобного диуретика; и (с) блокатора кальциевых каналов; при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 95% до около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза каждого из (а), (b) и (с) составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[49] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, позволяют значительно снижать кровяное давление у субъекта с умеренно повышенным кровяным давлением. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, позволяют значительно снизить кровяное давление у субъекта с умеренно повышенным кровяным давлением с минимальными, незначительными или отсутствующими побочными эффектами.
Бета-блокаторы
[50] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описанные фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, по сути не содержат бета-блокатор или его фармацевтически приемлемую соль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокаторы представляют собой соединения, которые ингибируют сайты рецепторов эндогенных катехоламинов, эпинефрина (адреналина) и норэпинефрина (норадреналина) на адренергических бета-рецепторах симпатической нервной системы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокаторы включают без ограничения бета-адреноблокаторы, бета-антагонисты, бета-адренергические антагонисты, антагонисты бета-адренорецепторов или антагонисты бета-адренергических рецепторов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокаторы ингибируют активацию всех типов β-адренергических рецепторов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокаторы ингибируют как β-адренорецепторы, так и α-адренорецепторы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокаторы селективны в отношении одного из следующих бета-рецепторов: β1-, β2- и β3- рецепторов.
[51] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой неселективный антагонист бета-адренорецепторов. Примеры неселективных антагонистов бета-адренорецепторов включают без ограничения пиндолол, пропранолол, окспренолол, соталол, тимолол, картолол, пенбутолол и надолол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой соединение с комбинированным действием по блокированию β- и α-адренорецепторов. Подходящие примеры включают без ограничения карведилол, буциндолол и лабетолол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой β1-селективный антагонист адренорецепторов. Примеры селективного антагониста β1-адренорецепторов включают без ограничения атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, целипролол, эсмолол, небиволол и ацебутолол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой β2-селективный антагонист адренорецепторов, такой как бутаксамин.
[52] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, картолол, эсмолол, пенбутолол, метопролол, надолол, небиволол, пиндолол, соталол, пропранолол, карведилол, лабеталол, тимолол, эсмолол, целипролол, окспренолол, левобунолол, практолол, метипранолол, ландиолол, бопиндолол, пронеталол, бутаксамин, бевантолол, третатолол, аротинолол, левобетаксолол, бефунолол, амосулалол, тилизолол или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, картолол, эсмолол, пенбутолол, метопролол, надолол, небиволол, пиндолол, соталол, пропранолол, карведилол, лабеталол или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, целипролол, окспренолол, метопролол, надолол, небиволол, пиндолол, пропранолол, карведилол, лабеталол, тимолол или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой атенолол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бета-блокатор представляет собой бисопролол или его фармацевтически приемлемую соль. Средство, изменяющее функцию тромбоцитов
[53] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, по сути не содержат средства, изменяющего функцию тромбоцитов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средство, изменяющее функцию тромбоцитов, представляет собой аспирин, тиклопидин, дипиридамол или клопидогрель. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средство, изменяющее функцию тромбоцитов, представляет собой ингибитор рецептора гликопротеина IIb/IIIa, такой как абциксимаб. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средство, изменяющее функцию тромбоцитов, представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, такое как ибупрофен. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средство, изменяющее функцию тромбоцитов, представляет собой аспирин, тиклопидин, дипиридамол, клопидогрель, абциксимаб или ибупрофен. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средство, изменяющее функцию тромбоцитов, представляет собой аспирин.
Средство, снижающее уровень гомоцистеина в сыворотке крови
[54] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, по сути не содержат средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке крови. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средство, снижающее уровень гомоцистеина в сыворотке крови, представляет собой фолиевую кислоту, витамин В6 или витамин В12, или их комбинацию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления средство, снижающее уровень гомоцистеина в сыворотке крови, представляет собой фолиевую кислоту.
Аптагонист/блокатор рецепторов ангиотензина II
[55] Как используется в настоящем документе, антагонисты или блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB) представляют собой соединения, которые модулируют действие ангиотензина II, предупреждая связывание ангиотензина II с рецепторами ангиотензина II на мышцах, окружающих кровеносные сосуды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой олмесартан, азилсартан, лозартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, телмисартан или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой лозартан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой валсартан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой кандесартан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой эпросартан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
Диуретики
[56] Как используется в настоящем документе, диуретики относятся к соединениям, которые увеличивают скорость мочеиспускания. Диуретики классифицируются по химической структуре (тиазидные диуретики и тиазид о подобные диуретики), месту действия (например, петлевой диуретик) или фармакологическому эффекту (например, осмотические диуретики, ингибиторы карбоангидразы и калийсберегающие диуретики).
[57] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, содержат тиазидный диуретик. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, содержат тиазидоподобный диуретик. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, содержат петлевой диуретик. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, содержат осмотический диуретик. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, содержат ингибитор карбоангидразы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтические композиции, раскрываемые в настоящем документе, содержат калийсберегающий диуретик.
Тиазидные диуретики
[58] Как используется в настоящем документе, тиазидные диуретики относятся к соединениям, которые содержат молекулярную структуру бензотиадиазина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию натрия и хлорида в дистальном канальце почки, что приводит к увеличению выведения натрия и воды с мочой. Примеры тиазидных диуретиков включают без ограничения алтизид, бендрофлуметиазид, хлоротиазид, циклопентиазид, циклотиазид, эпитизид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметиазид, мебутизид, метиллотиазид, политихлоразид и тритиазид.
[59] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой алтизид, бендрофлуметиазид, хлоротиазид, циклопентиазид, циклотиазид, эпитизид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметиазид, мебутизид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой алтизид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой бендрофлуметиазид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой хлоротиазид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой циклопентиазид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой циклотиазид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой эпитизид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой гидрохлоротиазид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой гидрофлуметиазид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой мебутизид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой метиллотиазид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой политиазид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидный диуретик представляет собой трихлорметиазид.
Тиазидоподобные диуретики
[60] Как используется в настоящем документе, тиазидоподобный диуретик представляет собой сульфонамидный диуретик, который имеет физиологические свойства, аналогичные тиазидному диуретику, но не обладает химическими свойствами тиазида (т.е., не имеет бензотиадиазинового ядра). Примеры тиазид о подобных диуретиков включают без ограничения хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон и фенквизон.
[61] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой клопамид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой хлорталидон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой мефрузид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой клофенамид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой метолазон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой метикран. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой ксипамид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой клорексолон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тиазидоподобный диуретик представляет собой фенквизон.
Петлевые диуретики
[62] Как используется в настоящем документе, петлевые диуретики представляют собой соединения, которые действуют на котранспортер Na+/K+/2Cl- в толстой восходящей петле Генле, ингибируя реабсорбцию натрия, хлорида и калия. Примеры петлевых диуретиков включают без ограничения фуросемид, буметанид, этакриновую кислоту, этозолин, музолимин, озолинон, пиретанид, тиениловую кислоту и торасемид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления петлевой диуретик представляет собой фуросемид, буметанид, этакриновую кислоту, этозолин, музолимин, озолинон, пиретанид, тиениловую кислоту, торасемид или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
Другие диуретики
[63] Осмотические диуретики представляют собой соединения, которые вызывают задержку воды в проксимальном канальце и нисходящем конце петли Генле. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления осмотический диуретик увеличивает объем жидкости и плазмы крови и увеличивает приток крови к почкам. Примеры включают без ограничения маннит и глицерин.
Ингибиторы карбоангидразы
[64] Ингибиторы карбоангидразы, как используется в настоящем документе, представляют собой соединения, которые являются ингибиторами карбоангидразы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор карбоангидразы увеличивает выведение бикарбоната с сопутствующими ему натрием, калием и водой, что приводит к увеличению потока щелочной мочи. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибитор карбоангидразы ингибирует транспорт бикарбоната в интерстиций из проксимального извитого канальца, что приводит к меньшей реабсорбции натрия и обеспечивает большую потерю натрия, бикарбоната и воды с мочой. Примеры таких соединений включают без ограничения ацетазоламид, дихлорфенамид и метазоламид.
Калийсберегающие диуретики
[65] Калийсберегающие диуретики представляют собой соединения, которые либо конкурируют с альдостероном за участки внутриклеточных цитоплазматических рецепторов, либо напрямую блокируют натриевые каналы, в частности, эпителиальные натриевые каналы (ENaC). Примеры калийсберегающих диуретиков включают без ограничения амилорид, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, канреноат калия.
[66] Другие диуретики, предназначенные для применения, также включают без ограничения кофеин, теофиллин, теобромин, толваптан, кониваптан, дофамин и памабром.
[67] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой дихлорфенамид, амилорид, памабром, маннит, ацетазоламид, метазоламид, спиронолактон, триамтерен или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой дихлорфенамид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой амилорид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой памабром. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой маннит. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой ацетазоламид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой метазоламид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой спиронолактон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик представляет собой триамтерен.
Блокаторы кальциевых каналов
[68] Как используется в настоящем документе, блокаторы кальциевых каналов представляют собой соединения, которые способствуют вазодилататорной активности за счет уменьшения притока кальция в гладкомышечные клетки сосудов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидропиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой нифедипин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой дилтиазем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой нимодипин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой верапамил. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой исрадипин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой никардипин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой низолдипин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор кальциевых каналов представляет собой клевидипин.
Наименьшая терапевтическая доза для лечения гипертензии
[69] Как используется в настоящем документе, наименьшая терапевтическая доза для лечения гипертензии (LHTD) относится к наименьшей дозе одного средства для лечения гипертензии, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, и не помечена как «отмененная» в базе данных Orange Book (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/) на дату подачи настоящей заявки. Наименьшая терапевтическая доза для лечения гипертензии не включает наименьшую произведенную дозу для случаев, когда наименьшая терапевтическая доза для лечения гипертензии не совпадает с наименьшей произведенной дозой. Кроме того, наименьшая терапевтическая доза для лечения гипертензии не включает дозу, рекомендованную врачом для случаев, когда наименьшая терапевтическая доза для лечения гипертензии не совпадает с дозой, рекомендованной врачом. Кроме того, наименьшая доза для лечения гипертензии блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов, описанных в настоящем документе, относится к дозе формы блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов, одобренной для применения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, которая включает свободное основание, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[70] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 40% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 40% до около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 45% до около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 50% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 50% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 50% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 60% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 70% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[71] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59%, около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59% или около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54% или около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70% или около 71% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[72] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 40% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 40% до около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 45% до около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 50% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 50% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 50% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 60% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет от около 70% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[73] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59%, около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59% или около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54% или около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70% или около 71% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза диуретика составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[74] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 40% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 40% до около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 45% до около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 50% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 50% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 50% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 60% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет от около 70% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[75] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59%, около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59% или около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54% или около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70% или около 71% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидного диуретика составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[76] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 40% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 40% до около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 45% до около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 50% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 50% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 50% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 60% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 70% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[77] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59%, около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59% или около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54% или около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70% или около 71% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[78] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 40% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 40% до около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 45% до около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 50% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 50% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 50% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 60% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет от около 70% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[79] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59%, около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59% или около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54% или около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70% или около 71% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза петлевого диуретика составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[80] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 40% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 40% до около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 45% до около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 50% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 50% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 50% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 60% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 70% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[81] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59%, около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59% или около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54% или около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70% или около 71% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[82] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наименьшая терапевтическая доза для лечения гипертензии (LHTD) и соответствующая предлагаемая доза и предлагаемый диапазон доз для следующих соединений представлены в следующей таблице.
[83] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) ирбесартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) гидрохлоротиазид в качестве тиазидного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет от около 30 мг до около 45 мг, доза гидрохлоротиазида составляет от около 5 мг до около 7,5 мг, а доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет около 37,5 мг, доза гидрохлоротиазида составляет около 6,25 мг, а доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[84] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) телмисартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) гидрохлоротиазид в качестве тиазидного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза гидрохлоротиазида составляет от около 5 мг до около 7,5 мг, а доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 10 мг, доза гидрохлоротиазида составляет около 6,25 мг, а доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[85] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) ирбесартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) индапамид в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет от около 30 мг до около 45 мг, доза индапамида составляет от около 0,5 мг до около 0,75 мг, а доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет около 37,5 мг, доза индапамида составляет около 0,625 мг, а доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[86] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) телмисартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) индапамид в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза индапамида составляет от около 0,5 мг до около 0,75 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 10 мг, доза индапамида составляет около 0,625 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[87] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) телмисартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) хлорталидон в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза хлорталидона составляет от около 10 мг до около 15 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 10 мг, доза хлорталидона составляет около 12,5 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[88] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) ирбесартана в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) хлорталидон в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет от около 30 мг до около 45 мг, доза хлорталидона составляет от около 10 мг до около 15 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет около 37,5 мг, доза хлорталидона составляет около 12,5 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[89] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) ирбесартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) гидрохлоротиазид в качестве тиазидного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет от около 45 мг до около 60 мг, доза гидрохлоротиазида составляет от около 7,5 мг до около 10 мг, а доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет около 49,5 мг, доза гидрохлоротиазида составляет около 8,25 мг, а доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[90] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) телмисартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) гидрохлоротиазид в качестве тиазидного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 12 мг до около 16 мг, доза гидрохлоротиазида составляет от около 7,5 мг до около 10 мг, а доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 13,2 мг, доза гидрохлоротиазида составляет около 8,25 мг, а доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[91] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) ирбесартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) индапамид в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет от около 45 мг до около 60 мг, доза индапамида составляет от около 0,75 мг до около 1,0 мг, а доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет около 49,5 мг, доза индапамида составляет около 0,825 мг, а доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[92] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) телмисартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) индапамид в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 12 мг до около 16 мг, доза индапамида составляет от около 0,75 мг до около 1,0 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 13,2 мг, доза индапамида составляет около 0,825 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[93] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) телмисартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) хлорталидон в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 12 мг до около 16 мг, доза хлорталидона составляет от около 15 мг до около 20 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 13,2 мг, доза хлорталидона составляет около 16,5 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[94] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) ирбесартана в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) хлорталидон в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет от около 45 мг до около 60 мг, доза хлорталидона составляет от около 15 мг до около 20 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ирбесартана составляет около 49,5 мг, доза хлорталидона составляет около 16,5 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[95] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II, такого как телмисартан, составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 80% до около 140% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 80% до около 130% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 80% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[96] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II, такого как телмисартан, составляет от около 85% до около 145% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 85% до около 135% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 85% до около 125% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 85% до около 115% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 85% до около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[97] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II, такого как телмисартан, составляет от около 90% до около 140% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 90% до около 130% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 90% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[98] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II, такого как телмисартан, составляет от около 95% до около 135% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 95% до около 125% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 95% до около 115% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 95% до около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[99] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 80%, около 81%, около 82%, около 83%, около 84%, около 85%, около 86%, около 87%, около 88%, около 89%, около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104%, около 105%, около 106%, около 107%, около 108%, около 109%, около 110%, около 111%, около 112%, около 113%, около 114%, около 115%, около 116%, около 117%, около 118%, около 119% или около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104%, около 105%, около 106%, около 107%, около 108%, около 109% или около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104% или около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[100] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 80% до около 140% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 80% до около 130% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 80% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[101] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 85% до около 145% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 85% до около 135% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 85% до около 125% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 85% до около 115% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 85% до около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[102] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 90% до около 140% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 90% до около 130% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 90% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[103] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 95% до около 135% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 95% до около 125% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 95% до около 115% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет от около 95% до около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[104] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 80%, около 81%, около 82%, около 83%, около 84%, около 85%, около 86%, около 87%, около 88%, около 89%, около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104%, около 105%, около 106%, около 107%, около 108%, около 109%, около 110%, около 111%, около 112%, около 113%, около 114%, около 115%, около 116%, около 117%, около 118%, около 119% или около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104%, около 105%, около 106%, около 107%, около 108%, около 109% или около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104% или около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза тиазидоподобного диуретика составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[105] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 80% до около 140% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 80% до около 130% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 80% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[106] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 85% до около 145% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 85% до около 135% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 85% до около 125% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 85% до около 115% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 85% до около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[107] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 90% до около 140% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 90% до около 130% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 90% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[108] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 95% до около 135% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 95% до около 125% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 95% до около 115% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 95% до около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[109] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 80%, около 81%, около 82%, около 83%, около 84%, около 85%, около 86%, около 87%, около 88%, около 89%, около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104%, около 105%, около 106%, около 107%, около 108%, около 109%, около 110%, около 111%, около 112%, около 113%, около 114%, около 115%, около 116%, около 117%, около 118%, около 119% или около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 90%, около 91%, около 92%, около 93%, около 94%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104%, около 105%, около 106%, около 107%, около 108%, около 109% или около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99%, около 100%, около 101%, около 102%, около 103%, около 104% или около 105% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза блокатора кальциевых каналов составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[110] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наименьшая терапевтическая доза для лечения гипертензии (LHTD) и соответствующая предлагаемая доза и предлагаемый диапазон доз для следующих соединений представлены в следующей таблице.
[111] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют от около 80% до около 250% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют от около 80% до около 150% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют около 100% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют около 200% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют от около 150% до около 250% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют около 200% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют около 200% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[112] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют от около 80% до около 250% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют от около 80% до около 150% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют около 100% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют около 200% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют от около 150% до около 250% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика дозу диуретика заменяют около 200% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют около 200% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[113] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика (например, тиазидного диуретика или тиазидоподобного диуретика) и блокатора кальциевых каналов независимо составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика доза диуретика составляет от около 80% до около 150% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов доза каждого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов независимо составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика доза диуретика составляет от около 80% до около 120% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика доза диуретика составляет около 100% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов доза каждого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов независимо составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика доза диуретика составляет от около 90% до около 110% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для диуретика доза диуретика составляет около 100% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[114] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) телмисартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) индапамид в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 30 мг, доза индапамида составляет от около 1 мг до около 1,875 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3,75 мг.
[115] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 24 мг, доза индапамида составляет от около 1 мг до около 1,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3 мг.
[116] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 18 мг до около 22 мг, доза индапамида составляет от около 1,125 мг до около 1,375 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2,25 мг до около 2,75 мг.
[117] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 20 мг, доза индапамида составляет около 1,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[118] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция содержит: (а) телмисартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II; (b) хлорталидон в качестве тиазидоподобного диуретика; и (с) амлодипина безилат в качестве блокатора кальциевых каналов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 30 мг, доза хлорталидона составляет от около 20 мг до около 37,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3,75 мг.
[119] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 24 мг, доза хлорталидона составляет от около 20 мг до около 30 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3 мг.
[120] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет от около 18 мг до около 22 мг, доза хлорталидона составляет от около 22,5 мг до около 27,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2,25 мг до около 2,75 мг.
[121] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза телмисартана составляет около 20 мг, доза хлорталидона составляет около 25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
Составы
[122] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик и блокатор кальциевых каналов представлены в одном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления каждый из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов предоставлен в отдельном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления два из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов представлены в одном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рецептор ангиотензина II и диуретик представлены в одном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II и блокатор кальциевых каналов представлены в одном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления диуретик и блокатор кальциевых каналов представлены в одном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик и блокатор кальциевых каналов представлены в одном составе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция находится в форме пилюли, таблетки или капсулы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция находится в форме пилюли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция находится в форме капсулы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция является подходящей для перорального введения.
[123] Другие подходящие составы включают без ограничения те, которые подходят для ректального, местного, буккального, парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного), вагинального или аэрозольного введения, хотя наиболее подходящая форма введения в любом конкретном случае будет зависеть от степени и серьезности состояния, подлежащего лечению, и от природы конкретного соединения, подлежащего применению. Например, раскрываемые композиции могут быть составлены в виде стандартной дозы.
[124] Иллюстративные фармацевтические композиции можно применять в форме фармацевтического препарата, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, которая содержит одно или более раскрываемых соединений в качестве активного ингредиента в смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, подходящим для наружного, энтерального или парентерального видов применения. Активный ингредиент может быть смешан, например, с обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, пеллет, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, подходящей для применения. Активное целевое соединение включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для оказания необходимого эффекта на процесс или состояние заболевания.
[125] Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент можно смешать с фармацевтическим носителем, например, традиционными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы, и другие фармацевтические разбавители, например, вода, с образованием твердой композиции до придания ей лекарственной формы, содержащей гомогенную смесь раскрываемого соединения или ее нетоксичную фармацевтически приемлемую соль. При отсылке на такие композиции до придания им лекарственной формы в виде гомогенных подразумевается, что активный ингредиент диспергирован равномерно в композиции таким образом, что композицию можно легко подразделить на равноэффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
[126] В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) рассматриваемую композицию смешивают с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любое из следующего: 1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; 2) связывающие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; 3) увлажняющие средства, такие как глицерин; 4) средства для улучшения распадаемости таблеток, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; 5) замедлители растворения, такие как парафин; 6) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; 7) смачивающие средства, такие как, например, ацетиловый спирт и глицеринмоностеарат; 8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, 9) смазывающие средства, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и 10) красители. В случае капсул, таблеток и пилюль композиции также могут содержать буферные средства. Твердые композиции аналогичного типа необязательно могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах при помощи таких вспомогательных средств, как лактоза или молочный сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
[127] Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазки, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмала гликолята или сшитой натриевой карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего средства. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей машине смеси рассматриваемой композиции, увлажненной инертным жидким разбавителем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления капсулы получают путем инкапсулирования таблеток в твердые желатиновые капсулы (например, сверхкапсулирование). Таблетки и другие твердые лекарственные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно могут иметь насечки или могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области создания фармацевтических препаратов.
[128] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления блокаторы рецепторов ангиотензина II фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, могут быть заменены ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторами АСЕ). Примеры подходящих ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента включают без ограничения беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, трандолаприл или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 90% до около 110% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 40% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 40% до около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 45% до около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 50% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 50% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 50% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 60% до около 70% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет от около 70% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59%, около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет около 40%, около 41%, около 42%, около 43%, около 44%, около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54%, около 55%, около 56%, около 57%, около 58%, около 59% или около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет около 45%, около 46%, около 47%, около 48%, около 49%, около 50%, около 51%, около 52%, около 53%, около 54% или около 55% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет около 60%, около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70%, около 71%, около 72%, около 73%, около 74%, около 75%, около 76%, около 77%, около 78%, около 79% или около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет около 61%, около 62%, около 63%, около 64%, около 65%, около 66%, около 67%, около 68%, около 69%, около 70% или около 71% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза ингибитора ангиотензинпревращающего фермента составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
Способы лечения
[129] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, пригодны для лечения гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к систолическому кровяному давлению (SBP) менее около 140 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к систолическому кровяному давлению (SBP) менее около 135 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP) на около 10 мм рт.ст. или более. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP) на от около 10 мм рт.ст. до около 20 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP) на от около 10 мм рт.ст. до около 30 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического кровяного давления (SBP) на около 10 мм рт.ст., около 11 мм рт.ст., около 12 мм рт.ст., около 13 мм рт.ст., около 14 мм рт.ст., около 15 мм рт.ст., около 16 мм рт.ст., около 17 мм рт.ст., около 18 мм рт.ст., около 19 мм рт.ст. или около 20 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического кровяного давления (SBP) на около 10 мм рт.ст., около 11 мм рт.ст., около 12 мм рт.ст., около 13 мм рт.ст., около 14 мм рт.ст., около 15 мм рт.ст., около 16 мм рт.ст., около 17 мм рт.ст., около 18 мм рт.ст., около 19 мм рт.ст., около 20 мм рт.ст., около 21 мм рт.ст., около 22 мм рт.ст., около 23 мм рт.ст., около 24 мм рт.ст., около 25 мм рт.ст., около 26 мм рт.ст., около 27 мм рт.ст., около 28 мм рт.ст., около 29 мм рт.ст. или около 30 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к диастолическому кровяному давлению (DBP) менее около 90 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к диастолическому кровяному давлению (DBP) менее около 85 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (DBP) на около 5 мм рт.ст. или более. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (D) на от около 5 мм рт.ст. до около 10 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (D) на от около 5 мм рт.ст. до около 15 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического кровяного давления (DBP) на около 5 мм рт.ст., около 6 мм рт.ст., около 7 мм рт.ст., около 8 мм рт.ст., около 9 мм рт.ст. или около 10 мм рт.ст. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического кровяного давления (DBP) на около 5 мм рт.ст., около 6 мм рт.ст., около 7 мм рт.ст., около 8 мм рт.ст., около 9 мм рт.ст., около 10 мм рт.ст., около 11 мм рт.ст., около 12 мм рт.ст., около 13 мм рт.ст., около 14 мм рт.ст. или около 15 мм рт.ст.
[130] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического кровяного давления (SBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии блокатора рецепторов ангиотензина II в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии диуретика в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции.
[131] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического кровяного давления (DBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (DBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии блокатора рецепторов ангиотензина II в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (DBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии диуретика в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (DBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции.
[132] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к более длительной переносимости и снижению риска побочных эффектов по сравнению с лечением полной наименьшей терапевтической дозой для лечения гипертензии любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к более длительной переносимости и снижению риска побочных эффектов по сравнению с лечением полной наименьшей терапевтической дозой для лечения гипертензии блокатора рецепторов ангиотензина II в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к более длительной переносимости и снижению риска побочных эффектов по сравнению с лечением полной наименьшей терапевтической дозой для лечения гипертензии диуретика в фармацевтической композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к более длительной переносимости и снижению риска побочных эффектов по сравнению с лечением полной наименьшей терапевтической дозой для лечения гипертензии блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции.
[133] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению систолического кровяного давления (SBP), которое больше снижения или равно снижению, полученному с помощью комбинации любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции, при этом доза каждого блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к снижению диастолического кровяного давления (DBP), которое больше снижения или равно снижению, полученному с помощью комбинации любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции, при этом доза каждого блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение приводит к более длительной переносимости и снижению риска побочных эффектов по сравнению с лечением комбинацией любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов в фармацевтической композиции, при этом доза каждого блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[134] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечение представляет собой терапию гипертензии начальной или первой линии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъект имеет очень умеренное повышение кровяного давления до лечения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъект не получает никакой предшествующей терапии гипертензии до лечения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъект имеет очень умеренное повышение кровяного давления до лечения и не получает никакой предшествующей терапии гипертензии до лечения.
[135] Настоящее раскрытие признает, что применение блокатора рецепторов ангиотензина II в фармацевтических композициях, раскрываемых в настоящем документе в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, обеспечивает благоприятные терапевтические эффекты, которые включают без ограничения значительное снижение кровяного давления, значительное снижение кровяного давления у субъектов с легким повышение кровяного давления, более высокую долгосрочную переносимость и снижение риска побочных эффектов. Настоящее раскрытие признает, что исключение средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке крови, или их комбинации в фармацевтических композициях, раскрываемых в настоящем документе в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, обеспечивает благоприятные терапевтические эффекты, которые включают без ограничения значительное снижение кровяного давления, значительное снижение кровяного давления у субъектов с легким повышение кровяного давления, более высокую долгосрочную переносимость и снижение риска побочных эффектов.
[136] В настоящем документе также признается, что в соответствии с некоторыми вариантами осуществления тройная комбинация, описанная в настоящем документе, содержащая блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик и блокатор кальциевых каналов с каждым компонентом от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии, обеспечивает значительно большее снижение кровяного давления (например, систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления или того и другого) по сравнению с тройной комбинацией, содержащей блокатор рецепторов ангиотензина II (например, лозартан), диуретик (например, гидрохлоротиазид) и блокатор кальциевых каналов (амлодипина безилат) с каждым компонентом в количестве 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тройная комбинация, описанная в настоящем документе, содержащая блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик и блокатор кальциевых каналов с каждым компонентом от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии, обеспечивает значительно большее снижение кровяного давления (например, систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления или того и другого) по сравнению с тройной комбинацией, содержащей блокатор рецепторов ангиотензина II (например, лозартан), диуретик (например, гидрохлоротиазид) и блокатор кальциевых каналов (амлодипина безилат) с каждым компонентом в количестве 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии.
[137] В настоящем документе также признается, что в соответствии с некоторыми вариантами осуществления тройная комбинация, описанная в настоящем документе, содержащая телмисартан, тиазидоподобный диуретик и блокатор кальциевых каналов с каждым компонентом от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии, обеспечивает значительно большее снижение кровяного давления (например, систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления или того и другого) по сравнению с тройной комбинацией, содержащей лозартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II, тиазидный диуретик (например, гидрохлоротиазид) и блокатор кальциевых каналов (амлодипина безилат). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления тройная комбинация, описанная в настоящем документе, содержащая телмисартан, тиазидоподобный диуретик и блокатор кальциевых каналов с каждым компонентом от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии, обеспечивает значительно большее снижение кровяного давления (например, систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления или того и другого) по сравнению с тройной комбинацией, содержащей лозартан в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II, тиазидный диуретик (например, гидрохлоротиазид) и блокатор кальциевых каналов (амлодипина безилат).
[138] В соответствии с одним аспектом предусмотрен способ лечения гипертензии и/или дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту:
(a) блокатора рецепторов ангиотензина II;
(b) диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) и при этом способ дополнительно предусматривает по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[139] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, способ по сути не предусматривает ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, способ не включает введения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их комбинации, не содержит или не состоит из него.
[140] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, телмисартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан, лозартан или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[141] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[142] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[143] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик, и для тиазидоподобного диуретика доза тиазидоподобного диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[144] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 0,625 мг.
[145] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[146] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[147] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[148] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 10 мг.
[149] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[150] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза индапамида составляет от около 0,5 мг до около 0,75 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[151] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, доза телмисартана составляет около 10 мг, доза индапамида составляет около 0,625 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[152] В настоящем документе предусмотрен способ лечения гипертензии и/или дислипидемии у субъекта, который нуждается в этом, предусматривающий введение субъекту:
(a) телмисартана;
(b) тиазидоподобного диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) и при этом способ дополнительно предусматривает по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[153] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, способ по сути не предусматривает ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их комбинации.
[154] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик.
[155] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[156] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат.
[157] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[158] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидропиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[159] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
[160] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[161] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[162] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, доза тиазидоподобного диуретика составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) для тиазидоподобного диуретика.
[163] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 1,25 мг.
[164] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[165] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[166] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и для телмисартана доза телмисартана составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[167] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 20 мг.
[168] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат и блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[169] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 24 мг, доза индапамида составляет от около 1 мг до около 1,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3 мг.
[170] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, доза телмисартана составляет около 20 мг, доза индапамида составляет около 1,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[171] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство выбирают из ингибитора NPC1L1, статина или их комбинации.
[172] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию ингибитора NPC1L1 и статина.
[173] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой эзетимиб, розувастатин или их комбинацию.
[174] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию эзетимиба и розувастатина.
[175] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, доза эзетимиба составляет около 10 мг и доза розувастатина составляет около 10 мг.
[176] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в одном составе.
[177] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены по меньшей мере в двух отдельных составах.
[178] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, по меньшей мере два из (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в одном составе.
[179] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, по меньшей мере три из (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в одном составе.
[180] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию эзетимиба и розувастатина.
[181] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов, предусмотренных в настоящем документе, (а), (b), (с) представлены в одном составе, а комбинация эзетимиба и розувастатина представлена в другом составе.
Примеры
Пример 1: Измерение показателей сердечно-сосудистой деятельности у крыс со спонтанной гипертензией, получавших комбинации антигипертензивных лекарственных препаратов
Краткое изложение
[182] Целью этого исследования была оценка сравнительных эффектов в отношении кровяного давления трех различных комбинаций блокатора рецепторов ангиотензина II, блокатора кальциевых каналов и диуретика (тиазидного диуретика или тиазидоподобного диуретика). Основные цели заключались в оценке наличия различий в эффектах комбинаций, в которых используются разные лекарственные препараты из одного класса, и различий между комбинациями, использующими одни и те же лекарственные препараты в разных дозах, включая очень низкие дозы (т.е., дозы ниже одобренных и произведенных наименьших доз, например, при 50% наименьшей терапевтической дозе для лечения гипертензии (LHTD).
[183] Конкретные изученные комбинации представляли собой:
• Комбинация 1: телмисартан, амлодипина безилат и индапамид, все из них в количестве 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) или одной четверти от обычной поддерживающей дозы, рекомендованной FDA (соответствует телмисартану 10 мг, амлодипину безилату 1,25 мг и индапамиду 0,625 мг);
• Комбинация 2: телмисартан, амлодипин и индапамид, все из них в количестве 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) или половины от обычной поддерживающей дозы, рекомендованной FDA (соответствует телмисартану 20 мг, амлодипину безилату 2,5 мг и индапамиду 1,25 мг); и
• Комбинация 3: лозартан, амлодипина безилат и гидрохлоротиазид, все из них в количестве 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) или половины от обычной поддерживающей дозы, рекомендованной FDA (соответствует лозартану 10 мг, амлодипину безилату 2,5 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг).
[184] Исследование проводили на крысах со спонтанной гипертензией (SHR), которые являются наиболее часто используемой животной моделью для изучения гипертензии (см.: Pinto YM, Paul М, Ganten D. "Lessons from rat models of hypertension: from Goldblatt to genetic engineering". Cardiovascular Research. 39 (1): 77-88.). Дозы лекарственных препаратов рассчитывали с использованием стандартных способов аллометрической шкалы и данных из опубликованной литературы в отношении Cmax и AUC для каждого из шести антигипертензивных средств. Каждому животному вводили одну дозу каждой комбинации лекарственных препаратов в форме латинского квадрата.
Способы
[185] В качестве носителя для следующего исследования использовали: 0,5% метилцеллюлозу (масс./об.) и 0,25% полисорбат 80 (об./об.) в 25 мМ фосфатном буфере при рН 8±0,2.
[186] В исследовании использовали следующих животных: крысы со спонтанной гипертензией (линия: SHR/NCrl). Крыс получали от Charles River Laboratories, Inc., Кингстон, Нью-Йорк. Возраст начала введения лекарственных препаратов составлял примерно 12 недель. Для акклиматизации использовали 13 самцов крыс. Для исследования использовали 8 самцов крыс. Животных идентифицировали по клеточной карточке и татуировке.
[187] Имплантация телеметрического устройства: животным имплантировали передатчики Data Science International (HD-S10) для сбора данных о кровяном давлении и частоте сердечных сокращений. Лекарственные формы животным вводили не ранее, чем через 10 дней после хирургического вмешательства.
[188] Содержание: Животных содержали индивидуально в клетках с твердым дном, снабженных бутылками с водой.
[189] Рацион: Teklad Global Diet - Rodent 2014 (Envigo RMS, Inc.) предоставляли ad libitum, если не указано иное. В некоторых случаях животных содержали на таком рационе, если это было показано по состоянию здоровья.
[190] Вода: Воду Гринфилд предоставляли ad libitum.
[191] Загрязняющие вещества: в рационе, воде или подстилке (если применимо) отсутствовали известные загрязняющие вещества на уровнях, которые могли бы помешать проведению этого исследования.
[192] Окружающая среда: контроль окружающей среды в помещении для животных устанавливали для поддержания следующих комнатных условий: диапазон температур от 20 до 26°С, относительная влажность от 30 до 70% и цикл 12 часов света/12 часов темноты.
[193] Акклиматиция (фаза до введения лекарственных препаратов): фаза акклиматизации длилась максимум 1 неделю.
[194] Экологические улучшения и обогащения рациона: животным предоставляли различные устройства для улучшения клеток и обогащения рациона (не требующие анализа).
[195] Рандомизация: животных выбирали произвольно на основании средних значений артериального давления перед введением лекарственных препаратов.
[196] В следующей таблице показано обозначение крыс в группе, использованных в исследовании.
[197] В следующей таблице показаны уровни доз, применяемых в исследовании.
[198] Процедуры введения: для комбинаций 1, 2 и 3 каждый исследуемые комбинированный состав готовили свежим в каждый день введения. Часть носителя (примерно 80%) добавляли к исследуемому комбинированному составу и перемешивали до получения гомогенных препаратов. Если гомогенную суспензию или раствор не получали, добавляли 1 н. NaOH и/или 1 н. HCl для доведения рН до 9±0,2. Добавляли оставшуюся часть носителя и перемешивали мешалкой. Исследуемые комбинированные составы непрерывно перемешивали при комнатной температуре и защищали от света в течение примерно 30 минут до и во время введения. Исследуемые комбинированные составы хранили в защищенном от света месте при перемешивании в холодильнике, установленном для поддержания температуры от 2 до 8°С.
[199] Процедуры введения: для обработки перед введением исследуемые комбинированные составы уравновешивали до примерно комнатной температуры в течение по меньшей мере 30 минут перед введением. Животным вводили дозу 10 мл/кг, и фактический объем дозы основывался на последней измеренной массе тела. Для введения дозы использовали желудочный зонд. Интервал между введением доз составлял один раз в день на 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни. После введения дозы оставшиеся исследуемые комбинированные составы утилизировали в соответствии со стандартными рабочими процедурами.
[200] Сбор телеметрических данных: без предварительного разрешения животных не беспокоили и не работали с ними непосредственно перед сбором телеметрических данных и во время него. К таким видам беспокойства относятся, помимо прочего, смена клеток, смена подстилки, мытье полов, санитарная обработка или все, что может нарушить естественную спокойную среду, что было важно для сбора телеметрических показателей сердечно-сосудистой системы.
[201] Наблюдение за животными: каждую крысу наблюдали один раз в день утром. Регистрировали любые отклонения от нормы. Крыс наблюдали в отношении смертности, нарушений и признаков боли или дистресса. Также отмечали любые отклонения от нормы, которые наблюдали во время внеплановых периодов наблюдения.
[202] Масса тела: массу тела получали по меньшей мере один раз во время фазы перед введением лекарственных препаратов и перед введением каждой запланированной дозы. При необходимости регистрировали дополнительную массу тела для мониторинга состояния животных. Животных оснащали передатчиком: иллюстративный передатчик и провода использовали для тарирования весов перед сбором данных о массе тела с целью расчета дозы.
[203] Сбор телеметрических данных: необработанные сигналы артериального давления оцифровывали с частотой дискретизации 500 Гц. Полученные параметры в фазах до введения и во время введения лекарственных препаратов были одинаковыми. Для сбора данных перед введением лекарственных препаратов все имплантированные телеметрические устройства проверяли на согласованность сигнала и для того, чтобы убедиться в том, что телеметрический сигнал приемлем для анализа. Проверка сигнала состояла из по меньшей мере одной телеметрической записи, снятой с каждой крысы, рассматриваемой для исследования. Телеметрические данные записывали непрерывно в течение примерно 24 часов. Телеметрические данные просматривали для того, чтобы определить, подходила ли крыса для исследования. Данные сохраняли в записях исследования и использовали для расчета номинального среднего 24-часового среднего артериального давления для поддержки рандомизационного отбора животных. Для сбора данных фазы введения лекарственных препаратов непрерывные телеметрические данные собирали во время фазы введения лекарственных препаратов, начинающейся по меньшей мере за 90 минут до введения, и до примерно 48 часов после введения.
[204] Номинальное время введения: временные точки сбора телеметрических данных были основаны на едином номинальном времени введения для всех животных. Номинальное время введения для каждого дня фазы введения представляло собой конец введения для первой половины животных, которым в этот день вводили дозу, записанную на каждом компьютере для всех животных на этом компьютере.
[205] Оценка телеметрических данных: анализировали и описывали телеметрические параметры, включая частоту сердечных сокращений (ударов в минуту), систолическое давление (мм рт.ст.), диастолическое давление (мм рт.ст.), среднее артериальное давление (мм рт.ст.) и артериальное пульсовое давление (мм рт.ст.). Телеметрические данные, полученные с помощью Ponemah на этапах введения лекарственных препаратов, анализировали в 1-минутных образцах. Данные обрабатывали в среднем за 15 минут и предоставляли для анализа. Средние данные за 15 минут дополнительно усредняли путем разделения на следующие периоды анализа:
• Период 1: от 0,5 до 2 часов после введения дозы;
• Период 2: от 2 до 4 часов после введения дозы;
• Период 3: от 4 до 8 часов после введения дозы;
• Период 4: от 8 до 12 часов после введения дозы;
• Период 5: от 12 до 12 часов после введения дозы;
• Период 6: от 20 до 32 часов после введения дозы (второй световой цикл); и
• Период 7: от 32 до 44 часов после введения дозы (второй темновой цикл).
Анализ
[206] Кровяное давление измеряли в течение 44 часов с помощью имплантированного телеметрического устройства. Первичным результатом было систолическое кровяное давление.
[207] Статистический анализ проводили с использованием всех доступных точек данных с взвешиванием, чтобы отразить неоднородное время измерений. Оценки эффектов обработки рассчитывали с использованием оцененных различий между видами обработки с использованием смешанной модели (SAS 9.4, SAS Institute, Кэри, Северная Каролина) с авторегрессионной корреляционной структурой прямого произведения для учета повторных измерений у отдельных индивидуумов с течением времени.
Результаты
[208] Восемь животных вступили в исследование; однако телеметрический передатчик отказал у одного животного. В результате полные данные были доступны по семи животным.
[209] В следующей таблице показаны различия в систолическом BP (мм рт.ст.) между видами обработки.
[210] На Фиг. 1 изображено среднее систолическое кровяное давление (мм рт.ст.) в разные периоды времени при обработке. На Фиг. 2 изображено среднее диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) в разные периоды времени при обработке. На Фиг. 3 изображена средняя частота сердечных сокращений в разные периоды времени при обработке.
[211] В этом неограничивающем примере результаты продемонстрировали, что Комбинация 1 приводила к значительно большему снижению систолического кровяного давления, чем Комбинация 3, а Комбинация 2 приводила к значительно большему снижению систолического кровяного давления, чем Комбинация 3 или 1. Эти различия сохранялись на протяжении всего 44-часового периода наблюдения. Результаты продемонстрировали, что как Комбинация 1, так и Комбинация 2 приводили к значительно большему снижению систолического кровяного давления, чем Комбинация 3. Эти различия сохранялись на протяжении всего 44-часового периода наблюдения. Имели место аналогичные различия между тремя комбинациями в снижении DPB и отсутствовали различия между комбинациями в частоте сердечных сокращений.
[212] В этом неограничивающем примере эти результаты демонстрируют неожиданные различия между комбинациями телмисартана, амлодипина безилата, индапамида и комбинацией лозартана, амлодипина безилата, гидрохлоротиазида. В частности, при эквивалентных или более низких дозах комбинации телмисартана, амлодипина безилата и индапамида приводили к значительно большим снижениям кровяного давления, чем комбинация лозартана, амлодипина безилата и гидрохлоротиазида. Поскольку доза амлодипина безилата была одинаковой в Комбинациях 2 и 3, результаты демонстрируют ранее неизвестные различия в эффективности конкретных блокаторов рецепторов ангиотензина II и специфических диуретиков (таких как тиазидный диуретик по сравнению с тиазид о подобным диуретиком) при одновременном применении с амлодипина безилатом.
Пример 2: Терапия тройной комбинацией для лечения гипертензии
Способы
[213] Исследование представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование. Исследование разделяли на три фазы. Во время первой фазы (4 недели) участников рандомизировали (1:1) для получения либо тройной комбинированной терапии, либо плацебо. После этого следовала двухнедельная отмывка (плацебо), а затем участники переходили в другую группу для получения другого лечения в течение четырех недель. Участников набирали из сообщества, в основном через врачей общей практики сообщества в западном Сиднее, Австралия.
Участники
[214] Участники имели право на участие, если они соответствовали следующим критериям включения: 1) взрослые в возрасте 18 лет и старше, 2) SBP>140 мм рт.ст. и/или DBP>90 мм рт.ст. в пункте измерения при 2 измерениях в отдельные дни; также исходное SBP>135 и/или DBP>85 амбулаторно; 3) не получали лечение по поводу гипертензии. Критерии исключения включали: отсутствие определенных противопоказаний к применению одного или более компонентов в составе тройной комбинации; ответственный клиницист понимал, что изменение текущей терапии подвергнет пациента риску; тяжелая или ускоренная гипертензия; беременность; невозможность дать информированное согласие; и медицинское заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 3 месяцев.
Процедура
[215] Для этих исследований проверяли либо тройную комбинацию с каждым компонентом в количестве 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), либо тройную комбинацию с каждым компонентом в количестве 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[216] Если в исследовании проверяли тройную комбинацию с каждым компонентом в количестве 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), то исследуемая композиция представляла собой следующее. Тройная комбинированная композиция представляла собой одну инкапсулированную пилюлю, содержащую три следующих компонента в указанных количествах: телмисартан 10 мг, амлодипина безилат 1,25 мг и индапамид 0,625 мг. Капсула плацебо выглядела идентично и содержала таблетки плацебо, аналогичные по массе таблеткам в тройной комбинированной композиции.
[217] Если в исследовании проверяли тройную комбинацию с каждым компонентом в количестве 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), то исследуемая композиция представляла собой следующее. Тройная комбинированная композиция представляла собой одну инкапсулированную пилюлю, содержащую три следующих компонента в указанных количествах: телмисартан 20 мг, амлодипина безилат 2,5 мг и индапамид 1,25 мг. Капсула плацебо выглядела идентично и содержала таблетки плацебо, аналогичные по массе таблеткам в тройной комбинированной композиции.
[218] На протяжении всего исследования участникам вводили одну пилюлю, тройную комбинированную композицию или плацебо. Пациентам рекомендовали принимать таблетки в одно и то же время каждый день, и рекомендовали принимать их утром, однако конкретное время (утро или вечер) выбирал пациент.
[219] Все исследуемые лекарственные препараты производили на лицензированном производственном предприятии TGA-cGMP (Therapeutic Goods Australia - сертификат надлежащей производственной практики). При необходимости, низкие дозы получали путем уменьшения вдвое доз с половинной концентрацией с использованием устройства для разделения таблеток без дробления, и взвешивали, чтобы гарантировать точность уменьшения доз вдвое. Затем дозы низкой концентрации инкапсулировали с использованием желатиновых капсул (DBCaps-Capsugel). Капсулы хранили в сухом прохладном месте и контролировали с помощью регистраторов температуры до их выдачи.
[220] Информация о назначении лечения не была известна как персоналу исследования, так и участникам. В дополнение к исследуемым лекарственным препаратам всем участникам предлагали обучение по вопросам более здорового образа жизни в соответствии с рекомендациями по контролю гипертензии.
Рандомизация
[221] Последовательность рандомизации с помощью компьютера генерировали статистиком и предоставляли фармацевтической компании, занимающейся упаковкой. Ассистент-исследователь, рекрутинговая группа и исследователи не видели этой последовательности. Для каждого пациента, т.е., присвоенного рандомизационного номера, пилюли упаковывали в три безопасные для детей упаковки, соответствующие трем фазам исследования. Все упаковки имели идентичный внешний вид, что обеспечивало отсутствие информации у пациента и персонала исследования. Затем в упорядоченной последовательности выписывали упаковки с лекарственными препаратами.
Результаты и сбор данных
[222] Первичный результат представлял собой снижение среднего 24-часового систолического кровяного давления через 4 недели с использованием амбулаторного мониторинга кровяного давления (АВР). Вторичные результаты включали:
a. снижение среднего 24-часового диастолического кровяного давления, а также дневного и ночного SBP и DBP через 4 недели,
b. снижение SBP и DBP в пункте измерения, измеренное с помощью стандартной автоматической манжеты для измерения давления крови,
c. долю с контролируемым кровяным давлением через 4 недели, определяемым как 24-часовое BP <135/85 мм рт.ст. и BP в пункте измерения <140/90 мм рт.ст.,
d. побочные эффекты и предварительно определенные нежелательные явления по лабораторным параметрам: повышение уровня трансаминаз (ALT/AST) более чем в 3 раза от верхнего предела нормы или удвоение, если известно, что исходные уровни были повышены; снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации > чем на 20%, по оценке креатинина сыворотки крови; уровня натрия, калия и мочевой кислоты,
e. оценку приемлемости и переносимости.
[223] Пациенты претерпевали 24-часовой мониторинг АВР 4 раза - исходный уровень (без исследуемого лекарственного препарата), 4 недели (прием лекарственного препарата 1-й фазы), 6 недель (прием плацебо) и 10 недель (прием лекарственного препарата 3-й фазы). Для сведения к минимуму неудобств пациентов направляли в лабораторию для определения АВР. Единицы АВР калибровали через регулярные промежутки времени в лаборатории в соответствии с описанием производителя. Для сведения к минимуму вариабельности последующие измерения повторяли в одном центре сбора с использованием устройства той же марки. Участникам возмещали номинальную стоимость проезда и парковки. Изучаемые лекарственные препараты и исследования предоставляли участникам бесплатно. BP в пункте измерения регистрировали трижды при каждом визите с помощью OMRON Т9Р (НЕМ-759-С1). Второе и третье показания усредняли для анализа исследования. Кроме того, что на 4-й и 10-й неделе пациенты сдавали анализы крови для оценки биохимических побочных эффектов, им давали анкету для определения клинических побочных эффектов, а соблюдение режима лечения оценивали по самоотчету и подсчету пилюль. При заполнении анкеты пациенты не знали о назначении лечения.
[224] Приемлемость и переносимость лекарственных препаратов также оценивали в конце исследования. Все нежелательные явления регистрировали. Кроме того, специально спрашивали о клинических нежелательных явлениях, которые могли быть ассоциированы с лекарственными препаратами, снижающими кровяное давление: головокружении, нечеткости зрения, обмороке/коллапсе, боли в груди/стенокардии, одышке, кашле, хрипе, отеке стопы, кожной сыпи, зуде.
[225] В исследовании присутствовал упрощенный комитет по безопасности данных и контролю, состоящий из двух основных членов, обладающих опытом в области клинической медицины, исследований и статистики. Одно собрание созывали, когда 10 пациентов рандомизировали в исследование для проверки безопасности, и рекомендовали продолжить исследование.
Статистические аспекты
[226] Планировали, что размер выборки из 50 пациентов обеспечит 90% мощность при р=0,05 для обнаружения разницы SBP в 12 мм рт.ст. между процедурой и контролем, предполагая SD разницы между пациентами 12 мм рт.ст., принимая во внимание возможность 10% потери для периода последующего наблюдения.
Статистический подход
[227] Анализы проводили на основе пациентов, подлежащих лечению. Все критерии были двусторонними и номинальный уровень а составлял 5%. Все статистические анализы были нескорректированными в отношении прогностических ковариат. Сообщали о комплаентности в отношении исследуемого препарата, используя данные о принятых пилюлях (дозах) и пропущенных дозах за период времени.
[228] Линейную смешанную модель использовали для оценки эффекта лечения на изменение кровяного давления от исходного уровня для каждого периода лечения в соответствии с подходом Кенварда и Роджера (Kenward MG, Roger JH. The use of baseline covariates in crossover studies. Biostatistics 2010; 11(1): 1-17.) С целью соответствующей коррекции в отношении исходных уровней, собранных в начале каждого периода лечения (0-я неделя, 6-я неделя), в этом способе применяли все измерения (исходный уровень и период последующего наблюдения, в обоих периодах) в качестве результатов, но учитывали ковариацию между измерениями у индивидуумов (Liu GF, Lu K, Mogg R, Mallick M, Mehrotra DV. Should baseline be a covariate or dependent variable in analyses of change from baseline in clinical trials? Stat Med 2009; 28(20): 2509-30). Линейный контраст между переменными, обозначающими период (первый/второй), тип измерения (исходный/окончательный) и полученное лечение (плацебо/тройная комбинированная композиция) приводил к несмещенной оценке эффекта тройной комбинированной композиции на изменение кровяного давления по сравнению с к плацебо. Все доступные данные включали в модель, отсутствующие данные не рассчитывали. Если у пациента отсутствовали данные за один период, использовали данные за доступный период. Анализ чувствительности проводили с включением только пациентов с данными за оба периода для обнаружения того, изменился ли эффект лечения. Также существовала корректировка знаменателя степеней свободы Кенварда и Роджера (2009), которая оптимальна для меньших размеров выборки (Kenward MG, Roger JH. An improved approximation to the precision of fixed effects from restricted maximum likelihood. Computational Statistics & Data Analysis 2009; 53(7): 2583-95).
[229] При исследовании в отношении переноса использовали непарный t-критерий основного результата с упорядочением в качестве эффекта. Эффект периода исследовали с помощью парного t-критерия, сравнивающего основной результат в периоде 1 с основным результатом в периоде 2 у того же пациента. Анализ чувствительности также выполняли с использованием нормального парного t-критерия для сравнения первичных результатов в разные периоды (разное лечение) у одного и того же пациента, игнорируя исходный уровень каждого периода.
[230] Непрерывные вторичные конечные точки с исходными значениями (например, амбулаторное SBP/DBP днем/ночью) анализировали аналогично первичной конечной точке. Другие непрерывные переменные без значения исходного уровня в каждом периоде анализировали с помощью парного t-критерия. Сообщали количество и процент всех нежелательных явлений. В качестве анализа чувствительности анализ повторяли для полных случаев (т.е., полных данных для каждого периода измерения).
[231] Исследовали взаимодействие эффекта лечения с возрастом (≤60 по сравнению с >60 годами), полом и BMI (≤30 по сравнению с <30 кг/м2). Также проводили анализ подгрупп по каждой переменной. Все анализы проводили с использованием программного обеспечения SAS 9.4 (Кэри, Северная Каролина, США).
Пример 3: Сравнительное исследование комбинированной композиции низких доз по сравнению с монотерапией стандартными дозами для лечения гипертензии
Цели
[232] Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, приведет ли начало лечения с помощью комбинированной терапии низкими дозами более эффективно и с меньшими побочными эффектами к снижению кровяного давления по сравнению с началом монотерапии стандартными дозами в соответствии с действующими руководящими принципами у пациентов с гипертензией. Вторичной целью была оценка того, является ли этот подход безопасным и имеет ли меньше побочных эффектов по сравнению со стандартным лечением.
Схема исследования
[233] Исследование представляло собой 12-недельное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование (1:1) с участием 650 пациентов с эссенциальной гипертензией 1 и 2 степени. Субъектов рандомизировали через центральную компьютерную службу рандомизации для начальной терапии тройной комбинированной композицией или блокатором рецепторов ангиотензина (ARB) с возможностью добавления блокатора кальциевых каналов (ССВ) по мере необходимости в соответствии с действующими австралийскими руководствами по гипертензии. Первичным результатом было снижение среднего систолического кровяного давления с использованием стандартизированной автоматизированной манжеты для измерения BP через 12 недель. Вторичные результаты включали: долю с контролируемым давлением крови через 6 недель, 12 недель, измерения амбулаторного кровяного давления (АВР) и переносимость/возникновение нежелательных явлений.
Критерии приемлемости
[234] Критерии включения были следующими:
- Взрослые (≥18 лет).
- Лечение ранее не применяли или в настоящее время не проводили лечение (не принимали лекарственные препараты в течение последних 4 недель) или принимали один лекарственный препарат, снижающий BP (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина, блокатор кальциевых каналов, бета-блокатор, антагонист альдостерона, альфа-блокатор).
- SBP 140-179 мм рт.ст. и/или DBP 90-109 мм рт.ст., задокументированные в двух случаях с интервалом более недели.
- По меньшей мере одно из измерений должно было быть задокументировано персоналом исследования с автоматическим исследованием
с помощью устройства для измерения BP или измеренное как среднее SBP ≥ 135 мм рт.ст. и/или DBP ≥ 85 мм рт.ст. днем при 24-часовом амбулаторном мониторинге BP.
- По меньшей мере одно из этих измерений должно быть недавним (за последние 12 недель).
- 24-часовой мониторинг амбулаторного BP среднего SBP ≥ 135 мм рт.ст. и/или DBP ≥ 85 мм рт.ст. днем - задокументировано в течение 12 недель после рандомизации.
Критерии исключения были следующими:
- Противопоказания к применению телмисартана, амлодипина или индапамида.
- Доказательства вторичной причины гипертонии, например, стеноз почечной артерии; значительное нарушение функции почек (eGRF < 50), повышенный уровень калия в сыворотке крови (выше лабораторного нормального предела).
- Женщины, которые были беременны, кормили грудью и/или были способны к деторождению и не использовали приемлемые с медицинской точки зрения формы контрацепции на протяжении всего исследования (фармакологические или барьерные способы).
- Сопутствующее заболевание, физическое нарушение или психическое состояние, которые, по мнению исследовательской группы/лечащего врача, могли помешать проведению исследования, включая оценку результатов.
- Участие в параллельном интервенционном медицинском исследовании или клиническом исследовании. Подходили пациенты, участвующие в исследованиях наблюдения, естественно-исторических и/или эпидемиологических исследованиях, не предполагающих вмешательства.
- Ответственный врач участника первичной медико-санитарной помощи или другой ответственный врач считал, что участник не может менять текущую монотерапию.
- Неспособность или нежелание предоставить письменное информированное согласие.
- Невозможность пройти процедуры исследования, включая 24-часовую проверку амбулаторную BP.
- Определенное показание к комбинированной терапии.
Исследуемое лечение
[235] Для этих исследований проверяли либо тройную комбинацию с каждым компонентом в количестве 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), либо тройную комбинацию с каждым компонентом в количестве 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[236] Если в исследовании проверяли тройную комбинацию с каждым компонентом в количестве 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), то исследуемая композиция представляла собой следующее. Пациентов, соответствующих критериям включения, рандомизировали следующим образом: 1) комбинированная пилюля, содержащая следующие три компонента: телмисартан 10 мг, амлодипина безилат 1,25 мг и индапамид 0,625 мг; или 2) телмисартан 40 мг.
[237] Если в исследовании проверяли тройную комбинацию с каждым компонентом в количестве 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), то исследуемая композиция представляла собой следующее. Пациентов, соответствующих критериям включения, рандомизировали следующим образом: 1) комбинированная пилюля, содержащая следующие три компонента: телмисартан 20 мг, амлодипина безилат 2,5 мг и индапамид 1,25 мг; или 2) телмисартан 40 мг.
[238] Пациентам, которые в настоящее время принимали монотерапию, предлагали прекратить лечение, пока они принимали исследуемый препарат. Через 6 недель, если BP было выше 140/90 мм рт.ст. в любой из групп, персонал исследования добавлял амлодипина безилат (5 мг).
Результаты
[239] Первичным результатом была разница между группами в среднем автоматическом систолическом кровяном давлении в пункте измерения через 12 недель с поправкой на значения исходного уровня.
[240] Вторичные результаты включали следующие:
- 24-часовые измерения амбулаторного кровяного давления.
Разница между группами в среднем 24-часовом SBP и DBP через 12 недель.
Разница между группами в среднем изменении 24-часового SBP и DBP с 0-й до 12-й недель.
Разница между группами в среднем SBP и DBP днем через 12 недель. Разница между группами в среднем SBP и DBP ночью через 12 недель.
Разница между группами при дневной, ночной и 24-часовой нагрузке BP (процент площади под кривой кровяного давления выше нормальных дневных, ночных и 24-часовых значений в соответствии с руководством NHFA по лечению гипертензии, 2008 г.).
Разница между группами в доле людей с недостаточным снижением кровяного давления ночью (BP ночью не более чем на 10% ниже среднего BP днем согласно Руководству NHFA по контролю гипертензии, 2008 г. ) и коэффициент вариабельности BP (O'Brien, Е., G. Parati, and G. Stergiou, Hypertension, 2013. 62(6): p. 988-94).
- Другие измерения кровяного давления в тройной группе по сравнению с контрольной группой:
Изменение среднего диастолического кровяного давления от исходного уровня до 12 недель.
Контроль гипертензии (% с SBP < 140 мм рт.ст. и DBP < 90 мм рт.ст.) через 6 и 12 недель.
Процент, требующий пошагового повышения доз через 6 недель. Процент как с контролем BP (как определено выше), так и без нежелательных явлений.
Разница между группами по вариабельности SBP и DBP.
- Переносимость
Разница между группами по потенциально связанным побочным эффектам (головокружение, нечеткость зрения, обморок/коллапс/падение, боль в груди/стенокардия, одышка, кашель, хрипы, отек стопы, кожная сыпь, зуд, подагра, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, другое).
Разница между группами в средних значениях калия, мочевой кислоты, глюкозы в крови, холестерина и фракций, ALT, AST, UACR (соотношение альбумина к креатинину в моче) и уровней креатинина.
Разница между группами по прекращению участниками лечения.
Статистические методы
[241] Все анализы результатов исследования проводили в соответствии с принципом анализа пациентов, подлежащих лечению. Первичный анализ изменения систолического кровяного давления (SBP) через 12 недель выполняли с использованием анализа ковариации (ANCOVA), включая группу лечения и SBP исходного уровня в качестве ковариаты. Аналогичным образом анализировали непрерывные вторичные результаты. Дополнительные анализы включали как 6-недельные, так и 12-недельные измерения в лонгитюдной модели, включая взаимодействие группы лечения, визита и лечения в зависимости от визита, а также измерения исходного уровня. Корреляции между пациентами моделировали с использованием обобщенных оценочных уравнений. Аналогичный подход применяли к бинарным конечным точкам (например, контролю гипертензии) с использованием логарифмическо-биномиальной регрессии вместо линейной регрессии. Также имели место предварительно определенные анализы подгрупп, в том числе в зависимости от давления исходного уровня, пола, возраста и истории лечения гипертензии. Подробный план анализа разрабатывали до отмены раскрытия сведений о пациенте.
Пример 4: Фармацевтические композиции 1
[242] Следующие фармацевтические композиции готовили с помощью определенных компонентов и доз, показанных в следующей таблице.
Пример 5: Фармацевтические композиции 2
[243] Следующие фармацевтические композиции готовили с помощью определенных компонентов и доз, показанных в следующей таблице.
Пример 6: Фармацевтические композиции 3
[244] Следующие фармацевтические композиции готовили с помощью определенных компонентов и доз, показанных в следующей таблице.
Пример 7: Сравнительное исследование комбинированной композиции низких доз по сравнению с монотерапией стандартными дозами и плацебо для оценки эффектов на кровяное давление и уровень холестерина у субъектов с мигренью
Цели
[245] Изучить в двойном слепом рандомизированном факторном исследовании, снизит ли лечение комбинацией низкими дозами BP, и снизит ли гипохолестеринемическая терапия уровни BP и LDL, а также определить безопасность вмешательств среди участвующих субъектов.
Схема исследования: 12-недельное двойное слепое рандомизированное контролируемое факторное исследование 3×3 с участием участников с мигренью: участников рандомизировали в группу BP (низкие дозы телмисартана, амлодипина, индапамида по сравнению со стандартными дозами пропранолола по сравнению с плацебо) и гипохолестеринемическую группу (розувастатин и эзетимиб в низких дозах по сравнению с симвастатином по сравнению с плацебо). Имел место 4-недельный период скрининга и еще 4-недельный период наблюдения за лекарственными препаратами после исследования.
Критерии приемлемости
[246] Критерии включения были следующими:
• Головная боль по типу мигрени (с типичной аурой или без нее) в соответствии с диагностическими критериями ICHD 3b согласно IHS ICHD-3.
• 2-14 дней в месяц с мигренозной головной болью в среднем за последние 3 месяца (90 дней), на основании самооценки субъекта.
• Симптомы мигрени должны были присутствовать в течение ≥1 года до включения в исследование.
• Симптомы мигрени должны были появиться в возрасте до 50 лет.
• Взрослые от 18 до 65 лет.
• SBP ≥ 120 мм рт.ст. и/или DBP ≥ 75 мм рт.ст. в пункте измерения (среднее значение 2-го и 3-го показаний).
• Отсутствовали определенные противопоказания к какому-либо из исследуемых препаратов в дозах, применяемых в этом исследовании. (Субъекты могли принимать другие профилактические и терапевтические препараты, если они не являлись противопоказаниями к исследуемому лекарственному препарату. Пациенты имели право на участие, если они принимали лекарственные препараты из того же класса, что и исследуемые лекарственные препараты).
• Стабильность с медицинской точки зрения, как определено исследователем.
• При приеме какого-либо (каких-либо) сопутствующего (сопутствующих) лекарственного (лекарственных) препарата (препаратов) для профилактики мигрени, следует применять стабилизированную дозу по усмотрению исследователя.
• Желание продолжать прием текущего (текущих) лекарственного (лекарственных) препарата (препаратов) для профилактики мигрени во время исследования.
• Возможность принимать пероральные препараты, придерживаться режима приема лекарственных препаратов и выполнять процедуры исследования в течение всего периода исследования.
[247] Критерии исключения были следующими:
• Противопоказания для приема любого из телмисартана, амлодипина, индапамида, розувастатина, эзетимиба, симвастатина или пропранолола.
• Одновременный прием блокатора рецепторов ангиотензина, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, блокатора кальциевых каналов, диуретика или статина.
• Определенное показание к любому одному или более исследуемым лекарственным препаратам.
• У субъекта в анамнезе были кластерные головные боли.
• Субъект, который исключительно имел ауру мигрени без головной боли, мигрень с аурой ствола головного мозга, гемиплегическую мигрень или хроническую мигрень.
• Головные боли, связанные с чрезмерным употреблением лекарственных препаратов, в соответствии с критериями IHS.
• Беременные, кормящие женщины или пациенты, не использующие надлежащие противозачаточные средства, способные к вынашиванию детей.
• Хронические медицинские заболевания (например, волчанка), которые потенциально могли влиять на частоту головной боли, как определено исследователем.
• Злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами в течение последнего года.
• Любое сопутствующее медицинское или психическое состояние, которое, по мнению исследователя, могло помешать проведению исследования или имело противопоказания к участию.
• Отклонение от нормы креатинина или электролитов при скрининге.
• Невозможность предоставить информированное согласие.
• Лечение мигрени инъекциями ботулинического токсина или стимуляцией нервов в течение последних трех месяцев.
• Участие в интервенционном медицинском исследовании или клиническом исследовании в настоящее время или в течение последних 3 месяцев. Подходили субъекты, участвующие в исследованиях наблюдения, естественно-исторических и/или эпидемиологических исследованиях, не предполагающих вмешательства.
[248] Схема исследования: 12-недельное двойное слепое рандомизированное контролируемое факторное исследование 3×3: участников рандомизировали в группу BP (низкие дозы телмисартана, амлодипина, индапамида по сравнению со стандартными дозами пропранолола по сравнению с плацебо) и гипохолестеринемическую группу (розувастатин и эзетимиб в низких дозах по сравнению с симвастатином по сравнению с плацебо). Имел место 4-недельный период скрининга и еще 4-недельный период наблюдения за лекарственными препаратами после исследования.
[249] Участников случайным образом распределяли в группу BP (низкие дозы телмисартана, амлодипина, индапамида по сравнению со стандартными дозами пропранолола по сравнению с плацебо) и группу холестерина (низкие дозы розувастатина и эзетимиба по сравнению с симвастатином по сравнению с плацебо) с распределением с помощью компьютерной схемы рандомизации. Группа 1 получала комбинацию низких доз, снижающих BP, и гипохолестеринемическую комбинацию низких доз (т.е., телмисартан 20 мг + амлодипин 2,5 мг + индапамид 1,25 мг + розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг (композиция N)). Группа 2 получала комбинацию низких доз, снижающих BP, и симвастатин (т.е., телмисартан 20 мг + амлодипин 2,5 мг + симвастатин). Группа 3 получала комбинацию низких доз, снижающих BP, и плацебо (т.е., телмисартан 20 мг + амлодипин 2,5 мг + плацебо). Группа 4 получала гипохолестеринемическую комбинацию низких доз и пропранолол (т.е., розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг + пропранолол). Группа 5 получала пропранолол + симвастатин. Группа 6 получала пропранолол + плацебо. Группа 7 получала гипохолестеринемическую комбинацию низких доз и плацебо (т.е., розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг + плацебо). Группа 8 получала плацебо + симвастатин. Группа 9 получала двойное плацебо.
[250] Распределение рандомизации было обезличенным для всех участников и членов исследовательской группы, за исключением статистиков первичного исследования и производителя исследуемых продуктов. Все индивидуальные лекарственные препараты инкапсулировали с двойной оболочкой и скрывали идентичной упаковкой, этикеткой и графиком введения.
[251] Исследуемое лечение
[252] Комбинация низких доз для снижения BP = телмисартан 20 мг + амлодипин 2,5 мг + индапамид 1,25 мг 1 раз в день.
[253] Гипохолестеринемическая комбинация низких доз = розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг один раз в день.
[254] Доза пропранолола = 160 мг/день один раз в день.
[255] Доза симвастатина = 20 мг/день один раз в день.
Результаты
[256] Результаты кровяного давления и уровней холестерина:
1. Изменение DBP и SBP.
2. Изменение LDL.
[257] Вторичные результаты:
1. Переносимость:
a. Разница между группами по потенциально связанным побочным эффектам (головокружение, нечеткость зрения, обморок/коллапс/падение, отек стопы, кожная сыпь, зуд, подагра, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, миалгия, бессонница, кошмары, рикошетная гипертензия).
b. Разница между группами по прекращению участниками лечения.
2. Безопасность: процент любого тяжелого нежелательного явления (SAE).
3. Приверженность лечению: измерения на основе самооценки, количество пилюль.
Измерение BP:
[258] BP в пункте измерения измеряли в соответствии с рекомендациями Australian National Heart Foundation. Участники отдыхали в сидячем положении в течение 5 минут, выбирали соответствующий размер манжеты и записывали 3 измерения BP с использованием монитора Omron НЕМ907 или эквивалентного сертифицированного автоматического цифрового монитора BP. Применяли принципы автоматизированного измерения BP в пункте измерения, когда пациент оставался один во время регистрации BP.
Лабораторные исследования:
[259] Калий (K+), натрий (Na+), креатинин сыворотки крови и LDL измеряли во время скрининга и во время визита последующего наблюдения через 12 недель после окончания лечения.
Безопасность:
[260] Все участники сообщали о SAE и нежелательных явлениях, представляющих особый интерес (AESI), с момента получения информированного согласия до конца периода наблюдения, о чем они сообщали в истории болезни. AESI включали следующее:
• Головокружение
• Гипотензия
• Отек стопы
• Головная боль
• Мышечные судороги
• Брадикардия
• Приливы
• Реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, зуд кожи)
• Желудочно-кишечные жалобы
• Миалгия
• Обморок/коллапс/падение
• Подагра
• Бессонница
• Ночные кошмары
• Рикошетная гипертензия
• Сдавленность/боль в груди
• Тремор/дрожание
• Нерегулярное сердцебиение/тахикардия.
Статистические методы
[261] Статистические и аналитические планы
[262] Все анализы результатов исследования проводили в соответствии с принципом анализа пациентов, подлежащих лечению. Анализ непрерывных результатов, таких как SBP и LDL-холестерин через 12 недель, проводили с использованием ANCOVA, включая группу лечения и значения исходного уровня в качестве ковариаты. Дополнительные анализы включали как промежуточные измерения в лонгитюдной модели, включая взаимодействие группы лечения, визита и лечения в зависимости от визита, а также измерения исходного уровня. Корреляции между пациентами моделировали с использованием обобщенных оценочных уравнений. Аналогичный подход применяли к бинарным конечным точкам с использованием логарифмическо-биномиальной регрессии вместо линейной регрессии. Также предварительно определяли анализы подгрупп, BP исходного уровня, LDL исходного уровня, пол и возраст.
[263] Определение размера выборки
[264] С 60 участниками, рандомизированными в каждую группу снижения BP, и 60 участниками в каждую группу, снижающую LDL, исследование имело мощность 80% при р=0,05 для обнаружения разницы SBP 7 мм рт.ст. между каждой группой, предполагая SD 13; и мощность 80% при р=0,05 для обнаружения разницы LDL 0,5 ммоль/л, предполагая SD 0,7 ммоль/л. Учитывая проблемы с набором участников, полного размера выборки не достигали.
Результаты
[265]
[266] Дополнительные варианты осуществления
[267] Варианты осуществления включают следующие варианты осуществления с 1 до 161.
[268] Вариант осуществления 1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) блокатор рецепторов ангиотензина II;
(b) диуретик; и
(c) блокатор кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) для каждого из (а), (b) и (с), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[269] Вариант осуществления 2. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, при этом фармацевтическая композиция содержит комбинацию снижающих артериальное давление активных средство, при этом снижающие артериальное давление активные средства состоят из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов.
[270] Вариант осуществления 3. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, при этом фармацевтическая композиция по сути не содержит ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемую соль.
[271] Вариант осуществления 4. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3, при этом фармацевтическая композиция по сути не содержит бета-блокатор или его фармацевтически приемлемую соль.
[272] Вариант осуществления 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, при этом фармацевтическая композиция по сути не содержит средство, изменяющее функцию тромбоцитов, средство, снижающее уровень гомоцистеина в сыворотке крови, или их комбинацию.
[273] Вариант осуществления 9. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 5, при этом фармацевтическая композиция по сути не содержит средство, изменяющее функцию тромбоцитов.
[274] Вариант осуществления 10. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 9, при этом средство, изменяющее функцию тромбоцитов, представляет собой аспирин, тиклопидин, дипиридамол, клопидогрель, абциксимаб или ибупрофен.
[275] Вариант осуществления 11. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 9 или 10, при этом средство, изменяющее функцию тромбоцитов, представляет собой аспирин.
[276] Вариант осуществления 12. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 5, при этом фармацевтическая композиция по сути не содержит средство, снижающее уровень гомоцистеина в сыворотке крови.
[277] Вариант осуществления 13. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 12, при этом средство, снижающее уровень гомоцистеина в сыворотке крови, представляет собой фолиевую кислоту, витамин В6, витамин В12 или их комбинацию.
[278] Вариант осуществления 14. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 12 или 13, при этом средство, снижающее уровень гомоцистеина в сыворотке крови, представляет собой фолиевую кислоту.
[279] Вариант осуществления 15. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-14, при этом диуретик представляет собой тиазидный диуретик.
[280] Вариант осуществления 16. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 15, при этом тиазидный диуретик представляет собой алтизид, бендрофлуметиазид, хлоротиазид, циклопентиазид, циклотиазид, эпитизид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметиазид, мебутизид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[281] Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 15, при этом тиазидный диуретик представляет собой гидрохлоротиазид.
[282] Вариант осуществления 18. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-14, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик.
[283] Вариант осуществления 19. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 18, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[284] Вариант осуществления 20. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 15, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат.
[285] Вариант осуществления 21. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 20, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[286] Вариант осуществления 22. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 19, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой хлорталидон.
[287] Вариант осуществления 23. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-14, при этом диуретик представляет собой петлевой диуретик.
[288] Вариант осуществления 24. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 23, при этом петлевой диуретик представляет собой фуросемид, буметанид, этакриновую кислоту, этозолин, музолимин, озолинон, пиретанид, тиениловую кислоту, торасемид или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[289] Вариант осуществления 25. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-14, при этом диуретик представляет собой дихлорфенамид, амилорид, памабром, маннит, ацетазоламид, метазоламид, спиронолактон, триамтерен или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[290] Вариант осуществления 26. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-25, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидропиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[291] Вариант осуществления 27. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 26, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
[292] Вариант осуществления 28. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 27, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[293] Вариант осуществления 29. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-28, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, телмисартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан, лозартан или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[294] Вариант осуществления 30. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 29, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан.
[295] Вариант осуществления 31. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 29, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[296] Вариант осуществления 32. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[297] Вариант осуществления 33. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом диуретик представляет собой тиазидный диуретик, и для тиазидного диуретика доза тиазидного диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[298] Вариант осуществления 34. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 33, при этом тиазидный диуретик представляет собой гидрохлоротиазид, и доза гидрохлоротиазида составляет около 6,25 мг.
[299] Вариант осуществления 35. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик, и для тиазидоподобного диуретика доза тиазидоподобного диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[300] Вариант осуществления 36. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 35, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 0,625 мг.
[301] Вариант осуществления 37. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 35, при этом тиазид о подобный диуретик представляет собой хлорталидон, и доза хлорталидона составляет около 12,5 мг.
[302] Вариант осуществления 38. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом диуретик представляет собой петлевой диуретик, и для петлевого диуретика доза петлевого диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[303] Вариант осуществления 39. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-38, при этом для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[304] Вариант осуществления 40. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 39, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[305] Вариант осуществления 41. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-40, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[306] Вариант осуществления 42. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 41, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, и доза ирбесартана составляет около 37,5 мг.
[307] Вариант осуществления 43. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 41, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 10 мг.
[308] Вариант осуществления 44. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, диуретик представляет собой гидрохлоротиазид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[309] Вариант осуществления 45. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 44, при этом доза ирбесартана составляет от около 30 мг до около 45 мг, доза гидрохлоротиазида составляет от около 5 мг до около 7,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[310] Вариант осуществления 46. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 45, при этом доза ирбесартана составляет около 37,5 мг, доза гидрохлоротиазида составляет около 6,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[311] Вариант осуществления 47. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой гидрохлоротиазид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[312] Вариант осуществления 48. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 47, при этом доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза гидрохлоротиазида составляет от около 5 мг до около 7,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[313] Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 48, при этом доза телмисартана составляет около 10 мг, доза гидрохлоротиазида составляет около 6,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[314] Вариант осуществления 50. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[315] Вариант осуществления 51. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 50, при этом доза ирбесартана составляет от около 30 мг до около 45 мг, доза индапамида составляет от около 0,5 мг до около 0,75 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[316] Вариант осуществления 52. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 51, при этом доза ирбесартана составляет около 37,5 мг, доза индапамида составляет около 0,625 мг и доза амлодипина составляет около 1,25 мг.
[317] Вариант осуществления 53. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[318] Вариант осуществления 54. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 53, при этом доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза индапамида составляет от около 0,5 мг до около 0,75 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[319] Вариант осуществления 55. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 54, при этом доза телмисартана составляет около 10 мг, доза индепамида составляет около 0,625 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[320] Вариант осуществления 56. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой хлорталидон и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[321] Вариант осуществления 57. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 56, при этом доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза хлорталидона составляет от около 10 мг до около 15 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[322] Вариант осуществления 58. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 57, при этом доза телмисартана составляет около 10 мг, доза хлорталидона составляет около 12,5 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[323] Вариант осуществления 59. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 32, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, диуретик представляет собой хлорталидон и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[324] Вариант осуществления 60. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 59, при этом доза ирбесартана составляет от около 30 мг до около 45 мг, доза хлорталидона составляет от около 10 мг до около 15 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[325] Вариант осуществления 61. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 60, при этом доза ирбесартана составляет около 37,5 мг, доза хлорталидона составляет около 12,5 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[326] Вариант осуществления 62. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-31, при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 60% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[327] Вариант осуществления 63. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом диуретик представляет собой тиазидный диуретик, и для тиазидного диуретика доза тиазидного диуретика составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[328] Вариант осуществления 64. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 63, при этом тиазидный диуретик представляет собой гидрохлоротиазид, и доза гидрохлоротиазида составляет около 8,25 мг.
[329] Вариант осуществления 65. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик, и для тиазидоподобного диуретика доза тиазидоподобного диуретика составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[330] Вариант осуществления 66. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 65, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 0,825 мг.
[331] Вариант осуществления 67. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 65, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой хлорталидон, и доза хлорталидона составляет около 16,5 мг.
[332] Вариант осуществления 68. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом диуретик представляет собой петлевой диуретик, и для петлевого диуретика доза петлевого диуретика составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[333] Вариант осуществления 69. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 62-68, при этом для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[334] Вариант осуществления 70. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 69, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[335] Вариант осуществления 71. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 62-70, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 66% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[336] Вариант осуществления 72. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 71, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, и доза ирбесартана составляет около 49,5 мг.
[337] Вариант осуществления 73. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 71, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 13,2 мг.
[338] Вариант осуществления 74. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, диуретик представляет собой гидрохлоротиазид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[339] Вариант осуществления 75. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 74, при этом доза ирбесартана составляет от около 45 мг до около 60 мг, доза гидрохлоротиазид а составляет от около 7,5 мг до около 10 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг.
[340] Вариант осуществления 76. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 75, при этом доза ирбесартана составляет около 49,5 мг, доза гидрохлоротиазида составляет около 8,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[341] Вариант осуществления 77. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой гидрохлоротиазид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[342] Вариант осуществления 78. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 77, при этом доза телмисартана составляет от около 12 мг до около 16 мг, доза гидрохлоротиазида составляет от около 7,5 мг до около 10 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг.
[343] Вариант осуществления 79. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 78, при этом доза телмисартана составляет около 13,2 мг, доза гидрохлоротиазида составляет около 8,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[344] Вариант осуществления 80. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[345] Вариант осуществления 81. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 80, при этом доза ирбесартана составляет от около 45 мг до около 60 мг, доза индапамида составляет от около 0,75 мг до около 1,0 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг.
[346] Вариант осуществления 82. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 81, при этом доза ирбесартана составляет около 49,5 мг, доза индапамида составляет около 0,825 мг и доза амлодипина составляет около 1,65 мг.
[347] Вариант осуществления 83. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[348] Вариант осуществления 84. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 83, при этом доза телмисартана составляет от около 12 мг до около 16 мг, доза индапамида составляет от около 0,75 мг до около 1,0 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг.
[349] Вариант осуществления 85. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 84, при этом доза телмисартана составляет около 13,2 мг, доза индепамида составляет около 0,825 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[350] Вариант осуществления 86. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой хлорталидон и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[351] Вариант осуществления 87. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 86, при этом доза телмисартана составляет от около 12 мг до около 16 мг, доза хлорталидона составляет от около 15 мг до около 20 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг.
[352] Вариант осуществления 88. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 87, при этом доза телмисартана составляет около 13,2 мг, доза хлорталидона составляет около 16,5 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[353] Вариант осуществления 89. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 62, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, диуретик представляет собой хлорталидон и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[354] Вариант осуществления 90. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 89, при этом доза ирбесартана составляет от около 45 мг до около 60 мг, доза хлорталидона составляет от около 15 мг до около 20 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1,5 мг до около 2 мг.
[355] Вариант осуществления 91. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 90, при этом доза ирбесартана составляет около 49,5 мг, доза хлорталидона составляет около 16,5 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,65 мг.
[356] Вариант осуществления 92. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-91, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[357] Вариант осуществления 93. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 92, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[358] Вариант осуществления 94. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 92, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют от около 80% до около 250% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[359] Вариант осуществления 95. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 92, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[360] Вариант осуществления 96. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 92-95, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[361] Вариант осуществления 97. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 96, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[362] Вариант осуществления 98. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 97, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[363] Вариант осуществления 99. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 98, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют от около 80% до около 150% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[364] Вариант осуществления 100. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 99, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют около 100% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[365] Вариант осуществления 101. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 96, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[366] Вариант осуществления 102. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 101, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[367] Вариант осуществления 103. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 92-95, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любого из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[368] Вариант осуществления 104. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 103, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[369] Вариант осуществления 105. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 104, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют около 200% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[370] Вариант осуществления 106. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 103, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют от около 150% до около 250% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[371] Вариант осуществления 107. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 106, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют около 200% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[372] Вариант осуществления 108. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 103, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[373] Вариант осуществления 109. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 108, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют около 200% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[374] Вариант осуществления 110. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-91, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[375] Вариант осуществления 111. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 110, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[376] Вариант осуществления 112. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 110, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют от около 80% до около 250% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[377] Вариант осуществления 113. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 110, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[378] Вариант осуществления 114. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 110-113, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[379] Вариант осуществления 115. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 114, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[380] Вариант осуществления 116. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 115, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[381] Вариант осуществления 117. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 114, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют от около 80% до около 150% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[382] Вариант осуществления 118. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 117, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют около 100% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[383] Вариант осуществления 119. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 114, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[384] Вариант осуществления 120. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 119, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[385] Вариант осуществления 121. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 110-113, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика или блокатора кальциевых каналов дозу любых двух из блокатора рецепторов ангиотензина II, диуретика и блокатора кальциевых каналов заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[386] Вариант осуществления 122. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 121, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[387] Вариант осуществления 123. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 122, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II дозу блокатора рецепторов ангиотензина II заменяют около 200% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[388] Вариант осуществления 124. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 121, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют от около 150% до около 250% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[389] Вариант осуществления 125. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 124, при этом для диуретика дозу диуретика заменяют около 200% наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[390] Вариант осуществления 126. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 121, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют от около 150% до около 250% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[391] Вариант осуществления 127. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 126, при этом для блокатора кальциевых каналов дозу блокатора кальциевых каналов заменяют около 200% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[392] Вариант осуществления 128 Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) телмисартан;
(b) тиазидоподобный диуретик; и
(c) блокатор кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), и где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[393] Вариант осуществления 129. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 128, при этом фармацевтическая композиция по сути не содержит ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их комбинацию.
[394] Вариант осуществления 130. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 128 или 129, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[395] Вариант осуществления 131. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 130, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат.
[396] Вариант осуществления 132. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 131, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[397] Вариант осуществления 133. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 128-132, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидро пиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[398] Вариант осуществления 134. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 133, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
[399] Вариант осуществления 135. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 134, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[400] Вариант осуществления 136. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 128-135, при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[401] Вариант осуществления 137. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 128-136, при этом для тиазидоподобного диуретика доза тиазидоподобного диуретика составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[402] Вариант осуществления 138. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 137, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 1,25 мг.
[403] Вариант осуществления 139. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 128-138, при этом для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[404] Вариант осуществления 140. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 139, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[405] Вариант осуществления 141. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 128-139, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[406] Вариант осуществления 142. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 128-140, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и для телмисартана доза телмисартана составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[407] Вариант осуществления 143. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 142, при этом доза телмисартана составляет около 20 мг.
[408] Вариант осуществления 144. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 136, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат и блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[409] Вариант осуществления 145 Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 144, при этом доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 24 мг, доза индапамида составляет от около 1 мг до около 1,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3 мг.
[410] Вариант осуществления 146 Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 145, при этом доза телмисартана составляет около 20 мг, доза индепамида составляет около 1,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[411] Вариант осуществления 147. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-146, при этом (а), (b) и (с) представлены в одном составе.
[412] Вариант осуществления 148. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-146, при этом каждое из (а), (b) и (с) представлено в отдельном составе.
[413] Вариант осуществления 149. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-146, при этом два из (а), (b) и (с) представлены в одном составе.
[414] Вариант осуществления 150. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-149, при этом фармацевтическая композиция находится в форме пилюли, таблетки или капсулы.
[415] Вариант осуществления 151. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-150, при этом фармацевтическая композиция является подходящей для перорального введения.
[416] Вариант осуществления 152. Способ лечения гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 1-151.
[417] Вариант осуществления 153. Способ в соответствии с вариантом осуществления 152, при этом лечение приводит к систолическому кровяному давлению (SBP) менее около 140 мм рт.ст.
[418] Вариант осуществления 154. Способ в соответствии с вариантом осуществления 151 или 152, при этом лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP) на около 10 мм рт.ст. или более.
[419] Вариант осуществления 155. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 151-154, при этом лечение приводит к диастолическому кровяному давлению (DBP) менее около 90 мм рт.ст.
[420] Вариант осуществления 156. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 151-155, при этом лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (DBP) на около 5 мм рт.ст. или более.
[421] Вариант осуществления 157. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 151-156, при этом лечение приводит к снижению систолического артериального давления (SBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии любого из (а), (b) и (с) в фармацевтической композиции.
[422] Вариант осуществления 158. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 151-157, при этом лечение приводит к снижению диастолического артериального давления (DBP), которое больше, чем снижение, полученное с помощью полной наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии любого из (а), (b) и (с) в фармацевтической композиции.
[423] Вариант осуществления 159. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 151-158, при этом лечение приводит к более длительной переносимости и снижению риска побочных эффектов или нежелательных эффектов по сравнению с лечением полной наименьшей терапевтической дозой для лечения гипертензии любого из (а), (b) и (с) в фармацевтической композиции.
[424] Вариант осуществления 160. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 151-159, при этом лечение представляет собой терапию гипертензии начальной или первой линии.
[425] Вариант осуществления 161. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 151-160, при этом субъект не получает никакой предшествующей терапии гипертензии до лечения.
[426] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство выбирают из ингибитора NPC1L1, статина или их комбинации.
[427] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство выбирают из ингибитора NPC1L1, статина или их комбинации.
[428] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию ингибитора NPC1L1 и статина.
[429] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство выбирают из эзетимиба, розувастатина или их комбинации.
[430] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию эзетимиба и розувастатина.
[431] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них доза эзетимиба составляет около 10 мг и доза розувастатина составляет около 10 мг.
[432] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них (а), (b) и (с) представлены в одном составе.
[433] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в одном составе.
[434] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления выше или любым из них (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в отдельном составе.
[435] Варианты осуществления включают следующие варианты осуществления с Р1 до Р99.
[436] Вариант осуществления Р1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) блокатор рецепторов ангиотензина II;
(b) диуретик; и
(c) блокатор кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), и где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[437] Вариант осуществления Р2. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р1, при этом фармацевтическая композиция по сути не содержит ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатор а или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их комбинации.
[438] Вариант осуществления Р3. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р1 или Р2, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик.
[439] Вариант осуществления Р4. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р3, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[440] Вариант осуществления Р5. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р4, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат.
[441] Вариант осуществления Р6. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р5, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[442] Вариант осуществления Р7. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р6, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидро пиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[443] Вариант осуществления Р8. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р7, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
[444] Вариант осуществления Р9. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р8, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[445] Вариант осуществления Р10. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р9, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, телмисартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан, лозартан или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[446] Вариант осуществления Р11. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р10, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[447] Вариант осуществления Р12. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р11, при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[448] Вариант осуществления Р13. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р12, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик, и для тиазидоподобного диуретика доза тиазидоподобного диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[449] Вариант осуществления Р14. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р13, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 0,625 мг.
[450] Вариант осуществления Р15. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления PI-P14, при этом для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[451] Вариант осуществления Р16. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р15, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[452] Вариант осуществления Р17. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р16, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[453] Вариант осуществления Р18. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р17, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 10 мг.
[454] Вариант осуществления Р19. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р1-Р18, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[455] Вариант осуществления Р20. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р19, при этом доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза индапамида составляет от около 0,5 мг до около 0,75 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[456] Вариант осуществления Р21. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р19, при этом доза телмисартана составляет около 10 мг, доза индепамида составляет около 0,625 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[457] Вариант осуществления Р22. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) телмисартан;
(b) тиазидоподобный диуретик; и
(c) блокатор кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), и где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[458] Вариант осуществления Р23. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р22, при этом фармацевтическая композиция по сути не содержит ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их комбинации.
[459] Вариант осуществления Р24. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р22 или Р23, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик.
[460] Вариант осуществления Р25. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р24, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[461] Вариант осуществления Р26. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р25, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат.
[462] Вариант осуществления Р27. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р26, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[463] Вариант осуществления Р28. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р27, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидро пиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[464] Вариант осуществления Р29. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р28, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
[465] Вариант осуществления Р30. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р29, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[466] Вариант осуществления Р31. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р30, при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[467] Вариант осуществления Р32. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р31, при этом для тиазидоподобного диуретика доза тиазидоподобного диуретика составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[468] Вариант осуществления Р33. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р32, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 1,25 мг.
[469] Вариант осуществления Р34. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р33, при этом для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[470] Вариант осуществления Р35. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р34, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[471] Вариант осуществления Р36. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р35, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и для телмисартана доза телмисартана составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[472] Вариант осуществления Р37. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р36, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 20 мг.
[473] Вариант осуществления Р38. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Р22-Р37, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат и блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[474] Вариант осуществления Р39. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р38, при этом доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 24 мг, доза индапамида составляет от около 1 мг до около 1,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3 мг.
[475] Вариант осуществления Р40. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р39, при этом доза телмисартана составляет около 20 мг, доза индепамида составляет около 1,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[476] Вариант осуществления Р41. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство выбирают из ингибитора NPC1L1, статина или их комбинации.
[477] Вариант осуществления Р42. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию ингибитора NPC1L1 и статина.
[478] Вариант осуществления Р43. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой эзетимиб, розувастатин или их комбинацию.
[479] Вариант осуществления Р44. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию эзетимиба и розувастатина.
[480] Вариант осуществления Р45. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления Р43 или Р44, при этом доза эзетимиба составляет около 10 мг и доза розувастатина составляет около 10 мг.
[481] Вариант осуществления Р46. Способ лечения по меньшей мере одного из гипертензии и дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из предыдущих вариантов осуществления.
[482] Вариант осуществления Р47. Способ лечения комбинации гипертензии и дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из предыдущих вариантов осуществления.
[483] Вариант осуществления Р48. Способ в соответствии с вариантом осуществления 46 или 47, при этом способ представляет собой терапию первой линии.
[484] Вариант осуществления Р49. Способ лечения гипертензии и/или дислипидемии у субъекта, который нуждается в этом, предусматривающий введение субъекту:
(a) блокатора рецепторов ангиотензина II;
(b) диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) и при этом способ дополнительно предусматривает по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[485] Вариант осуществления Р50. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р1, при этом способ по сути не предусматривает ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке; или их комбинации.
[486] Вариант осуществления Р51. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р49 или Р50, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик.
[487] Вариант осуществления Р52. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р51, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[488] Вариант осуществления Р53. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р52, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат.
[489] Вариант осуществления Р54. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р53, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[490] Вариант осуществления Р55. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р54, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидро пиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[491] Вариант осуществления Р56. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р55, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
[492] Вариант осуществления Р57. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р56, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[493] Вариант осуществления Р58. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р57, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой ирбесартан, телмисартан, валсартан, кандесартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан, лозартан или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[494] Вариант осуществления Р59. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р58, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[495] Вариант осуществления Р60. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р59, при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 60% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[496] Вариант осуществления Р61. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р60, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик, и для тиазидоподобного диуретика доза тиазидоподобного диуретика составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[497] Вариант осуществления Р62. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р61, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 0,625 мг.
[498] Вариант осуществления Р63. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р62, при этом для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[499] Вариант осуществления Р64. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р63, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[500] Вариант осуществления Р65. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р64, при этом для блокатора рецепторов ангиотензина II доза блокатора рецепторов ангиотензина II составляет около 50% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[501] Вариант осуществления Р66. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р65, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 10 мг.
[502] Вариант осуществления Р67. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р66, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, диуретик представляет собой индапамид и блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[503] Вариант осуществления Р68. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р67, при этом доза телмисартана составляет от около 8 мг до около 12 мг, доза индапамида составляет от около 0,5 мг до около 0,75 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 1 мг до около 1,5 мг.
[504] Вариант осуществления Р69. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р67, при этом доза телмисартана составляет около 10 мг, доза индепамида составляет около 0,625 мг и доза амлодипина безилата составляет около 1,25 мг.
[505] Вариант осуществления Р70. Способ лечения гипертензии и/или дислипидемии у субъекта, который нуждается в этом, предусматривающий введение субъекту:
(a) телмисартана;
(b) тиазидоподобного диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD) и при этом способ дополнительно предусматривает по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[506] Вариант осуществления Р71. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р70, при этом способ по сути не предусматривает ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или его фармацевтически приемлемой соли, бета-блокатора или его фармацевтически приемлемой соли, средства, изменяющего функцию тромбоцитов, средства, снижающего уровень гомоцистеина в сыворотке, или их комбинаций.
[507] Вариант осуществления Р72. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р70 или Р71, при этом диуретик представляет собой тиазидоподобный диуретик.
[508] Вариант осуществления Р73. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р72, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой хинетазон, клопамид, хлорталидон, мефрузид, клофенамид, метолазон, метикран, ксипамид, индапамид, клорексолон, фенквизон или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[509] Вариант осуществления Р74. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р73, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид или его гидрат.
[510] Вариант осуществления Р75. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р74, при этом тиазидоподобный диуретик представляет собой индапамид.
[511] Вариант осуществления Р76. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р75, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин, нифедипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, исрадипин, фелодипин, никардипин, низолдипин, клевидипин, дигидро пиридин, лерканидипин, нитрендипин, цилнидипин, манидипин, мибефрадил, бепридил, барнидипин, нилвадипин, галлопамил, лидофлазин, аранидипин, дотаризин, дипротеверин или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
[512] Вариант осуществления Р77. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р76, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль.
[513] Вариант осуществления Р78. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р77, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат.
[514] Вариант осуществления Р79. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р78, при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 120% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[515] Вариант осуществления Р80. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р79, при этом для тиазид о подобного диуретика доза тиазидоподобного диуретика составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[516] Вариант осуществления Р81. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р80, при этом тиазид о подобный диуретик представляет собой индапамид, и доза индапамида составляет около 1,25 мг.
[517] Вариант осуществления Р82. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р81, при этом для блокатора кальциевых каналов доза блокатора кальциевых каналов составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[518] Вариант осуществления Р83. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р82, при этом блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат, и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[519] Вариант осуществления Р84. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р83, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и для телмисартана доза телмисартана составляет около 100% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD).
[520] Вариант осуществления Р85. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р84, при этом блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан, и доза телмисартана составляет около 20 мг.
[521] Вариант осуществления Р86. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р70-Р85, при этом тиазид о подобный диуретик представляет собой индапамид, блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипина безилат и блокатор рецепторов ангиотензина II представляет собой телмисартан.
[522] Вариант осуществления Р87. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р86, при этом доза телмисартана составляет от около 16 мг до около 24 мг, доза индапамида составляет от около 1 мг до около 1,5 мг и доза амлодипина безилата составляет от около 2 мг до около 3 мг.
[523] Вариант осуществления Р88. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р87, при этом доза телмисартана составляет около 20 мг, доза индепамида составляет около 1,25 мг и доза амлодипина безилата составляет около 2,5 мг.
[524] Вариант осуществления Р89. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р88, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство выбирают из ингибитора NPC1L1, статина или их комбинации.
[525] Вариант осуществления Р90. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р89, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию ингибитора NPC1L1 и статина.
[526] Вариант осуществления Р91. Способ в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой эзетимиб, розувастатин или их комбинацию.
[527] Вариант осуществления Р92. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Р49-Р90, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию эзетимиба и розувастатина.
[528] Вариант осуществления Р93. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р91 или Р92, при этом доза эзетимиба составляет около 10 мг и доза розувастатина составляет около 10 мг.
[529] Вариант осуществления Р94. Способ в соответствии с вариантами осуществления Р49-Р93, при этом (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в одном составе.
[530] Вариант осуществления Р95. Способ в соответствии с вариантами осуществления Р49-Р93, при этом (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены по меньшей мере в двух отдельных составах.
[531] Вариант осуществления Р96. Способ в соответствии с вариантами осуществления Р49-Р93, при этом по меньшей мере два из (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в одном составе.
[532] Вариант осуществления Р97. Способ в соответствии с вариантами осуществления Р49-Р93, при этом по меньшей мере три из (а), (b), (с) и по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представлены в одном составе.
[533] Вариант осуществления Р98. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р97, при этом по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство представляет собой комбинацию эзетимиба и розувастатина.
[534] Вариант осуществления Р99. Способ в соответствии с вариантом осуществления Р98, при этом (а), (b), (с) представлены в одном составе, а комбинация эзетимиба и розувастатина представлена в другом составе.
[535] В соответствии с одним аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере два из:
(a) блокатора рецепторов ангиотензина II;
(b) диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[536] В соответствии с другим аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере три из:
(a) блокатора рецепторов ангиотензина II;
(b) диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 40% до около 80% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство. В соответствии с другим аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере два из:
(a) телмисартана;
(b) тиазидоподобного диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[537] В соответствии с другим аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере два из:
(а) телмисартана;
(b) тиазидоподобного диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[538] В соответствии с другим аспектом предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере три из:
(a) телмисартана;
(b) тиазидоподобного диуретика; и
(c) блокатора кальциевых каналов,
при этом доза каждого из (а), (b) и (с) составляет от около 80% до около 150% от наименьшей терапевтической дозы для лечения гипертензии (LHTD), где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство.
[539] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления (а), (b), (с) представлены в одном составе, а комбинация эзетимиба и розувастатина представлена в другом составе.
[540] Также в настоящем документе в соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения по меньшей мере одного из гипертензии и дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение фармацевтической композиции, раскрываемой в соответствии с некоторыми из вариантов осуществления выше или любым из них. В уточнении способ представляет собой терапию первой линии.
[541] Также в настоящем документе в соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения комбинации из гипертензии и дислипидемии у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение фармацевтической композиции, раскрываемой в соответствии с некоторыми из вариантов осуществления выше или любым из них. В уточнении способ представляет собой терапию первой линии.
[542] Несмотря на то, что предпочтительные варианты осуществления настоящего раскрытия были показаны и описаны в настоящем документе, для специалистов в данной области техники будет очевидным, что такие варианты осуществления предусмотрены только с целью примера. Многочисленные вариации, изменения и замены будут появляться для специалистов в данной области техники без отклонения от настоящего раскрытия. Необходимо понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления настоящего раскрытия, описанным в настоящем документе, могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего раскрытия. Предполагается, что последующая формула изобретения определяет объем настоящего раскрытия и то, что способы и структуры в пределах объема настоящей формулы изобретения и ее эквивалентов будут охвачены ей.
Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к вариантам фармацевтической композиции для лечения гипертензии и к способу лечения гипертензии у нуждающегося в этом субъекта путем перорального введения этому субъекту указанной композиции. В одном из вариантов фармацевтическая композиция содержит: 8-12 мг телмисартана; 0,5-0,75 мг индапамида; 1-1,5 мг безилата амлодипина; по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство, включающее комбинацию 10 мг эзетимиба и 10 мг розувастатина. В другом варианте фармацевтическая композиция содержит: 16-24 мг телмисартана; 1-1,5 мг индапамида; 2-3 мг безилата амлодипина; по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство, включающее комбинацию 10 мг эзетимиба и 10 мг розувастатина. Группа изобретений обеспечивает предупреждение или ослабление побочных эффектов за счет применения активных агентов в низких дозах, а также улучшение терапевтических эффектов при лечении гипертензии за счет синергетического действия. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 18 табл., 7 пр.
1. Фармацевтическая композиция для лечения гипертензии, содержащая:
(а) телмисартан;
(b) индапамид; и
(с) амлодипина безилат,
где количество телмисартана составляет от 8 мг до 12 мг, количество индапамида составляет от 0,5 мг до 0,75 мг и количество безилата амлодипина составляет от 1 мг до 1,5 мг, и
где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство, содержащее комбинацию эзетимиба и розувастатина, где количество эзетимиба составляет 10 мг и количество розувастатина составляет 10 мг.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где количество индапамида составляет 0,625 мг.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где количество амлодипина безилата составляет 1,25 мг.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где количество телмисартана составляет 10 мг.
5. Фармацевтическая композиция для лечения гипертензии, содержащая:
(а) телмисартан;
(b) индапамид; и
(с) амлодипина безилат,
где количество телмисартана составляет от 16 мг до 24 мг, количество индапамида составляет от 1 мг до 1,5 мг и количество безилата амлодипина составляет от 2 мг до 3 мг, и
где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно гипохолестеринемическое активное средство, содержащее комбинацию эзетимиба и розувастатина, где количество эзетимиба составляет 10 мг и количество розувастатина составляет 10 мг.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где количество индапамида составляет 1,25 мг.
7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, где количество амлодипина безилата составляет 2,5 мг.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5-7, где количество телмисартана составляет 20 мг.
9. Способ лечения гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.1-8.
| EP 2001469 B1, 23.05.2012 | |||
| WO 2018091967 A1, 24.05.2018 | |||
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕРА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЕ СРЕДСТВО, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2624506C2 |
| WO 2011149438 A1, 01.12.2011 | |||
| Ершова А.К | |||
| О применении статинов у больных с артериальной гипертонией / Российский медицинский журнал, 2010, т | |||
| Способ использования делительного аппарата ровничных (чесальных) машин, предназначенных для мериносовой шерсти, с целью переработки на них грубых шерстей | 1921 |
|
SU18A1 |
| Способ получения раствора силиката | 1924 |
|
SU1389A1 |
