СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПЕРЕКРЕСТНЫХ ФОРМ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Российский патент 2013 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, и предназначено для диагностики больных перекрестным синдромом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.

Известен способ диагностики перекрестного синдрома с использованием основных сывороточных маркеров холестаза и уровня иммуноглобулинов, а также титра антимитохондриальных антител [1 - Parés A., Caballería L. Rodés J. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver. Hepatol. 2000 Apr; 32(4): 561-6].

Известен способ диагностики перекрестного синдрома (ПС) аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза (АИГ/ПБЦ) путем определения антинуклеарных (ANA) и антимихондриальных (AMA) антител (2 - Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. Анахарсис, М. - 2005).

Целью настоящего изобретения является повышение точности диагностики перекрестных форм аутоиммунных заболеваний печени.

Технический результат достигается тем, что определяют концентрацию AMA-M2, ANA, AMA-M2+LKM, AMA-M2+sp100, AMA-M2+gp210, AMA-M2+F-Actin, AMA-M2+Desmin и при значении в среднем составила AMA-M2 - 172-200 Ед/мл, ANA - 3,4-5,8 Ед/мл, AMA-M2+LKM 1,8-2,8 Ед/мл, AMA-M2+sp100 - 2,7-4,5 Ед/мл, AMA-M2+gp210 - 1,6-2,4 Ед/мл, AMA-M2+F-Actin - 1,0±1,4 Ед/мл и AMA-M2+Desmin - 0,8-1,2 Ед/мл.

Способ осуществляют следующим образом.

При поступлении выясняют наличие жалоб на кожный зуд, преимущественно в области передней брюшной стенки и нижних конечностей, усиливающийся в ночное время, отрыжку воздухом, метеоризм, общую слабость. Аппетит снижен. Стул - запоры до 3 дней.

Анамнез заболевания: Запоры беспокоят в течение многих лет. Отмечено появление кожного зуда, выраженную общую слабость. По данным биохимического исследования крови отмечается увеличение ACT, АЛТ, ГГТП, щелочной фосфатазы. По данным УЗИ-исследования - увеличение правой доли печени.

При поступлении: общее состояние: удовлетворительное. Больной ориентирован в пространстве, времени. Кожные покровы и видимые слизистые желтоватого оттенка, сухие, теплые. Малые печеночные знаки присутствуют. Периферических отеков нет. Склеры чистые. Грудная клетка участвует в акте дыхания симметрично. При аускультации дыхание везикулярное. При поступлении частота дыхания 16-20 в мин. Тоны сердца приглушены, аритмичные. Побочные шумы деятельности сердца не выслушиваются. Пульс - обычного наполнения, напряжения. Артериальное давление: 130-150 и 70-90 мм рт.ст. Слизистая рта бледно-розовая. Миндалины не увеличены. Язык влажный. Живот не увеличен в объеме, не вздут. При поверхностной ориентировочной пальпации живот мягкий, безболезненный, тонус мышц передней брюшной стенки нормальный. При глубокой пальпации - умеренно болезненный в зоне проекции головки поджелудочной железы, в эпигастрии. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает из-под реберной дуги на 1-1,5 см. Симптом «поколачивания» - отрицательный с обеих сторон.

ДАННЫЕ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. При ЭКГ: нормальное положение ЭОС. Ритм синусовый, правильный. Выраженные диффузные изменения миокарда.

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ органов брюшной полости: Акустический доступ удовлетворительный. Печень - увеличение правой доли, структура паренхимы неоднородная, эхогенность повышена, контур ровный. Видимость сосудистых структур обеднена. Желчные протоки не расширены. Воротная вена диаметром 10 мм и более, просвет однороден, проходим. Желчный пузырь обычных размеров, содержимое неоднородное. Поджелудочная железа расположена обычно, контуры неровные, нечеткие, печеночный проток не расширен. Селезенка увеличена. Селезеночная вена не расширена. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. Петли кишечника не расширены. Заключение: диффузные изменения печени, признаки хронического калькулезного холецистита, сморщенного желчного пузыря, хронического панкреатита. Спленомегалия.

Пункционная биопсия печени: некоторые портальные тракты слабо инфильтрированы лимфоцитами, макрофагами. В портальных трактах определяются мелкие желчные протоки, выстланные однослойным кубическим эпителием, между клетками эпителия - лимфоциты. Встречаются портальные тракты с воспалительной инфильтрацией без желчных протоков. Целостность пограничной пластинки в отдельных портальных трактах нарушена, воспалительный инфильтрат распространяется вглубь дольки. Ступенчатые некрозы. Смешанные внутридольковые инфильтраты (лимфоциты, макрофаги). Участки гидропической дистрофии гепатоцитов. Гиперплазия клеток РЭС.

Непрямая ультразвуковая фиброэластометрия печени: эластичность печени от F0 до F2 по METAVIR.

При иммунологическом исследовании определяют концентрацию AMA-M2, ANA, AMA-M2+LKM, AMA-M2+sp100, AMA-M2+gp210, AMA-M2+F-Actin, AMA-M2+Desmin. Концентрация в среднем составила: AMA-M2 - 172-200 Ед/мл, ANA - 3,4-5,8 Ед/мл, AMA-M2+LKM 1,8-2,8 Ед/мл, AMA-M2+sp100 - 2,7-4,5 Ед/мл, AMA-M2+gp210 - 1,6-2,4 Ед/мл, AMA-M2+F-Actin - 1,0±1,4 Ед/мл и AMA-M2+Desmin - 0,8-1,2 Ед/мл. Диагностируют перекрестный синдром аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.

Проведено лечение лезалоном, урсосаном, амарилом на фоне диетотерапии (стол №5). Положительные результаты лечения подтвердили правильность выбранных критериев диагностики перекрестных форм аутоиммунных заболеваний печени. Больные выписаны в удовлетворительном состоянии.

Способ далее подтверждают примеры его реализации.

Пример 1.

Больной М. 52 лет, жалуется на кожный зуд в области передней брюшной стенки, преимущественно в ночное время, общую слабость, снижение работоспособности и аппетита. Стул - запоры до 2-4 дней.

Из анамнеза известно, что несколько лет назад отмечено появление кожного зуда, выраженную общую слабость. По данным биохимического исследования крови отмечается увеличение АЛТ, ACT, ГГТП, щелочной фосфатазы. При ультразвуковом исследовании отмечается увеличение правой доли печени.

При поступлении общее состояние удовлетворительное. Больной ориентирован в пространстве, времени. Кожные покровы и видимые слизистые желтоватого оттенка, сухие, теплые, с сосудистыми звездочками. Периферических отеков нет. При аускультации дыхание везикулярное. Грудная клетка участвует в акте дыхания симметрично. Частота дыхания 17 в мин. Тоны сердца приглушены. Пульс - обычного наполнения, напряжения. Артериальное давление: 140 и 80 мм рт.ст. Слизистая рта бледно-розовая. Миндалины не увеличены. Язык влажный. Живот не увеличен в объеме. При поверхностной ориентировочной пальпации живот мягкий, безболезненный, тонус мышц передней брюшной стенки нормальный. При глубокой пальпации - умеренно болезненный в зоне проекции головки поджелудочной железы, в эпигастрии. Симптомов раздражения брюшины нет. Печень выступает из-под реберной дуги на 1 см. Симптом «поколачивания» - отрицательный с обеих сторон.

При ЭКГ: нормальное положение ЭОС. Ритм синусовый, правильный. Выраженные диффузные изменения миокарда.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: акустический доступ удовлетворительный, отмечается увеличение правой доли печени, структура паренхимы неоднородная, эхогенность повышена, контур ровный. Видимость сосудистых структур обеднена. Желчные протоки не расширены. Воротная вена диаметром 10 мм, просвет однороден, проходим. Желчный пузырь обычных размеров, содержимое неоднородное. Поджелудочная железа расположена обычно, контуры неровные, нечеткие, печеночный проток не расширен. Селезенка увеличена. Селезеночная вена не расширена. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. Петли кишечника не расширены. Заключение: диффузные изменения печени, признаки хронического калькулезного холецистита, сморщенного желчного пузыря, хронического панкреатита. Спленомегалия.

При пункционной биопсии печени: портальные тракты слабо инфильтрированы лимфоцитами, макрофагами. В портальных трактах определяются мелкие желчные протоки, выстланные однослойным кубическим эпителием, между клетками эпителия - лимфоциты. Встречаются портальные тракты с воспалительной инфильтрацией без желчных протоков. Целостность пограничной пластинки в отдельных портальных трактах нарушена, воспалительный инфильтрат распространяется вглубь дольки. Смешанные внутридольковые инфильтраты (лимфоциты, макрофаги). Участки вакуольной дистрофии гепатоцитов. Гиперплазия клеток РЭС.

Непрямая ультразвуковая фиброэластометрия печени: эластичность печени F1 по METAVIR.

При иммунологическом исследовании определяют концентрацию AMA-M2, ANA, AMA-M2+LKM, AMA-M2+sp100, AMA-M2+gp210, AMA-M2+F-Actin, AMA-M2+Desmin. Концентрация составила: AMA-M2 - 172 Ед/мл, ANA - 3,4 Ед/мл, AMA-M2+LKM 1,8 Ед/мл, AMA-M2+sp100 - 2,7 Ед/мл, AMA-M2+gp210 - 1,6 Ед/мл, AMA-M2+F-Actin - 1,0 Ед/мл и AMA-M2+Desmin - 0,8 Ед/мл. Диагностируют перекрестный синдром аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.

Проведено лечение лезалоном, урсосаном на фоне диетотерапии (стол №5). Положительные результаты лечения подтвердили правильность выбранных критериев диагностики перекрестных форм аутоиммунных заболеваний печени. Больной выписан в удовлетворительном состоянии.

Пример 2.

Больной К., 1966 г.р., находился на лечении в отделении хронических заболеваний печени с клиническим диагнозом: Первичный билиарный цирроз, AMA M2 позитивный, класс А (5 баллов) по Чайлд-Пью. Хронический холецистит, ремиссия. Хронический гастрит.

При поступлении жалобы на незначительный кожный зуд, слабость. С лета 2009 г. отмечает появление периодическое кожного зуда в области ладоней, стоп. В конце августа появляется слабость, потливость, быстрая утомляемость. С 5 сентября присоединилась резкая боль в правой половине грудной клетки, усиливающаяся при движении, глубоком вдохе, повышение температуры тела до 39°С, желтушность кожных покровов, потемнение мочи. Госпитализирован по СП в больницу, где в результате диагностики не выявили данных о вирусном гепатите. По результатам биохимических анализов крови отмечалось повышение билирубина 22 мкмоль/л, АЛТ 58 Ед/л, ACT 71 Ед/л, ГГТП 51 Ед/л, холестерин 9. На фоне проводимого лечения (антибактериальная терапия, плевральная пункция, бронхолитики, НПВП) состояние больного улучшилось - температура снизилась, боли в грудной клетке исчезли, однако по результатам биохимического анализа крови сохранялась незначительная трансаминаземия до 2-х норм, уровень билирубина повысился до 80 мкмоль/л, ГГТП до 195 Ед/л. Больному поставили предварительный диагноз - первичный билиарный цирроз. Назначен урсосан 750 мг/сутки. При поступлении состояние удовлетворительное. Кожные покровы с участками гиперпигментации. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 74 в мин. АД 130/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см, селезенка не пальпируется. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное.

При ультразвуковом исследовании размеры печени увеличены, эхогенность повышена неравномерно, видимость сосудистых структур сохранена. Желчный пузырь 5,7×2,2 см, эхо-сигналов в пределах контура не выявлено, стенка 3,5 мм. Содержимое пузыря однородное. Общий желчный проток в пределах нормы. Поджелудочная железа - размеры и эхогенность в пределах нормы. Селезенка не изменена (S=40 см²). Воротная вена 10 мм, селезеночная 6 мм. Размеры почек не изменены. Заключение: признаки диффузных изменений печени. Хронический холецистит.

ЭКГ: ЭОС не отклонена. Ритм синусовый, ЧСС 78 в мин. Фиброэластометрия - индекс фиброза F=2 по METAVIR.

Пункционная биопсия печени: портальные тракты расширены, фиброзированы и инфильтрированы большим количеством лимфоцитов с примесью макрофагов. В портальных трактах отмечается пролиферация дуктул. Пролиферирующие дуктулы и клетки воспалительного инфильтрата нарушают целостность пограничной пластинки и распространяются вглубь печеночных долек. «Пустые» портальные тракты. Мелкие внутриклеточные ифильтраты, эпителиоидные гранулемы. В просвете расширенных синусоидов часто встречаются группы лимфоцитов, единичные плазматические клетки и нейтрофилы. Выраженная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. Морфологическое заключение: Первичный билиарный цирроз 2 стадии. Аутоиммунный гепатит?

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ   При поступл. При выписке   При пост. При выписке гемоглобин 116 117 билирубин 19 20 эритроциты 4,79 4,8 холестерин 10,7 9,6 лейкоциты 4,7 5,2 ЩФ 758 523 эозинофилы 2 1 ГГТП 523 224 п/я 2 2 АсТ 255 113 с/я 56 57 АлТ 385 188 лимфоциты 36 35 глюкоза 5,7 4,6 моноциты 4 5       Тромбоциты 307 320 Об. белок 82 81 СОЭ по Вестергейну) 70 73 альбумины 38 39 РМП на сифилис отр   мочевина 3,8 3,9 [ротромбин 110   Ат к ВИЧ отр   Группа крови 0(1) Резус+        

При иммунологическом исследовании определяют концентрацию AMA-M2, ANA, AMA-M2+LKM, AMA-M2+sp100, AMA-M2+gp210, AMA-M2+F-Actin, AMA-M2+Desmin. Концентрация в среднем составила: АМА-М2 - 200 Ед/мл, ANA - 5,8 Ед/мл, AMA-M2+LKM 2,8 Ед/мл, AMA-M2+sp100 - 4,5 Ед/мл, AMA-M2+gp210 - 2,4 Ед/мл, AMA-M2+F-Actin - 1,4 Ед/мл и AMA-M2+Desmin - 1,2 Ед/мл. Диагностируют перекрестный синдром аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.

Проведено лечение гепатопротекторами, фибролитиками на фоне диетотерапии (стол №5). Положительные результаты лечения подтвердили правильность выбранных критериев диагностики перекрестных форм аутоиммунных заболеваний печени. Больной выписан в удовлетворительном состоянии.

Пример 3.

Больная В., 1954 г.р., находившейся на лечении в отделении хронических заболеваний печени с клиническим диагнозом: Первичный билиарный цирроз, класс А по Чайлд-Пью. Хронический гепатит С, РНК HCV негативный. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в стадии рефлюкс-эзофагита. Хронический гастродуоденит. Перипаппилярный дивертикул. Системная склеродермия, лимитированная форма. Синдром Рейно. Синдром Шегрена. Хронический паренхиматозный паротит, ксеростомия 2 ст. Гипертоническая болезнь 2 ст., степень 1.

При поступлении. Жалобы: кожный зуд, горечь и сухость во рту, боль в эпигастральной области, не связанная с приемом пищи, изжогу. Стул - склонность к запорам, светло-коричневого цвета, аппетит сохранен, масса тела за последние 2 года стабильная.

Из анамнеза известно, что в 2000 г. впервые появились жалобы на увеличение и отек слезных желез, поперхивание при приеме «твердой» пищи. В 2002 г. при обследовании диагностирована болезнь Шегрена. Назначен метипред 8 мг/сутки, лейкеран; через год дозу метипреда снизили до 4 мг/сутки (последние 3 года больная самостоятельно отменила периодичность приема - 1 табл. через 2 дня). В 2007 г. - диагностирована системная склеродермия. В 2006 г. диагностирован хронический гепатит С-вирусной этиологии, минимальной активности (выявлены антитела). С 2007 г. появился кожный зуд. Установлен диагноз - первичный билиарный цирроз. Ухудшение состояния в течение последних 3 месяцев, когда усилились боли в эпигастрии.

При поступлении состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски с участками гиперпигментации. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 74 в мин. АД 120/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное.

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ: размеры печени увеличены (толщина правой доли 134 мм, левой - 63 мм), эхогенность повышена неравномерно, видимость сосудистых структур ослаблена. Желчный пузырь 5,8×2,4 см, эхо-сигналов в пределах контура не выявлено, стенка 1,5 мм. Содержимое пузыря однородное. Общий желчный проток в пределах нормы. Поджелудочная железа - размеры и эхогенность в пределах нормы. Селезенка не изменена (S=35 см²). Воротная вена 10 мм, селезеночная 6 мм. Размеры почек не изменены. Заключение: Признаки диффузных изменений печени.

ЭКГ: ЭОС полувертикальная. Ритм синусовый, правильный; ЧСС 111 в мин. Диффузные изменения миокарда. ЭГДС: Эзофагит. Рубцовая деформация желудка, гастрит, дуоденит, перипапиллярный дивертикул. Взята биопсия. Суточная рн-метрия - Заключение: нормоцидность, патологический ГЭР.

Биопсия слизистой тела желудка - фовеолярная гиперплазия НР-отр. Слизистая оболочка пищевода и тонкой кишки без особенностей.

Рентгенография органов грудной клетки - легочные поля прозрачные, легочной рисунок не изменен. Корни структурные. Диафрагма не изменена. Границы сердца в пределах нормы, аорта не изменена.

Фиброэластометрия - индекс фиброза F=2 по METAVIR.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ   При поступл.   При пост. гемоглобин 131 билирубин 11 эритроциты 4,4 Холестерин 8,7 лейкоциты 5,3 ЩФ 121 эозинофилы 3 ГГТП 34 п/я 2 АсТ 58 с/я 57 АлТ 29 лимфоциты 32 глюкоза 5,6 моноциты 6     тромбоциты 262 Об. белок 71 СОЭ 26 альбумины 42 РМП на сифилис отр мочевина 5,8 протромбин 82 Ат к ВИЧ отр Группа крови В(1П) Резус+    

При иммунологическом исследовании определяют концентрацию AMA-M2, ANA, AMA-M2+LKM, AMA-M2+sp100, AMA-M2+gp210, AMA-M2+F-Actin, AMA-M2+Desmin. Концентрация в среднем составила: AMA-M2 - 184 Ед/мл, ANA - 4,2 Ед/мл, AMA-M2+LKM 2,0 Ед/мл, AMA-M2+sp100 - 3,2 Ед/мл, AMA-M2+gp210 - 1,8 Ед/мл, AMA-M2+F-Actin - 1,2 Ед/мл и AMA-M2+Desmin - 0,9 Ед/мл. Диагностируют перекрестный синдром аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.

Проведено лечение (урсосан 750 мг/сутки, омепразол, метипред 4 мг/сутки) на фоне диетотерапии (стол №5). Положительные результаты лечения подтвердили правильность выбранных критериев диагностики перекрестных форм аутоиммунных заболеваний печени. Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, и предназначенно для диагностики больных перекрестным синдромом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза. Сущность способа: определяют концентрацию AMA-М2, ANA, AMA-M2+LKM, AMA-M2+sp100, AMA-M2+gp210, AMA-M2+F-Actin, AMA-M2+Desmin. При значении AMA-M2 - 172-200 Ед/мл, ANA - 3,4-5,8 Ед/мл, AMA-M2+LKM 1,8-2,8 Ед/мл, AMA-M2+sp100 - 2,7-4,5 Ед/мл, AMA-M2+gp210 - 1,6-2,4 Ед/мл, AMA-M2+F-Actin - 1,0±1,4 Ед/мл и AMA-M2+Desmin - 0,8-1,2 Ед/мл диагностируют перекрестную форму аутоиммунных заболеваний печени. Способ обеспечивает повышение точности диагностики. 2 табл., 3 пр.

Способ диагностики перекрестных форм аутоиммунных заболеваний печени путем определения антинуклеарных (ANA) и антимитохондриальных (AMA) антител, отличающийся тем, что определяют концентрацию AMA-M2, ANA, AMA-M2+LKM, AMA-M2+sp100, AMA-M2+gp210, AMA-M2+F-Actin, AMA-M2+Desmin и при значении AMA-M2 - 172-200 Ед/мл, ANA - 3,4-5,8 Ед/мл, AMA-M2+LKM 1,8-2,8 Ед/мл, AMA-M2+sp100 - 2,7-4,5 Ед/мл, AMA-M2+gp210 - 1,6-2,4 Ед/мл, AMA-M2+F-Actin - 1,0±1,4 Ед/мл и AMA-M2+Desmin - 0,8-1,2 Ед/мл диагностируют перекрестную форму аутоиммунных заболеваний печени.