СПОСОБ ГЕНЕРАЦИИ МЕДИЦИНСКИХ РАДИОИЗОТОПОВ Российский патент 2013 года по МПК A61K51/00 G21G1/00 G21G5/00 G21G4/08 

Изобретение относится к области создания радиоактивных изотопов и может быть использовано в медицинских учреждениях для целей радионуклидной диагностики, радионуклидной терапии и в исследовательских центрах медицинского и биологического профиля.

Ядерная медицина, использующая для терапии и диагностики радионуклиды, является быстропрогрессирующим и получающим все большее распространение методом лечения. По международным стандартам ядерные методики, связанные с диагностикой, должны быть доступны в каждой многопрофильной больнице, а лечебные отделения - во всех крупных онкологических центрах. Столь пристальное внимание к развитию методов ядерной медицины связано с тем, что с ее помощью можно достичь терапевтического эффекта и качества диагностики, которые оказываются недостижимы при применении других медицинских методик.

Известны методы ядерной терапии, когда в пораженный орган, например в предстательную железу, вводятся капсулированные радионуклиды, которые своим излучением поражают раковые клетки. Наряду с капсулированными радионуклидами широко применяют радиофармпрепараты (РФП), в молекулу которых путем замещения встраивается атом радиоизотопа. Такой препарат вводят в организм пациента внутривенно или перорально. В силу особенностей метаболизма раковых клеток РФП накапливается в метастазах или в пограничных зонах. При этом воздействие излучения радионуклидов на опухолевые клетки приводит к гибели последних, снижению митотической активности, редукции опухолевой инфильтрации, вследствие чего замедляется прогрессирование метастазов, а в ряде случаев наблюдается их регрессия.

Подобным образом используются и радиоизотопы при проведении диагностических процедур. РФП, меченные тем или иным радионуклидом, вводятся в организм пациента, после чего с помощью гамма-камеры, однофотонного эмиссионного компьютерного томографа (ОФЭКТ) или позитронно-эмисионной томографии (ПЭТ) исследуются процессы метаболизма, движения РФП и его накопления в определенных органах [1]. В частности, при использовании РФП на основе глюкозы за счет того, что в опухолевых клетках нарушен цикл окислительного фосфорилирования, им необходимо более чем на порядок больше глюкозы, чем клеткам окружающей здоровой ткани. В результате даже ничтожные по размеру опухоли выявляются как высокоинтенсивные очаги накопления радиоиндикатора. Так, например, удается визуализировать в начальной стадии опухоли молрчной железы, выявить локализацию сторожевых лимфатических узлов, определить их локализацию, на несколько месяцев раньше чем по результатам рентгенографии или магниторезонансной томографии выявить метастатические очаги в костной ткани.

Радионуклидные методы диагностики, кроме онкологии с успехом применяются и в других направлениях медицины: в кардиологии (измерение кровотока и определение сужения коронарных артерий до появления симптомов заболевания), в неврологии (эпилепсия, нарушение памяти), при исследованиях головного мозга, поджелудочной железы, заболеваний печени, почек, при определении места и интенсивности кишечного кровотечения и для диагностики многих других недугов.

В целом преимущества ядерной медицины связаны с возможностью постановки диагноза на ранних стадиях заболеваний, недостижимой при других методах исследования, и эффективностью радиотерапевтических процедур.

Развитие ядерной медицины напрямую связано с возможностью генерации необходимых радионуклидов, их стоимостью и доступностью. Кроме того, для снижения дозной нагрузки на пациента при радиодиагностике желательно применять радионуклиды с коротким периодом полураспада, вплоть до нескольких минут, например изотоп кислорода О¹⁵ с периодом полураспада T_1/2~2 мин. Это в свою очередь требует размещения установки для генерации изотопов в непосредственной близости от медицинского учреждения и даже на его территории

Основными источниками медицинских радиоизотопов в настоящее время являются ядерные реакторы и ускорители протонов или легких ядер. Ядерные реакторы способны нарабатывать большие количества радиоизотопов вплоть до макроскопических их количеств. При этом в реакторах, как правило, нарабатываются нейтронно-избыточные радионуклиды, образующиеся при делении ядер урана или в реакциях радиационного захвата нейтронов различными ядрами. Это обстоятельство является существенным недостатком такого метода генерации, поскольку по мере развития ядерной медицины выявились значительные потребности и в нейтронно-дефицитных изотопах. Еще одним недостатком ядерных реакторов является их относительная малочисленность, удаленность от крупных населенных пунктов, что создает трудности для широкого использования наработанных радионуклидов в многочисленных медицинских центрах. Кроме того, существующие методики наработки на ядерных реакторах медицинских радиоизотопов приводят к образованию сопутствующих радиоактивных отходов, утилизация которых вызывает трудности, связанные с соблюдением все возрастающих требований экологической безопасности.

Генерация нейтронно-дефицитных медицинских изотопов в основном проводится с помощью циклотронов, которые могут устанавливаться в непосредственной близости от места проведения диагностических процедур. При этом генерация медицинских изотопов идет за счет реакций (p, n), (d, α) и других реакций сопровождающихся изменением заряда ядра [2]. В силу этого генерируемые радионуклиды являются вновь созданными химическими элементами и методами радиохимии могут быть надежно отделены от вещества мишени, в которой они образовались. Подобные медицинские циклотроны получили распространение, однако они не лишены и недостатков, заключающихся, в частности, в сложности или даже практической невозможности получения с их помощью некоторых перспективных изотопов [1, 3]. Кроме того, циклотроны с энергией ускоренных протонов в несколько десятков МэВ имеют довольно высокую стоимость.

Известны предложения использовать для генерации медицинских радиоизотопов электронные ускорители с применением фотоядерных реакций. При этом электронные ускорители и нарабатываемая на них радионуклидная продукция с учетом возможных радиационных отходов экологически более безопасны, чем ядерные реакторы, имеют меньшую стоимость, чем циклотроны (по крайней мере, на энергию по протонам в 40-100 МэВ) и с их помощью можно получать некоторые радионуклиды, которые либо трудно, либо практически невозможно получать на реакторах и циклотронах [1, 3].

Предполагалось, что генерация радионуклидов с помощью электронных ускорителей будет осуществлять за счет (γ, n)-реакций, которые возникают в материале мишени при облучении ее тормозным излучением от электронного пучка с энергией в несколько десятков МэВ. Основной недостаток предложенной методики обусловлен тем, что, непосредственно в (γ, n)-реакциях образуются изотопы тех же самых элементов, из которых состоит мишень. Поэтому методами радиохимии из вещества мишени невозможно выделить образовавшиеся радионуклиды для того, чтобы обеспечить требуемую удельную активность радиофармпрепарата.

В работе [4], выбранной в качестве прототипа, было предложено с целью увеличения удельной активности использовать отдачу ядра при испускании им нейтрона в результате (γ, n)-реакции. С этой целью предлагалось мишень, в которой образуются изотопы, изготавливать в виде набора тонких фольг, между которыми размещается вещество-поглотитель. В результате взаимодействия ядра-мишени с гамма-квантом и последующего испускания им нейтрона вновь образовавшееся ядро радионуклида получает некий механический импульс и существует вероятность, что под действием этого импульса ядро радионуклида покинет фольгу и перейдет в поглотитель. Впоследствии предполагалось чисто химическим путем выделить накопившиеся в поглотителе изотопы. Однако, как показали последующие расчеты и эксперименты, в реальных условиях облучения получить требуемую удельную активность для изготовления РФП не удается [5].

Задачей, решаемой предлагаемым изобретением, является повышение удельной активности радионуклидов при использовании для их генерации γ-квантов тормозного излучения, генерируемого электронным пучком.

Поставленная задача решается заявляемым способом, суть которого заключается в следующем. При подходящем выборе вещества мишени, облучаемой пучком тормозного излучения, которое генерируется электронным пучком, в ней образуются нужные радионуклиды, являющиеся химическими элементами, отличными от химических элементов, образующих мишень. В последующем для получения высокой удельной активности образовавшиеся радиоизотопы выделяются из вещества мишени методами радиохимии.

Получение в результате облучения мишени тормозным излучением новых химических элементов, ранее в мишени не присутствующих, возможно двумя способами, с помощью которых можно получать изотопы как уже применяемые в ядерной медицине, так и перспективные, но до сих пор еще широко не используемые

Во-первых, вместо ранее предлагавшихся к использованию фотоядерных (γ, n)-реакций предлагается использовать фотоядерные реакции, в которых сразу после прошедшей реакции получающийся радионуклид имеет заряд ядра, отличный от заряда ядра мишени, например, реакции (γ, p), (γ, np) и др.

Во-вторых, задача повышения удельной активности решается, если искомый радиоизотоп образуется в результате β-распада ядра, образованного в (γ, n)- или (γ, 2n)-реакциях, имеющих присущие им сравнительно большие сечения. В этом случае выделение радионуклидов для РФП и соответственно повышение их удельной активности может быть обеспечено использованием обычных радиохимических методов, которые пригодны для реакций, идущих с изменением заряда ядра.

Кинетическая энергия электронов падающих на радиатор, где генерируется тормозное излучение, должна быть больше энергетических порогов используемых фотоядерных реакций, значения которых не превышают 25-30 МэВ. Для увеличения выходов реакций и уровней активностей нарабатываемых изотопов предлагается энергию электронов брать на несколько десятков МэВ больше порогов используемых реакций, что означает, что она должна быть приблизительно 40÷60 МэВ и целесообразно применять радиаторы толщиной от нескольких десятых X₀ до ~X₀, где X₀ - радиационная длина для материала радиатора.

Таким образом, заявляемое изобретение в отличие от прототипа, позволяет обеспечить повышение методами традиционной радиохимии удельной активности радионуклидов для ядерной медицины, сгенерированных гамма-квантами тормозного излучения, образованными пучком ускоренных электронов.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример

Для подтверждения эффективности заявляемого способа был проведен расчет активности радионуклидов, сгенерированных по способу заявляемого изобретения.

При расчете активности предполагалось, что электронный пучок с энергией 55 МэВ и при среднем током пучка 40 мкА облучает вальфрамовый радиатор толщиной 1 мм. Моноизотопная мишень, в которой происходит генерация радионуклидов, находится по направлению пучка сразу за облучаемым электронами радиатором и ее толщина X_м выбрана такой, что параметр (Хм·ρ)=10 г·см^-2, где ρ - плотность вещества мишени в единицах г/см³. Длительность облучения мишени составляла, если это специально не оговаривается, протяженность одного периода полураспада генерируемого изотопа T_1/2.

Расчет активности образовавшегося радионуклида проводился по методике, описанной в [6]. Необходимые для расчета данные для радиоизотопов, мишеней и реакций (схемы распадов, периоды полураспада T_1/2, изотопный состав природной смеси, молекулярный вес и энергетический порог реакции) были получены с использованием [7]. Ниже приведены результаты расчетов активности сгенерированных радионуклидов.

Широко используемый в медицинской позитронно-эмиссионной томографии изотоп фтора ¹⁸F (период полураспада 109.8 мин.) может быть получен при облучении натриевой мишени. Генерация идет за счет реакции ²³Na(γ,αn)¹⁸F. Энергетический порог реакции - 20.9 МэВ. Ожидаемая активность сгенерированного радионуклида при увеличении времени облучения до 3T_1/2 составляет ~0.1 Ки.

Применяемый в радиоиммунотерапии изотоп ⁴⁷Sc (период полураспада 3.4 сут.) может быть получен при облучении мишени ⁴⁸Ti. Генерация идет за счет реакции ⁴⁸Ti (γ,p) ⁴⁷Sc. Энергетический порог реакции 11.4 МэВ. При длительности облучения мишени, равной T_½, активность ⁴⁷Sc будет на уровне ~1.3 Ки. При уменьшении длительности облучения до одних суток, активность радионуклида составит ~0.4 Ки.

Перспективный к применению в позитронно-эмиссионной томографии изотоп галлия ⁶⁸Ga (период полураспада T_1/2=68 мин) может быть получен при облучении мишени из ⁷⁰Ge. Генерация ⁶⁸Ga идет параллельно по двум каналам: ⁷⁰Ge(γ,d)⁶⁸Ga и ⁷⁰Ge(γ,pn)⁶⁸Ga. Энергетический порог этих реакций близок к 18.8 МэВ. Активность сгенерированного таким образом изотопа ⁶⁸Ga будет составлять ~0.14 Ки.

Используемый в радиоиммунотерапии изотоп индия ¹¹¹In (период полураспада 2.83 сут) может быть получен в двухэтапном процессе. Вначале при облучении мишени из ¹¹²Sn за счет реакции 112Sn(γ,n)¹¹¹Sn образуется изотоп олова ¹¹¹Sn, который с периодом полураспада 35 мин испытывает β⁺-распад и электронный захват, приводящие к образованию ¹¹¹In. Активность сгенерированного ¹¹¹In будет составлять ~5.4 Ки. Если время облучения мишени уменьшить до 1 суток, то активность будет ~1.9 Ки. При восьмичасовом облучении наработанная активность составит ~0.63 Ки.

Полученные расчетные значения активностей превышают максимальную величину активности радиоизотопов применяемых для диагностических и терапевтических целей, равную 30 мКи [8]. А для изотопа ¹⁸F, широко используемого при создании диагностических РФП, превышение оказывается 10-20-кратным, поскольку, как правило, активность РФП для одной процедуры составляет 5-10 мКи [9, 10].

Таким образом, приведенные примеры указывают на работоспособность и эффективность заявляемого способа.

Источники информации

1. Статус и перспективы развития ядерной медицины и лучевой терапии в России на фоне мировых тенденций (аналитическая справка). М., 2008 г. 184

2. Ruth T.J., Pate B.D., Robertson R., Porter J.K. International Journal of Applied Radiation and Isotopes. Part B: Nucl. Med. Biol. 1989, B16, N.4, pp.323-336.

3. Isotopes for Medicine and the Life Sciences (edited by S.J. Adelstein, F.J. Manning). National Academy Press, Washington, USA, 1995.

4. M.J. Welch. Production of Radioisotopes for Biomedical Studies Using Photonuclear Reactions, in: Proc. Int. Conf. on Photonuclear Reactions and Applications (edited by B.L. Berman), CONF-730301, Lawrence Livermore National Laboratory, Livermore, California, USA, 1973, pp.1179-1197.

5. J.M. Link, K.A. Krohn, and W.G. Weitkamp, Irradiation of Thin Targets of Elemental Carbon to Improve the Specific Activity of Carbon-11 Produced from Carbon-12, in Targetry '91 (Paul Scherrer Inst, 1991) pp.151-153.

6. Л.З. Джилавян. Аспекты фотоядерного (¹²N; ¹²B)-активационного детектирования взрывчатых веществ с учетом фоновых фотонейтронов. Известия РАН. Серия физическая, 2009, том 73, №6, стр.846-852.

7. Tables of Isotopes. 7th Edition (edited by C.M. Lederer, V.S. Shirley). Wiley, New York, USA, 1978.

8. Патент РФ №2165771, _medicine/medicine_6/medicine_1228.shtml

9. B.L. Shulkin et al. Pheochromocytomas: Imaging with 2-[Fluorine-18]fluoro-2-deoxy-d-glucose PET // Radiology, 212, 35-41 (1999). http://radiology.rsna.org/content/212/1 /35.full

10. Society of Nuclear Medicine Guideline for Sodium ¹⁸F-Fluoride PET/CT Bone Scan. http://www.snm.org http://www.snm.org/…/Practice%20Guideline%20NaF%20PET%20V 1.1.pdf

Изобретение относится к способу генерации радиоизотопов, которые используются в ядерной медицине для приготовления фармпрепаратов, вводимых в пациентов. Заявленный способ включает облучение мишени пучком тормозного излучения и извлечение из мишени образовавшихся радионуклидов методами радиохимии. Для осуществления заявленного способа используют мишень и ядерные реакции, протекающие в мишени, которые приводят к образованию ядер химических элементов, отличных от химических элементов мишени. Тормозное излучение генерируется электронным пучком с энергией 40-60 МэВ и при среднем токе пучка 40 мкА в радиаторе толщиной от десятых до одной радиационной длины для материала радиатора. Длительность облучения мишени составляет один период полураспада генерируемого изотопа T_1/2. Заявленное изобретение обеспечивает повышение удельной активности радионуклидов для ядерной медицины. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ генерации радиоизотопов для ядерной медицины, включающий облучение мишени пучком тормозного излучения и извлечение из мишени образовавшихся радионуклидов методами радиохимии, отличающийся тем, что используют мишень и ядерные реакции, протекающие в мишени, которые приводят к образованию ядер химических элементов, отличных от химических элементов мишени, при этом тормозное излучение генерируется электронным пучком с энергией 40-60 МэВ и при среднем токе пучка 40 мкА в радиаторе толщиной от нескольких десятых до одной радиационной длины для материала радиатора, а длительность облучения мишени составляет один период полураспада генерируемого изотопа T_1/2.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ядерные реакции, которые приводят к образованию ядер химических элементов, отличных от химических элементов мишени, протекают в одну или две последовательные стадии.