СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ИШЕМИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ Российский патент 2014 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к перинатологии, и может быть использовано для ранней диагностики ишемической нефропатии у новорожденного для проведения своевременного лечения.

В последние годы возросло внимание к проблеме почечной патологии у новорожденных, что связано с увеличением числа нефропатии в этом возрасте. Однако верификация диагноза нефропатия у новорожденных проводится крайне редко даже при наличии клинических проявлений. Причиной этого является трудности проведения исследований, так как не все методы, используемые в нефрологии, применимы у новорожденных. Острая почечная недостаточность (ОПН) у новорожденных диагностируется от 6 до 58% случаев, а частота ОПН, требующей заместительной почечной терапии, составляет 1:5000 (О.А. Чугунова, А.И. Макулова, В.И. Лифшиц и др., // Педиатрия, 2007. Т.86. №6. - С.40-45). Одновременно у новорожденных детей стали чаще встречаться латентные формы нефропатии, поздно диагностируемые и вызывающие формирование хронической почечной недостаточности уже в младенчестве (Папаян А.В., Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология. Руководство. - СПб.: Питер., 2002. - 448 с.).

Известно также, что у новорожденных заболевания мочевой системы редко бывают изолированными. На первый план выступают симптомы поражения ЦНС, явления дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Яркая клиническая картина заболевания мочевой системы обычно возникает только вследствие грубых пороков развития почек. Однако, именно в пери- и неонатальном периодах формируются предпосылки для развития хронических заболеваний почек и дистальных, отделов мочевой системы у детей раннего и старшего возраста, Последствия повреждения почек у плода и новорожденного настолько значимы, что своевременное их обнаружение является не только медицинской, но и социальной проблемой (М.Л. Чехонацкая, П.В. Глыбочко, В.Н. Демидов Антенатальное прогнозирование развития инфекции мочевой системы у новорожденного. Пренатальная диагностика 2005. Т.4. №2; С.111-115).

Известно, что ведущим фактором в формировании ишемической нефропатии новорожденного является гипоксия, в условиях которой происходят перераспределение плодового кровотока с преимущественным кровоснабжением жизненно важных органов и спазм периферических сосудов, в первую очередь, сосудов почек (Клинико-лабораторно-морфологические параллели при постгипоксической нефропатии у новорожденных / С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова [и др.] // Проблемы клинической педиатрии: межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии НГМА / под ред. С.Л. Нестерова, И.Г. Шиленка. - Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2004 - С.5-12). Диагноз асфиксии до сих пор звучит у 16-17% новорожденных в Российской Федерации, а летальность при ней составляет 0,3-04%, при этом клинически постгипоксические нарушения проявляются повреждением функций в почек в 76%, [Козлова, Е. М. Особенности позднего неонаталыюго периода у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук: специальность 14.00.09 <Педиатрия> / Козлова Елена Михайловна; [Нижегор. гос. мед. акад.]. - Нижний Новгород: 2009. - 42 с].

В связи с чем, для оценки степени гипоксического повреждения почек и определения критериев нарушения их функции используют набор тестов, включающих следующие показатели:

данные анамнеза, определяющие высокий риск повреждения почек у ребенка: наличие сахарного диабета у матери; развитие фетоплацентарной недостаточности и кислородного голодания плода; преждевременная отслойка плаценты; гестационный возраст ребенка; сопутствующая патология ребенка (дыхательные растройства, асфиксия, состояния сопровождаемые переливанием крови) (Самсыгина, Г.А. Клинико-морфологическая характеристика изменений почек у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию / Г.А. Самсыгина, А.А. Дементьев, А.Г. Талалаев // 1-й конгр. педиатров-нефрологов: сб. лекций, тезисов, докладов, Санкт-Петербург, 17-19 сентября 1996 г. - СПб., 1996. - С.91-92.; Хроническая фетоплацентарная недостаточность как фактор риска развития патологии мочевой системы у новорожденных / М.Л. Чехонацкая, П.В. Глыбочко, Г.И. Хрипунова, О.С.Панина // Актуальные вопросы урологии и нефрологии. - 2006. - С.48-49; Яковцева, А.Ф. Патоморфология почек плодов от матерей, страдающих поздним гестозом, сахарным диабетом I типа и хроническим гломерулонефритом / А.Ф. Яковцева, И.В. Сорокина, О.В. Наумова // Архив патологии. - 1998. - №6. - С.33-36.)

- концентрация остаточного азота в крови (в случае гипоксии новорожденного концентрации остаточного азота в крови в 1,5 раза больше, чем у здоровых новорожденных). (Haycock, G.В. Managment of acute and chronic renal failure in newborns / G.B. Haycock // Semin. Neonatol. - 2003. - Vol. 8, №4. - P.325-334.]. [Папаян, А.В.Неонатальная нефрология: руководство / А.В. Папаян, И.С. Стяжкина. - СПб.: Питер, 2002. - 448 с.; Dani, С. Role of oxidative stress as physiopathologic factor in the preterm infant / C. Dani, A. Cecchi, G. Bertini // Minerva Pediatr. - 2004. - Vol.56, №4. - P.381-394).

Анализ известного уровня техники показал, что в настоящее время большинство исследователей выстраивают алгоритм диагностики ишемической нефропатии у новорожденных на основании отдельных биохимических показателей.

Известен, например, способ прогнозирования ишемической нефропатии у новорожденных, согласно которому в первые сутки жизни в разовой порции мочи спектрофотометрически при длине волны 254 нм определяют уровень молекул средней массы и при значении данного показателя равного или более 0,500 е.о.п. прогнозируют возможность развития ишемической нефропатии в первый месяц жизни (п. РФ №2317548, G01N 35/32)

Известны и способы диагностики перинатальных нефропатии на стадии предболезни, заключающиеся в сборе мочи за определенный промежуток времени и последующем анализе характера хемилюминесценции мочи (п. РФ №2110799, G01N 33/493). Однако его недостатком является относительность и необъективность, так как люминесценцию могут давать и медикаменты, выводимые с мочой.

Известен способ диагностики тяжелой (III степени тяжести) ишемической нефропатии у доношенных новорожденных детей, находящихся в критическом состоянии, в раннем неонатальном периоде. Способ включает определение на 1-е сутки жизни в разовой порции мочи активность холинэстеразы (в пересчете на 1 мг, выделенного с мочой креатинина) и при значении активности холинэстеразы, равной 10 мЕ/мг креатинина или более, диагностируют тяжелую ишемическую нефропатию (РФ П. №2404429, G01N 33/48). Однако когда клинические проявления ишемической нефропатии скрыты анатомо-физиологическими особенностями новорожденного, эта методика по одному показателю позволяет определять патологические изменения уже на стадии нарушения функции почек, не учитывается гипоксия, являющаяся главным патогенетически повреждающим фактором и не предсавляется возможным предсказать патологию до ее формирования.

Известен способ диагностики ишемической нефропатии, основанный на определении активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в моче (п. РФ №2218566). Он является доступным методом для ранней диагностики токсического поражения канальцевого эпителия у новорожденных, но включает в себя исследование тоже только одного показателя, что снижает его объективность.

В качестве прототипа выбран способ диагностики ишемической нефропатии у новорожденных по показаням, полученным в течение первых трех дней жизни, предложенный Е.Н. Байбариной в 1999 г (Байбарина, Е.Н. Нарушение функции почек при критических состояниях у новорожденных детей: автореф. дис.…докт. мед. наук: 14.00.09: 14.00.37 / Рос. акад. мед. наук. - М., 1999. - 33 с). А Таблице 1 приведена преложенная ей классификация ишемической нефропатии по степеням тяжести.

Таблица 1. Факторы ишемической нефропатии, проявляющиеся с 1-3-го дня жизни Наличие симптома обязательно (+) 1 2 1-я степень ишемической нефропатии выставляется при наличии:   отечным синдромом I степени + легкой протеинурией + микрогематурией у каждого третьего достаточным диурезом + уровнем мочевины в сыворотке крови выше 8,0 ммоль/л (от 8 до 29 ммоль/л) + уровнем креатинина выше 90 мкмоль/л (от 90 до 405 мкмоль/л) + нормализацией показателей к 5-7-му дню жизни + При 2-й степени ишемической нефропатии выставляется при наличии:   отечный синдромом I-II степени + легкая или умеренная протеинурия + микрогематурия у каждого второго цилиндрурия (гиалиновые и зернистые цилиндры) у 15,0% детей в раннем неонатальном периоде достаточный или сниженный диурез + уровень мочевины в сыворотке крови выше 16,7 моль/л + уровень креатинина больше 130 мкмоль/л + нормализация показателей - к концу второй недели + При 3-й степени ишемической нефропатии выставляется при наличии:   олигурия более 24 часов или анурия + отечный синдром II-III степени + протеинурия от легкой до выраженной с первых дней жизни + гематурия у 2/3 детей + цилиндрурия (гиалиновые и зернистые цилиндры) 21,1% детей уровень мочевины в сыворотке крови выше 16,7 ммоль/л + уровень креатинина больше 130 мкмоль/л + нормализация показателей - к концу третьей недели жизни +

В настоящее время эти критерии используют для диагностики ишемической нефропатии новорожденных и определения степени ее тяжести. Однако, для диагностики используют наличие явных биохимических изменений в крови и моче, но не учитывают оценку данных анамнеза и особенностей течения беременности, что исключает возможность предупреждения этих нарушений и проведения ранней диагностики до формирования тяжелой патологии.

В то же время, принимая во внимание возможность эволюционного резерва созревания морфологических структур, при своевременном прогнозировании формирования патологии возможно создание необходимых условий для созревания нефрогенной ткани, а значит, предупреждения развития тяжелых заболеваний при раннем выявлении ишемической нефропатии у новорожденных. Таким образом, возникает необходимость в информативных диагностических подходах, позволяющих своевременно выявлять ишемическую нефропатию и дифференцировать патологический процесс от переходных адаптивных процессов неонатального периода.

Задача изобретения состоит в разработке способа диагностики ишемической нефропатии у новорожденных за счет комплексного изучения медико-биологических, клинико-лабораторных и функциональных факторов и выявления из них показателей, достоверно связанных с ишемической нефропатией.

Технический результат - ранняя диагностика ишемической нефропатии у новорожденных.

Поставленная задача решается способом диагностики ишемической нефропатии у новорожденного путем проведения в течение первых 1-3 дней жизни диагностического тестирования по анамнестическим и биохимическим показателям, включающим определение гестационного возраста, концентраций натрия в крови и микроальбумина в моче, отношения содержания карбоангидразы к креатинину в моче и определение уровня непрямого билирубина в крови, последующего вычисления вероятности (Р) наступления ишемической нефропатии по формуле:

P=(e^y/(1+e^y)∗100%, где

y=-6,8919-0,73·X₁+0,210821·X₂-0,002319×X₃+0,12845·X₄+0,115838·X₅

e^y - экспоненциальная функция; X₁ - гестационный возраст (в неделях),

X₂ - концетрация ионов натрия в крови, ммоль/л, X₃ - концентрация микроальбумина в моче, мг/л, X₄ - отношение содержания карбоангидразы к креатинину (ед.), X₅ - концентрация непрямого билирубина в крови, мкмоль/л и при значении Р больше 50% диагностируют ишемическую нефропатию.

С целью выявления значимых критериев анамнеза в развитии ишемической нефропатии у новорожденных было проведено ретроспективное исследование данных анамнеза здоровья родителей 110 детей, страдающих нефрологическими заболеваниями (первичный и вторичный пиелонефрит, острый и хронический нефрит и интерстициальный нефрит) - основная группа, и 110 родителей здоровых детей в возрасте от 10 до 15 лет- контрольная группа (ф. №112/у).

Исследования проводились на базах кафедр Государственного бюджетного образовательного учреждения "Владивостокский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», акушерского отделения КБУЗ «Краевая клиническая больница №1 (ККБ №1)» и МУЗ «Городской клинический родильный дом №3 (ГКРД №3) г.Владивостока.

Статистическая обработка выполнена методами параметрического и непараметрического анализов с помощью стандартных пакетов программ математико-статистического анализа Microsoft Excel Version 7.0 и Statistica 6.0. Из показателей описательной статистики рассчитаны средние арифметические значения (M, P), стандартные ошибки среднего значения (m, mp). При осуществлении сравнительного анализа применяли параметрический критерий Стьюдента (t) с определением вероятности ошибки (p) и непараметрический критерий Манна-Уитни (U).

В результате проведенного анализа было выделено 36 факторов анамнеза, которые отмечались высокой информативностью и имели достоверные различия в сравниваемых группах (основной и контрольной) (Таблица 2).

Затем на основании полученных данных проведен анализ с подсчетом числа детей (абс.ч. и процент) с наличием того или иного фактора риска в основной (Р1) и контрольной (Р2) группах и вычислением коэффициентов относительного (ОР) и атрибутивного риска (АР) каждого изучаемого фактора в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Женева, 1984). При этом коэффициенты ОР и АР рассчитывались по следующей формуле:

и .

где ОР=Р1/Р2

В - пропорция детей с фактором риска в основной и контрольной группах.

Таблица 2. Наименование факторов Группы обследованных ОР В АР, % Больные (n=110) Здоровые (n=110) Абс.ч % Абс.ч % 1 2 3 4 5 6 7 8 Генеалогический анамнез - заболевания почек у матери: 44 40,0 8 4,5 7,3 0,24 60,2 1) с обострением 24 21,8 3 2,7 8,1 0,12 46,0 2) без обострения 20 18,2 5 1,8 4,5 0,11 27,8 3) гестационный пиелонефрит 37 33,6 9 8,2 4,1 0,21 39,4 - заболевания почек в семье 38 34,5 12 10.9 3,2 0,23 33,6 1) со стороны матери 22 20 6 5,4 3,7 0,13 26,0 2) со стороны отца 10 9,1 4 3,6 2,5 0,06 8,2 3) со стороны обоих родителей 6 5,5 2 1,8 3,0 0,04 7,4 -группа крови отца I (О) 24 21,8 8 7,3 3,0 0,14 23,1 Антенатальный период               - беременность вторая и более 37 33,6 18 16,4 2,0 0,25 20,0 - отягощенный акушерский анамнез (бесплодие- лечение, ЭКО) 16 14,5 8 7,3 2,0 0,11 9,9 - возраст женщины старше 28 лет 52 47,3 28 25,4 1,9 0,36 24,5 - протозойно-вирусные инфекции 92 83,6 49 44,5 1,9 0,64 36,5 - экстрагенительные заболевания 98 89,0 4,5 40,9 2,2 0,65 43,8 1) ВСД 24 21,8 12 10,9 2,0 0,16 13,8 2) заболевания органов пищеварения 36 32,7 16 14,5 2,2 0,24 - 22,4 3) нарушение обмена веществ (ожирение) 25 22,7 15 13,6 1,7 0,18 11,2 4) миопия, дальнозоркость 13 11,8 10 9,1 1,3 0,10 2,9 5) хронический тонзиллит 53 48,1 32 29,1 1,6 0,39 28,9 - гестоз II-ой половины беременности 67 60,9 28 25,4 2,4 0,43 37,6 - осложненное течение беременности (ОРВИ, угроза прерывания, ФПН, хроническая гипоксия плода, многоводие) 101 91,8 56 50,9 1,8 0,71 36,2 Интранатальный период - кесарево сечение 44 40,0 6 5,4 7,4 0,23 59,6 - затяжные роды с их усилением 32 29,1 12 10,9 2,7 0,20 25,4 - асфиксия в родах 23 20,9 13 11,8 1,8 0,16 11,3 Ранний неонатальный период - недоношенность 33 30,0 10 9,1 3,3 0,19 30,4 1) с очень низкой массой 23 20,9 8 7,3 2,9 0,14 21,0 2) с экстремально низкой массой 10 9,1 2 1,8 5,0 0,05 16,6 -ЗВУР 38 34,5 18 16,4 2,1 0,25 23,1 - реанимационные мероприятия 45 40,9 20 18,2 2,2 0,29 25,8 - СДР 10 9,1 5 4,5 2,0 0,07 6,5 - асфиксия новорожденного 12 10,9 6 5,4 2,0 0,08 7,4 - ВУИ 68 61,8 29 26,4 2,3 0,44 36,4 - пиелоэктазия 34 30,9 14 12,7 2,4 0,22 23,5 Поздний неонатальный период - мочевой синдром у доношенных (n=77) 39 50,6 12 10,9 4,6 0,23 45,3 - мочевой синдром у недоношенных (n=33) 26 78,8 15 13,6 5,8 0,19 47,7 - синдром соединительнотканной дисплазии (пиелоэктазия, МАРС, ПМР, ГНТ, нефроптоз) 87 79,1 18 16,4 4,8 0,48 64,6

Учитывая величину атрибутивного риска (АР) построили шкалу значимых признаков для определения риска развития заболеваний почек детей (таблица 3.), эти признаки могут быть использованы и при оценки риска формирования почек и у новорожденных, так как их влияние на прогноз здоровья ребенка осуществляется на всех этапах развития ребенка.

Таблица 3. Степени Факторы риска Величина АР, риска, %   % 1 2 3   1) заболевание почек со стороны отца 8,2 2) заболевание почек со стороны обоих 7,4 родителей   3) беременность вторая и более 20,0 1-я степень низкого риска, АР менее 20,0% 4) отягощенный акушерский анамнез 9,9 (бесплодие- лечение, ЭКО)   5) ВСД 13,8 6) нарушение обмена веществ (ожирение) 11,2   7) миопия, дальнозоркость 2,9 8) асфиксия в родах 11,3 9) недоношенность с экстремально низкой 16,6   массой     10) СДР 6,5   11) асфиксия новорожденного 7,4 II-я степень повышенного риска, АР от 20,1 до 40,0% 1) заболевания почек у матери без 27,8 обострения   2) гестационный пиелонефрит 39,4 3) заболевания почек в семье 33,6 4) заболевание почек со стороны матери 26,0   5) группа крови отца I (О) 23,1 6) возраст женщины старше 28 лет 24,5 7) протозойно-вирусные инфекции 36,5 8) заболевания органов пищеварения 22,4 9) хронический тонзиллит 28,9 10) гестоз И-ой половины беременности 37,6 11) осложненное течение беременности   (ОРВИ, угроза прерывания, ФПН, хроническая 36,2 гипоксия плода, многоводие)   12) затяжные роды с их усилением 25,4 13) недоношенность 30,4 14) недоношенность с очень низкой массой 21,0 15) ЗВУР 23,1 16) реанимационные мероприятия 25,8 17) ВУИ 36,4 18) пиелоэктазия 23,5 III-я степень высокого риска, АР от 40,1% и более 1) заболевания почек у матери 60,2 2) заболевания почек у матери с 46,0 обострением   3) экстрагенительные заболевания 43,8 4) кесарево сечение 59,6 5) мочевой синдром у доношенных 45,3 6) мочевой синдром у недоношенных 47,7 7) синдром соединительно- тканной 64,6 дисплазии (пиелоэктазия, МАРС,   ПМР, ГНТ, нефроптоз)  

На основе этих данных были отобраны те факторы анамнеза, которые оказывают влияние на формирование патологии почек в периоде новорожденности, а именно:

1 - возраст женщины старше 28 лет

2 - вредные привычки матери (курение)

3 - экстрагенительные заболевания

4. заболевания почек у матери без обострения, гестационный пиелонефрит, заболевание почек со стороны матери, рецидивирующее течение

5 - беременность вторая и более

6 - осложнения во время 1-й половины беременности

7 - осложнения во время 2-й половины беременности

8 - отягощенный акушерский анамнез (бесплодие - лечение, ЭКО) по шкале Кайнер

9 - осложнения во время родов (преэклампсия, отслойка плаценты, акушерские пособия и др.) затяжные роды с их усилением

10 - роды естественным путем или кесарево сечение

11 - пол ребенка

12 - вес ребенка

13 - асфиксия в родах(оценка по шкале Апгар)

14 - диагноз ребенка (недоношенность, недоношенность с очень низкой массой, ЗВУР, ВУИ, здоров или асфиксия, дыхательные расстройства)

15 - сопутствующая патология ребенка (диабетическая фетопатия, врожденные пороки развития (любые), гемолитическая болезнь новорожденных, синдром соединительно-тканной дисплазии (пиелоэктазия, МАРС, ПМР, ГНТ, нефроптоз)

16 - реанимационные мероприятия для ребенка (оценка состояния ребенка по шкале NTISS)

Дополнительно к полученным факторам анамнеза были исследованы 18 наиболее информативных и значимых на сегодняшний день биохимических критериев повреждения почек у новорожденных, а именно:

17 - степень ишемической нефропатии (в основной группе)

18 - скорость клубочковой фильтации

19 - уровень креатинина крови

20 - лактат крови

21 - Na крови

22 - K крови

23 - Cl крови

24 - креатинин мочи

25 - лактат мочи

26 - микроальбумин мочи

27 - отношение уровня микроалбумина мочи к уровню креатинина мочи

28 - карбоангидраза мочи

29 - отношение уровня карбоангидразы мочи к уровню креатинина мочи

30 - Na мочи

31 - К мочи

32 - Cl мочи

33 - уровень общего билирубина в крови

34-уровень непрямого билирубина в крови

Уровень общего билирубина в крови и уровень непрямого билирубина в крови контролировали для исключения вариантов повышения уровня карбоангидразы в моче за счет гемолиза эритроцитов.

Для оценки влияния отобранных анамнестических факторов на формирование ишемической нефропатии новорожденных и диагностической значимости биохимических факторов в случае повреждения функции почек была отобрана группа наблюдения из 53 новорожденных, родившихся за период исследования (выборка случайная). Основная группа (40 детей) состояла из новорожденных, перенесших асфиксию. Контрольная группа (13 детей) включала здоровых новорожденных детей. Диагноз ишемической нефропатии новорожденным выставлялся по общеизвестным критериям, предложенным Е.Н.Байбариной (таблица 1). Проведенные сравнения позволили определить показатели, по которым были получены достоверные различия между основной (40) и контрольной группами (13) (p<0,05, p<0,01). Следует отметить то, что отбор новорожденных для исследования проводился случайной выборкой, а значит, и соотношение новорожденных с отягощенным анамнезом и перенесших гипоксию со здоровыми новорожденными соответствует популяционным соотношениям.

Для исследования биохимических показателей использовали образцы сыворотки крови и мочи новорожденного (на 1-2 сутки жизни ребенка). Образцы хранились в эппендорфе при температуре ниже -20°C. Перед проведением исследования образцы размораживали при комнатной температуре и проводили исследование на все показатели (уровень креатинина, лактат, микроальбумин, электролиты: Na⁺, К⁺, Cl^-) с помощью системы ARCHITECT cSystems и AEROSET.

Уровень карбоангидразы в моче тестировался с использованием иммуноферментного набора для количественного определения концентраций человеческой карбоангидразы IX (СА9) в супернатанте клеточных культур, сыворотке, плазме и моче. Кат. № DCA900-96 определений, версия: 751682.1 01/07.

Первым этапом исследования было выявление наличия и силы связи между критерием и событием, которое в нашем случае определялось как наличие/отсутствие заболевания «ишемическая нефропатия». Для этого выполнен расчет коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (S). Выбор в качестве метода оценки силы связи между критерием и событием обусловлен тем, что событие представляет собой двоичный набор значений, где 1 - наличие событие, 0 - его отсутствие, т.е. представляет собой порядковый признак. Условно была принята следующая классификация силы корреляции в зависимости от коэффициента корреляции S:S≤0,25 - слабая корреляция; 0,25<S<0,75 - умеренная корреляция; S≥0,75 - сильная корреляция

Наличие сопряженности с достоверностью 95% было зафиксировано у 18 критериев из 34. В Таблице 4 представлен перечень выявленных критериев и степень корреляции с наличием ишемической нефропатии.

Таблица 4 № п/п Признаки S 1 диагноз родов 0,69 2 гестационный возраст -0,54 3 вес -0,53 4 рост -0,46 5 шкала Апгар -0,62 6 диагноз ребенка -0,73 7 анамнез 0,75 8 шкала NTISS 0,79 9 ишемическая нефропатия -0,76 10 СКФ -0,62 11 креатинин крови 0,58 12 Na крови, ммоль/л 0,35 13 микроальбумин, мг/л 0,43 14 микроальбумин/креат. мочи. 0,52 15 карбоангидраза, AU/ml 0,48 16 карбоангидраза/креат. мочи 0,47 17 Na мочи, ммоль/л 0,39 18 непрямой билирубин 0,30

Затем был проведен корреляционный анализ выявленных 18 факторов между собой с целью отбора независимых друг от друга факторов для их последующего включения в построение прогнозной модели наступления события с помощью метода логистической регрессии. Для выбора метода расчета коэффициентов корреляции факторы были проверены на наличие нормального распределения с помощью расчета критерия Шапиро-Уилка в пакете прикладных программ Statistica 6.0. Все исследуемые факторы имеют ненормальное распределение, поэтому в качестве метода расчета корреляции выбран ранговый коэффициент Спирмена. Результаты проведения анализа наличия связи между исследуемыми факторами приведен в табл.5

Анализ данных таблицы 5 позволил выбрать 5 независимых друг от друга признаков: гестационный возраст (коэффициент корреляции с событием -(-0,5325), концетрация натрия в крови (0,3545), содержания микроальбумина в моче (0,4278), отношение карбоангидразы/креатина в моче (0,4760) и уровень непрямого билирубина в крови (0,2953), включение которых в прогностическую модель позволяет объяснить 90,9% дисперсии исследуемого события (таблица 4) (Пусть r - доля объясняемой дисперсии события, для исследуемого случая r=(-0.5325)²+0,3545²+0,4278²+0,4760²+0.2953²=0.909 или в процентах 90,9%).

Выбранные пять признаков были использованы для построения прогностической модели методом логистической регрессии. Выбор метода обусловлен тем, что исследуемое событие представляет собой набор двоичных значений (1 или 0) и выбранный метод специально разработан для прогнозирования таких событий. Метод описывается следующей формулой:

Р=(e^y/(1+e^y))∗100%, где

y=b₀+b₁·X₁+…+b_n·X_n

b_Q,b_l,…,·b_n - числовые коэффициенты уравнения логистической регрессии, n - количество признаков, исследуемых в уравнении, е^у - экспоненциальная функция, Х_х,…,·X_n - значения независимых (объясняющих) признаков.

Вычисление коэффициентов b₀, b₁,…,·b_n уравнения логистической регрессии проведены с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Результаты вычислений приведены в таблице 6.

Таблица 6   b₀ b₁ b₂ b₃ b₄ b₅ Значения -6,8919 -0.73 0,210821 -0,002319 0,125845 0,115838

где

b₀ - значение свободного коэффициента уравнения,

b₁ - значение коэффициента уравнения для признака гестационный возраст (ГВ)

b₂ - значение коэффициента уравнения для признака «Na кр, ммоль/л»,

b₃ - значение коэффициента уравнения для признака «микроальбумин, мг/л»,

b₄ - значение коэффициента уравнения для признака «карбоангидраза/креатинин мочи»,

b₅ - оценка регрессионного коэффициента уравнения для признака «непрямой билирубин»

По полученным результатам построена прогностическая модель:

Р=(e^y/(1+e^y))*100%, где

у=-6,8919-0,73·Х₁+0,210821·Х₂-0,002319·Х₃+0,12845·Х₄+0,115838·Х₅

Х₁ - значение гестационного возраста (фактор «ГВ»), Х₂ - значение концетрации натрия в крови, (Na⁺ кр, м моль/л), Х₃ - значение содержания микроальбумина в моче (микроальбумин, мг/л), Х₄ - значение отношения карбоангидразы/креатинина в моче (карбоангидраза/креат. мочи), Х₅ - значение уровня непрямого билирубина в крови (непрямой билирубин).

Полученный результат выражает в процентах степень риска и определяется следующим образом: больше 50% - наличие события (прогноз наличия заболевания положительный), меньше 50% - отсутствие события (прогноз наличия заболевания отрицательный).

Результаты применения модели к исследуемой группе:

1) Всего прогнозных диагнозов, совпавших с фактическими - 51 случай из 53, (96,22%). Два прогнозных значения не совпали с фактическим диагнозом.

Поскольку выборка группы новорожденных для исследования случайная, а значит, можно считать ее соответствующей общепопуляционной картине, то с помощью разработанной модели можно предположить наличие ишемической нефропатии у конкретного новорожденного с достоверностью 95%. Предлагаемая модель может быть использована в повседневной практике врача-неонатолога и педиатра для выделения новорожденных детей высокого риска.

Клинический пример №1:

Новорожденный ребенок женщины 38 лет, от пятой беременности, протекавшей с угрозой прерывания во второй половине. Оценка анамнеза по шкале Кайнер 16 баллов. У женщины хронический пиелонефрит с раннего детства, латентное течение. Роды вторые преждевременные в 35 недель (Х₁=35), путем операции кесарева сечения. Родился недоношенный мальчик весом 2980, длина тела 51 см., оценка по шкале Апгар 8 баллов. В первые сутки выставлен диагноз: синдром дыхательных расстройств средней степени тяжести. Состояние новорожденного по шкале NTISS - 1 степени тяжести.

Показатели биохимических анализов, взятых у новорожденного:

Уровень микроальбумина (Х₃) - 11 мг/л; отношение уровня карбоангидразы мочи/уровень креатинина в моче (Х₄) - 111,63 ед.; общий билирубин - 37,4 мкмоль/л, непрямой билирубин (Х₅) - 33,5 мкмоль/л; Na⁺крови (Х₂) - 144 ммоль/л; креатинина крови - 66,5 мкмоль/л; мочевина крови - 5,6 ммоль/л; СКФ - 22,44 мл/мин.

Оценка вероятности развития ишемической нефропатии с использованием математической модели:

Р=(e^y/(1+e^y))*100%, где

у=-6,8919-0,73·X₁+0,210821·Х₂-0,002319·Х₃+0,12845·Х₄+0,115838·Х₅

таким образом: у=-6,8919-0,73*35+0,210821*144-0,002319*11+0,12845*111,63+0,115838*33,5=-80,997

Р=100%>50%, то есть у данного ребенка будет диагностирована ишемическая нефропатия с достоверностью 95%.

Заключение: у ребенка ко вторым суткам жизни была выставлена ишемическая нефропатия 1 степени.

Клинический пример №2:

Новорожденный ребенок женщины 24 лет, от первой беременности, протекавшей гладко. Оценка анамнеза по шкале Кайнер 37 баллов. У женщины хронический пиелонефрит с детства, рецидивирующее течение, ремиссия. Роды первые срочные в 38 недель (X₁), путем операции кесарева сечения. Родился доношенный мальчик весом 4090, длина тела 54 см., оценка по шкале Апгар 9 баллов. В первые сутки выставлен диагноз: крупный плод. Состояние новорожденного по шкале NTISS - 0 степени тяжести.

Показатели биохимических анализов, взятых у новорожденного:

Уровень микроальбумина (Х₃) - 6 мг/л; отношение уровня карбоангидразы мочи/уровень креатинина в моче (Х₄) - 10,3 ед.; общий билирубин - 33,7 мкмоль/л, непрямой билирубин (Х₅) - 21 мкмоль/л; Na⁺ крови (Х₂) - 131 ммоль/л; креатинина крови - 39,1 мкмоль/л; мочевина крови - 2,4 ммоль/л; СКФ - 55,23 мл/мин.

Оценка вероятности развития ишемической нефропатии с использованием математической модели:

P=(e^y/(1+e^y))∗100%, где

у=-6,8919-0,73·X₁+0,210821·Х₂-0,002319·Х₃+0,12845·Х₄+0,115838*·Х₅

таким образом: у=-6,8919-0,73*38+0,210821*131-0,002319*6+0,12845*10,3+0,115838∗21=-66,081

P=12,9%<50%, то есть у данного ребенка не будет диагностирована ишемическая нефропатия с достоверностью 95%.

Заключение: ребенок находился на совместном пребывании с мамой и выписан домой в удовлетворительном состоянии. Таким образом, значимость прогностической модели подтверждается.

Клинический пример №3:

Новорожденный ребенок женщины 24 лет, от второй беременности в результате экстрокорпорального оплодотворения, протекавшей с угрозой прерывания в первой и второй половине беременности. Оценка анамнеза по шкале Кайнер 13 баллов. У женщины хронический пиелонефрит с детства, латентное течение, ремиссия. Роды первые преждевременные в 35 недель (Х₁), путем операции кесарева сечения. Родилась двойня, первый плод - недоношенная девочка весом 1950, длина тела 47 см., оценка по шкале Апгар 3 балла. В первые сутки выставлен диагноз: Асфиксия тяжелая. Синдром дыхательных расстройств средней тяжести. Недоношенность 35 недель. Состояние новорожденного по шкале NTISS - 3 степени тяжести.

Показатели биохимических анализов, взятых у новорожденного:

Уровень микроальбумина (Х₃) - 22 мг/л; отношение уровня карбоангидразы мочи/уровень креатинина в моче (Х₄) - 581,33 ед.; общий билирубин - 25,7 мкмоль/л, непрямой билирубин (Х₅) - 10,6 мкмоль/л; Na⁺ крови (Х₂) - 144 ммоль/л; креатинина крови - 67,1 мкмоль/л; мочевина крови - 5,4 ммоль/л; СКФ - 20,41 мл/мин.

Оценка вероятности развития ишемической нефропатии с использованием математической модели:

Р=(e^y/(1+e^y))∗100%, где

у=-6,8919-0,73·X₁+0,210821·Х₂-0,002319·Х₃+0,12845·Х₄+0,115838*·Х₅

таким образом: у=-6,8919-0,73∗35+0,210821∗144-0,002319∗22+0,12845∗581,33+0,115838∗10,6=73,765

P=100%>50%, то есть у данного ребенка будет диагностирована ишемическая нефропатия с достоверностью 95%..

Заключение: у ребенка ко вторым суткам жизни была выставлена ишемическая нефропатия 1 степени.

Клинический пример №4:

Новорожденный ребенок женщины 28 лет, от первой беременности, протекавшей гладко. Оценка анамнеза по шкале Кайнер 13 баллов. У женщины хронический гастрит, ремиссия, патологии почек нет. Роды первые срочные в 38 недель (X1), естественным путем. Родился доношенный мальчик весом 4350, длина тела 51 см., оценка по шкале Апгар 9 баллов. В первые сутки выставлен диагноз: здоров. Состояние новорожденного по шкале NTISS - 0 степени тяжести.

Показатели биохимических анализов, взятых у новорожденного:

Уровень микроальбумина - 9 мг/л; отношение уровня карбоангидразы мочи/уровень креатинина в моче - 0,125 ед.; общий билирубин - 44,6 мкмоль/л, непрямой билирубин - 31,9 мкмоль/л; Na+ крови - 146 ммоль/л; креатинина крови - 45,5 мкмоль/л; мочевина крови - 3,4 ммоль/л; СКФ - 44,65 мл/мин.

Оценка вероятности развития ишемической нефропатии с использованием математической модели:

Р=(e^y/(1+e^y))∗100%, где

у=-6,8919-0,73·X₁+0,210821·Х₂-0,002319·Х₃+0,12845·Х₄+0,115838*·Х₅

таким образом: у=-6,8919-0,73*38+0,210821*146-0,002319*9+0,12845*0,125+0,115838*31,9=-0,162

P=45,96>50%, то есть у данного ребенка не будет диагностирована ишемическая нефропатия с достоверностью 95%.

Заключение: ребенок находился на совместном пребывании с мамой и выписан домой в удовлетворительном состоянии. Таким образом, значимость прогностической модели подтверждается.

Изобретение относится к медицине, а именно к перинатологии, и используется для диагностики ишемической нефропатии у новорожденного. Способ заключается в том, что осуществляют проведение в течение 1-3 дней жизни диагностического тестирования по анамнестическим и биохимическим показателям, включающим определение гестационного возраста, концентрацию ионов натрия в крови, микроальбумина в моче, отношения содержания карбоангидразы к креатинину в моче и концентрацию непрямого билирубина в крови с последующим вычислением вероятности (Р) ишемической нефропатии по формуле. При значении Р больше 50% диагностируют ишемическую нефропатию у новорожденного. Использование заявленного способа позволяет осуществить раннюю диагностику ишемической нефропатии у новорожденных. 6 табл., 4 пр.

Способ диагностики ишемической нефропатии у новорожденного включает проведение в течение 1-3 дня жизни диагностического тестирования по анамнестическим и биохимическим показателям, включающим определение гестационного возраста, концентрации ионов натрия в крови, микроальбумина в моче, отношения содержания карбоангидразы к креатинину в моче и концентрацию непрямого билирубина в крови, последующее вычисление вероятности (Р) ишемической нефропатии по формуле
P=(e^y/(1+e^y))ּ100%,
где y=-6,8919-0,73·X₁+0,210821·X₂-0,002319·X₃+0,12845·X₄+0,115838·X₅,
e^y - экспоненциальная функция;
X₁ - гестационный возраст, неделя;
X₂ - концентрация ионов натрия, ммоль/л;
X₃ - концентрация микроальбумина, мг/л;
X₄ - отношение содержания карбоангидразы к креатинину;
X₅ - концентрация непрямого билирубина, мкмоль/л;
и при значении P больше 50% диагностируют ишемическую нефропатию.