СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/402 A61K31/4025 A61K31/4436 A61K31/4439 A61K31/444 A61P5/22 

Перекрестные ссылки

В данной заявке на изобретение испрашивается приоритет по заявке на патент США №60/950144, поданной 17 июля 2007 года, включенной здесь путем ссылки.

Предложен способ лечения тревоги путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения следующей формулы:

где Х представляет собой СН₂ или CH₂-CH₂,

А представляет собой арил или гетероарил, имеющий 0, 1, 2 или 3 атома, выбранные из группы, состоящей из N, S и О,

где А имеет 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из от 0 до 8 атомов углерода, от 0 до 3 атомов кислорода, от 0 до 3 атомов галогена, от 0 до 2 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы, и от 0 до 24 атомов водорода.

Подробное описание изобретения

Тревога

"Тревога" относится к эмоциональному состоянию опасения или другого беспокойства, которое причиняет страдание или каким-либо образом не приятно человеку. Оно представляет собой главную особенность различных тревожных расстройств, включающих, например, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, фобические расстройства и стрессовые расстройства. Тревога также может сопутствовать другим психическим расстройствам, таким как смешанная депрессия, связанная с чувством неполноценности, или может представлять собой их симптом, такой как при предменструальном дисфорическом синдроме. Тревога также может сопутствовать состояниям, отличающимся от тревожных расстройств, таким как, например, болезнь Альцгеймера или фибромиалгия.

Генерализированное тревожное расстройство характеризуется чрезмерной тревогой, часто после несильной провокации. Предметом тревоги часто бывает более чем один объект (например, финансы и здоровье), и они меняются с течением времени. Часто это сопровождается одним или более чем одним физическим симптомом, такими как утомление, головные боли, мышечное напряжение, мышечные боли, затрудненное глотание, дрожь, судороги, раздражительность, потоотделение, прилив крови, беспокойство и трудность концентрирования.

Обсессивно-компульсивное расстройство характеризуется навязчивыми идеями (такими как боязнь заражения, боязнь летать) или порывами (такими как причинить вред другим), или желанием вести себя определенным образом, чтобы уменьшить тревогу, спровоцированную такими идеями и порывами. Такое желание часто включает повторяющиеся действия, такие как повторяющееся мытье рук, пересчет или повторение конкретной фразы, а также может быть, а может не быть заметным другим.

Панические приступы характеризуются сильным, часто спонтанным приступом тревоги, сопровождающимся одним или более чем одним когнитивным или соматическим симптомом. Когнитивные симптомы включают боязнь смерти, боязнь сойти с ума или потерять контроль, чувство нереальности, неизвестности или оторванности от окружающего мира. Соматические симптомы включают боль в груди или дискомфорт, головокружение, потерю сознания, чувство удушья, приливы крови или озноб, тошноту или дискомфорт в брюшной области, онемение или покалывающее ощущение, учащенное сердцебиение или усиленную частоту сердечных сокращений, чувство нехватки воздуха или удушья, потоотделение, а также дрожь или встряхивание. Панические приступы могут происходить спонтанно, или могут случаться в связи с другими тревожными расстройствами; человек, страдающий клаустрофобией, например, может испытать приступ паники при входе в лифт. Паническое расстройство происходит, когда человек испытывает повторяющиеся приступы паники.

Фобические расстройства характеризуются сильным и иррациональным страхом определенных ситуаций или объектов, часто сопровождаются избеганием причины страха. Существует два типа: общий и специфический. Общие фобии включают агорафобию и социофобию. Агорафобия представляет собой страх попасть в ловушку в ситуации или месте без возможности спасения или помощи; например, человек может бояться находиться в кино или ездить на автобусе. Социофобия представляет собой тревогу, спровоцированную определенными социальными ситуациями. Индивидуумы с такой фобией часто боятся, что будет иметь место нерешительность или унижение, если они не поведут себя соответствующим образом, и что симптомы тревоги - потливость, покраснение, дрожание голоса, и т.д. - станут заметными, приведут к дальнейшей нерешительности и унижению.

При специфических фобиях источник тревоги представляет собой специфический объект, такой как животные (зоофобия), грозы (астрафобия и бронтофобия), или кровь (гемофобия); или источник представляет собой специфическую ситуацию, такую как оказаться на высоте (акрофобия) или оказаться в замкнутом пространстве (клаустрофобия).

Стрессовые расстройства, в общем, подразделяют на типы: острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Острое стрессовое расстройство происходит после того, как человек стал очевидцем или испытал сам травматическое событие; симптомы, помимо других, включают возвратные воспоминания события, повышенное возбуждение, неэмоциональность, и/или амнезию. Острое стрессовое расстройство длится недолго, обычно четыре или менее недель. Большая продолжительность симптомов часто говорит о посттравматическом стрессовом расстройстве. Посттравматическое стрессовое расстройство характеризуется возвращающимися частыми, нежелательными воспоминаниями травматического события, ночными кошмарами, чувствами депрессии или вины, а также неэмоциональностью.

Расстройства, описанные здесь, могут вредить функциональной активности человека. Но не обязательно; соединения по изобретению можно применять для лечения тревоги, даже, если она не сильная. Человека со случайными приступами паники, например, можно лечить соединениями по изобретению, даже если человек не страдает паническим расстройством; человеку не нужно терпеть повторяющиеся приступы паники, или становиться нетрудоспособным из-за них до начала лечения соединениями по настоящему изобретению. Также пациента, страдающего от мягкой формы острого стрессового расстройства, можно лечить соединениями по изобретению; нет нужды ждать прогрессирования острого расстройства в посттравматическое стрессовое расстройство. Важно то, что человек, стремящийся к лечению тревоги, находит ее неприятной и желает ее ослабить и/или предотвратить ее наступление.

Соединения по изобретению

Способ по изобретению включает введение пациенту соединений следующей формулы:

где Х представляет собой СН₂ или CH₂-CH₂,

А представляет собой арил или гетероарил, имеющий 0, 1, 2 или 3 атома, выбранных из группы, состоящей из N, S и О,

где А имеет 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из от 0 до 8 атомов углерода, от 0 до 3 атомов кислорода, от 0 до 3 атомов галогена, от 0 до 2 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы, и из от 0 до 24 атомов водорода.

Используемый здесь "арил" обозначает любое кольцо или систему колец, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо.

Используемый здесь "гетероарил" обозначает ароматическое кольцо, в котором 0, 1, 2 или 3 атома в кольце представляют собой N, S или О; он включает, например, пиридинил, тиенил и фурил.

Заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей, имеющие ограничения, определенные здесь, включают, но не ограничиваются, следующими:

нециклический углеводородный остаток (гидрокарбил), обозначающий группировку, состоящую только из углерода и водорода, включающую, но не ограничивающуюся,

а. алкил, обозначающим нециклический углеводородный остаток, не имеющий двойных или тройных связей, включающий, но не ограничивающийся,

i) линейный алкил, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д.,

ii) разветвленный алкил, например, изопропил, трет-бутил, а также другие разветвленные изомеры бутила, разветвленные изомеры пентила и т.д.,

iii) циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д., которые дополнительно можно объединять с другими циклоалкильными или фенильными заместителями;

iv) комбинации линейного, разветвленного и/или циклоалкила;

б. алкенил, например, нециклический углеводородный остаток, имеющий 1 или более чем одну двойную связь, включающий линейный, разветвленный или циклоалкенил;

в. алкинил, например, нециклический углеводородный остаток, имеющий 1 или более чем одну тройную связь, включающий линейный или разветвленный алкинил;

г. комбинации алкила, алкенила и/или алкинила;

алкил-CN, такой как -CH₂-CN, -(CH₂)₂-CN; -(СН₂)₃-CN, и т.п.;

гидроксиалкил, т.е. алкил-ОН, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и подобные;

эфирные заместители, включающие -O-алкил, алкил-O-алкил и т.п.;

гидроксиалкиловый эфир, такой как -СООН,

тиоалкильные и тиоэфирные заместители, включающие -S-алкил, алкил-S-алкил и т.п.;

аминозаместители, включающие -NH₂, -NH-алкил, -N-алкил¹ алкил² (т.е. алкил¹ и алкил² представляют собой одинаковые или разные, но оба соединены с N), алкил-NH₂, алкил-NH-алкил, алкил-N-алкил¹ алкил² и т.п.;

аминоалкил, обозначающий алкиламин, такой как аминоэтил (-СН₂-амин), аминоэтил и т.п.;

эфирные заместители, включающие -CO₂-алкил, -CO₂-фенил и т.д.;

другие карбоновые заместители, включающие альдегиды, кетоны, такие как ацил (т.е. ), и т.п.; в частности, предполагаются ацетильные, пропионильные и бензоильные заместители;

фенил и замещенный фенил; фенил и замещенный фенил могут необязательно быть конденсированными с другим фенильным или циклоалкильным заместителем;

фторуглероды и гидрофторуглероды, такие как -CF₃, -CH₂CF₃, и т.д.;

-CN; и

-F, -Cl, -Br или -I.

Также возможны комбинации вышеописанных заместителей, в соответствии с определенными ограничениями.

Заместители должны быть достаточно стабильными для хранения в емкости при комнатной температуре в условиях нормальной атмосферы в течение, по меньшей мере, 12 часов, или достаточно стабильными для применения для любой цели, предложенной здесь.

Если заместитель представляет собой соль, например, карбоновой кислоты или амина, то противоион указанной соли, т.е., ион, который не связан ковалентно с остатком молекулы, не принимают во внимание для назначения ряда тяжелых атомов в заместителе. Таким образом, например, соль $$-C{O}_2^{-}N{a}^{+}$$ представляет собой стабильный заместитель, состоящий из 3 тяжелых атомов, т.е. натрий не принимают во внимание. В другом примере соль $$-NH{\left(Me\right)}_2^{+}C{l}^{-}$$ представляет собой стабильный заместитель, состоящий из 3 тяжелых атомов, т.е. хлор не принимают во внимание.

В одном из воплощений А представляет собой пиридинил, означая, что предусмотрены соединения со структурами такими, как приведенные ниже. В этих структурах R₁, R₂ и R₃ представляют собой заместители, как здесь определено:

.

В другом воплощении А представляет собой тиенил, означая, что предусмотрены соединения со структурами, такими, как приведены ниже. В этих структурах R₁ и R₂ представляют собой определенные здесь заместители:

.

В другом воплощении А представляет собой фурил, обозначая, что предусмотрены соединения со структурами, такими как приведены ниже. В этих структурах R1, R2 и R3 представляют собой определенные здесь заместители:

.

В одном воплощении каждый заместитель представляет собой независимый алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

В другом воплощении А является незамещенным или имеет изопропильный заместитель.

В другом воплощении каждый заместитель В представляет собой -F, -Cl, -СН₃ или -CF₃.

В другом воплощении А представляет собой пиридил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиримидинил, пиразолил, хинолинил или пиразинил, имеющий 0, 1, 2 или 3 заместителя.

Если не указано иное, то ссылка на соединение включает фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, альтернативные твердые формы, а также нековалентные химические комплексы с описанной структурой или химическим наименованием.

Фармацевтически приемлемая соль представляет собой любую соль родительского соединения, которая подходит для введения животному или человеку. Фармацевтически приемлемая соль также относится к любой соли, которая может образоваться in vivo как результат введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль включает одну или более чем одну ионную форму соединения, такую как конъюгированная кислота или основание, ассоциированное с одним или более чем одним соответствующим противоионом. Соли могут образовываться из или включать в себя одну или более чем одну депротонированную кислотную группу (например, карбоновые кислоты), одну или более чем одну протонированную основную группу (например, амины), или обе (например, цвиттерионы).

Фармацевтически приемлемые соли кислотных функциональных групп могут быть получены из органических или неорганических оснований. Соль может содержать одно- или поливалентный ион. Особенный интерес представляют неорганические ионы, литий, натрий, калий, кальций и магний. Могут быть получены вместе с аминами, в частности солями аммония, органические соли, такие как моно-, ди- и триалкиламины или этаноламины. Соли также могут получать с кофеином, трометамином и сходными молекулами. Соляная кислота или какая-либо другая фармацевтически приемлемая кислота может образовывать соль с соединением, которое содержит основную группу, такую как амин или пиридиновое кольцо.

Пролекарство представляет собой соединение, которое превращается в терапевтически активное соединение после введения. Хотя без ограничения объема изобретения превращение может осуществляться путем гидролиза эфирной группы или какой-либо другой биологически нестойкой группы. В общем, но не обязательно, пролекарство неактивно или менее активно, чем терапевтически активное соединение, в которое оно превращается. Предусматриваются эфирные пролекарства предложенных здесь соединений. Эфир может быть получен из карбоновой кислоты С1 (т.е., терминальной карбоновой кислоты природного простагландина), или эфир может быть получен из функциональной группы карбоновой кислоты на другой части молекулы, такой как фенольное кольцо. Без ограничения эфир может представлять собой алкильный эфир, ариловый эфир или гетероариловый эфир. Термин «алкил» имеет значение, в общем понимаемое специалистами в данной области техники, и относится к линейным, разветвленным или циклическим алкильным группировкам. Особенно пригодны C_1-6 алкильные эфиры, где алкильная часть эфира имеет от 1 до 6 углеродных атомов и включает, но не ограничена ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентиловые изомеры, гексиловые изомеры, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и их комбинации, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, и т.д.

Таутомеры представляют собой изомеры, которые находятся в динамическом равновесии друг с другом. Они часто, но не обязательно, включают перенос протона, атома водорода или гидридного иона. Например, предусмотренные здесь структуры включают, но не ограничены ими, таутомерные формы, представленные ниже:

В случае, когда стереохимия точно не обозначена, структура включает каждый возможный стереоизомер как чистый, так и в любой возможной смеси.

Альтернативные твердые формы представляют собой твердые формы, отличающиеся от тех, которые могут быть получены в ходе описанных здесь практических способов. Например, альтернативные твердые формы могут представлять собой полиморфы, различные типы аморфных твердых форм, стекол и подобные.

Нековалентные комплексы представляют собой комплексы, которые могут образовываться между соединением и одним или более чем одним дополнительным химическим веществом, которое не включает взаимодействие ковалентных связей между соединением и дополнительными химическими веществами. Они могут иметь, а могут и не иметь, специфическое соотношение между соединением и дополнительными химическими веществами. Примеры могут включать сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и т.п.

Способы получения соединений по изобретению описаны, например, в заявке на патент США №60/647271, описание которой включено здесь путем ссылки.

Композиции, пригодные для способа по изобретению, могут дополнительно включать эксципиент. Такой эксцпипент может представлять собой носитель или разбавитель; его обычно смешивают с активным соединением, или разводят им или помещают в него активное соединение. В качестве разбавителя носитель может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как эксципиент или разбавитель для активного соединения. Препараты также могут включать увлажнители, эмульгаторы, консерванты, подсластители и/или ароматизаторы.

Способы лечения

Соединения, описанные здесь, можно применять для лечения пациентов, страдающих от тревоги.

Используемое здесь «лечение» обозначает оказание медицинской помощи. Оно включает, например, введение соединения по изобретению для предотвращения приступа тревоги, смягчения ее тяжести, а также для предотвращения ее рецидивов.

Соединения по изобретению можно вводить в фармацевтически эффективных количествах. Такие количества в норме представляют собой минимальные дозы, необходимые для достижения желаемого терапевтического эффекта; при лечении тревоги это количество будет приблизительным, что необходимо для устранения тревоги или снижения ее до допустимых уровней. Такие количества в общем эффективны для предотвращения тревоги, хотя меньшие количества также можно применять для этих целей. Для взрослых людей эффективные количества в общем находятся в пределах 0,1-5,000 мг/сутки, но более предпочтительно, в пределах от 1 до 3000 мг/сутки, от 10 мг до 500 мг/сутки, от 500 до 1000 мг/сутки, от 1000 до 1500 мг/сутки, от 1500 до 2000 мг/сутки, от 2000 до 2500 мг/сутки или от 2500 до 3000 мг/сутки. Действительное вводимое количество соединения в каждом отдельном случае определяет врач, принимающий в расчет относящиеся к делу обстоятельства, такие как тяжесть тревоги, возраст и массу пациента, общее физическое состояние пациента и способ введения.

Соединения полезны при лечении тревоги у млекопитающего, в частности у человека.

Пациенту можно давать соединение перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетка, жидкость, капсула, порошок и т.п. Другие способы могут быть желательными или необходимыми, в особенности, если пациент страдает от тошноты. Такие другие способы могут включать, например, трансдермальный, внутрибрюшинный, парентеральный, подкожный, интраназальный, интратекальный, внутримышечный, внутривенный и интраректальный способы введения.

Примеры

Тест в приподнятом крестообразном лабиринте

В приподнятом крестообразном лабиринте (ЕРМ) исследуют инстинктивный ответ на тревогу у грызунов на открытых пространствах, и их последующее стремление избегать таких мест. Тестирование мышей проводили в непрозрачном пластиковом лабиринте в форме знака «плюс». Лабиринт устанавливали на столе на высоте приблизительно 40 дюймов от пола, и сам по себе лабиринт составлял 40 см в высоту. Все четыре рукава лабиринта были равной длины, по 30,5 см каждый. Центральный участок лабиринта составлял площадь в 5 квадратных см. Два (Северный/Южный) рукава лабиринта имели стенки 15,25 см в высоту, окружающие целый рукав, за исключением центрального участка "плюса". Другие два рукава (Восточный/Западный) представляли собой открытые с всего лишь 0,3 см губой, окружающей край, создавая «зрительный обрыв» со всех трех открытых сторон. Каждый рукав составлял 5 см в ширину.

ЕРМ тестирование проводили в течение 60 минут с последующим внутрибрюшинным (i.p.) или пероральным (р.о.) введением исследуемого соединения. Для i.p. введения соединения разводили в H₂O и давали в объеме 1 мл/кг массы организма с помощью инъекции во внутрибрюшинную полость. Для р.о. введения соединения разводили в H₂O и давали в объеме 1 мл/кг массы тела с использованием 1,5 дюймовой иглы зонда в 25-гейдж, которую медленно вводили через глотку в желудок. Тестирование продолжалось в течение пяти минут. Животное помещали в центр лабиринта, мордой к закрытому рукаву и позволяли свободно исследовать лабиринт в течение полных 5 минут. Подсчитывали количество заходов в открытые и закрытые рукава, а также время (в секундах), проведенное в открытых рукавах. Эту последнюю переменную (время в открытых рукавах) обычно применяют в качестве первой зависимой переменной при этом задании, и эта переменная представлена в Таблице 1. Контрольные (обработанные разбавителями) животные обычно не делают более чем 1-3 захода в открытые рукава, и проводят приблизительно 10-20 секунд всего в этих рукавах.

Транквилизаторные соединения, такие как диазепам или буспирон, повышают число заходов в открытые рукава и время, проведенное в открытых рукавах. Эти данные также представлены в Таблице 1, ниже, в качестве положительных контрольных данных.

Таблица 1 Эффекты соединений по изобретению в приподнятом крестообразном лабиринте; соединения вводили внутрибрюшинно, за исключением соединений, помеченных звездочками, которые вводили перорально (последняя доза разбавителя и соединения С, Н и I) Соединение Лечение Доза Время после дозы (мин) Время на открытом участке (с) ddH₂O Разбавитель 0 60 10,7±5,1 ddH₂O Разбавитель 0 60 24,65±5,7 ddH₂O Разбавитель 0 60 15,56±3,6 ddH₂O Разбавитель * 0 60 12,0±3,0 Диазепам 0,5 15 48,9±11,3   Диазепам 1 15 63,0±6,8   Диазепам 1,5 15 79,5±11,0   Диазепам 3 15 89,6±34,5 Буспирон 10 30 50,4±5,2 Соединение А 10 60 96,41±19,03 Соединение В 1 60 60,09±9,17

Соединение В 10 60 39,52±12,13 Соединение С* 10 60 71,2±12,5 Соединение D 10 60 48,34±15,6 Соединение Е 10 60 47,44±15,6 Соединение F 10 60 79,94±18,22 Соединение G 10 60 70,97±7,66 Соединение Н* 10 60 62,4±7,4 Соединение I* 10 60 86,3±9,4

Предложен способ лечения тревоги с помощью введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения, имеющего формулу, выбранную из нижеприведенных (варианты) или его фармацевтически приемлемой соли. Показано значительное (по сравнению с диазепамом и буспироном) снижение тревожности у животных через 60 мин после введения заявленных соединений. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения тревоги, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения, имеющего формулу, выбранную из









или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ по п.1, где тревога ассоциирована с общим тревожным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, паническим расстройством, фобическим расстройством, острым стрессовым расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством или смешанной депрессией, связанной с чувством неполноценности.

3. Способ лечения тревоги, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.