СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛАДАМАНТАН-5-ОЛА Российский патент 2014 года по МПК C07C29/00 C07C35/37 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1,3-диметиладамантан-5-ола.

1,3-Диметиладамантан-5-ол (1) находит применение в синтезе ряда труднодоступных производных адамантана. Так, 1,3-диметиладамантан-5-ол (1) является исходным соединением для синтеза 1-амино-3,5-диметиладамантана - действующего вещества известного лекарственного препарата «мемантина». «Мемантин» - уникальный фармацевтический препарат, эффективный для лечения болезни Альцгеймера, а также других нарушений ЦНС на ранних стадиях, способствует нормализации психической активности (улучшает память и способность к концентрации внимания, уменьшает утомляемость, симптомы депрессии и др.) и координирует двигательные нарушения. (G.L.Wenk, S.L.Mobley. Eur. J. Pharm. Environ. V.293, p.267-270 (1995) [1]; L.Tursi, K.J.Retting, P.A.Loschman, H.Wachtel. Nature, V.349, p.414-418 (1991) [2]; К.Gerzon, E.V.Krumkalns, R.L.Brindle, F.J.Marshall, M.A.Root. J. Med. Chem. V.6, p.760-763 (1963) [3]; P.Kovacic, P.D.Roskos. J. Am. Chem. Soc. V.91, №23, p.6457-6460 (1969) [4]; A.Scherin, В.Homburg, D.Peteri, H.Markobel. US Patent 4,122,193 (1978) [5]).

Большинство методов получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) основано на реакции бромирования 1,3-диметиладамантана (2) и кислотного гидролиза образовавшегося 1-бром-3,5-диметиладамантана (3) в присутствии неорганических и органических кислот.

1-Бром-3,5-диметиладамантана (3) получают взаимодействием 1,3-диметиладамантана (2) с жидким бромом. Реакцию ведут при комнатной температуре в течение 12 часов с использованием 2-3-кратного избытка жидкого брома. Дальнейший гидролиз бромпроизводного (3) ледяной водой приводит к спирту (1) с высоким выходом (H.Ren, L.Lu, X.Wan, Y.Ji. Пат. Китай 101293814 (2008) [6]; N.Periyandi, S.Kilaru, R.Thennati. WO 062724 A2 (14.07.2005) [7]).

Недостатки метода:

1. Необходимость использования большого избытка жидкого брома.

2. Образование большого количества газообразного на первой стадии и водного раствора HBr после гидролиза.

Взаимодействием 1,3-диметиладамантана (2) с олеумом, взятым в количестве 103-108%, при 8-10°С в течение получаса получают сульфат, который подвергают гидролизу ледяной водой на протяжении 30 минут. Выход 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) по данному методу составляет 72% (S.Taketani, H.Yamaguchi, Т.Hara, Т.Iwahama, S.Sakaguchi, Y.Ishii. Jpn. Patent 2000273059 (2000) [8]; R.E.Moore. US Patent 3,646,224 (29.02.1968) [9]).

Недостатки метода:

1. Использование стехиометрического количества 103-108% олеума.

2. При нейтрализации реакционной массы образуется большое количество неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизовать.

В работе [10] 1,3-диметиладамантан-5-ол (1) получен кипячением 1,3-диметиладамантана (2) (100 г) с бромом в 65% азотной кислоте (120 мл). Побочные продукты в количестве менее 10% были выделены кристаллизацией (J.Burkhard, J.Janku, L.Vodicka. Sbornik Vysoke Skoly Chemicko-Technologicke v Praze, D: Technologie Paliv. V.39, p.57-75 (1978) [10]).

Недостатки метода:

1. Использование стехиометрического количества HNO₃.

2. Умеренный выход целевого продукта.

3. Необходимость утилизации кислых стоков.

4. Процесс требует сложного аппаратурного оформления, т.к. бром и образующийся бромоводород обладают высокой коррелирующей способностью.

В присутствии суперкислот FSO₂OH-SbF₅ (1:1) и HF-SbF₅ из 1,3-диметиладамантана (2) генерируется адамантил-катион, последующая обработка которого водой приводит к 1,3-диметиладамантан-5-олу (1). Гидроксилирование осуществляли при комнатной температуре путем растворения соответствующего углеводорода в 20-кратном весовом избытке кислоты, выдерживания реакционной смеси в течение 10 минут и обработки льдом (G.A.Olah, J.J.Lucas. J. Am. Chem. Soc. №90, p.933 (1968) [11]; Б.М.Лерман, З.Я.Арефьева, Г.А.Толстиков. Ж. Орг. хим. Т.7, вып.5, с.1084 (1971) [12]).

Недостатки метода:

1. Использование агрессивной коррелирующей среды.

2. Большое количество неорганических отходов, образующихся при нейтрализации избытка суперкислот.

Комплекс N-гидроксифталимида (NHPI) с солями кобальта катализирует окисление 1,3-диметиладамантана (2) кислородом с образованием моно- и дигидроксипроизводных адамантана. Так, выдерживание 1,3-диметиладамантана (2) в присутствии NHPI (10 мол.%) и Со(асас)₂ (0.5 мол.%) в уксусной кислоте при 75°С в течение 6 ч приводит к получению смеси продуктов: 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) и 1,3-диметиладамантан-5,7-диола (4) с выходом 47 и 37% соответственно (Н.Takafumi, I.Takahiro, S.Satoshi, I.Yasutaka. J. Org. Chem. V.66, №19, p.6425-6431 (2001) [13]).

На основании сходства по трем признакам (исходный реагент - 1,3-диметиладамантан (2), использование катализатора и образование в результате реакции 1,3-диметиладамантан-5-ола (1)) за прототип взят метод окисления 1,3-диметиладамантана (2) кислородом под действием катализатора - комплекса N-гидроксифталимида с солями кобальта [13].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Образование большого количества отходов и сточных вод из-за использования избытка СН₃СООН, которые необходимо утилизовать.

2. Низкий выход целевого продукта из-за неселективности процесса в результате образования побочного продукта - 1,3-диметиладамантан-5.7-диола (4).

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1).

Авторами предлагается способ получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1), не имеющий указанных недостатков, присущих прототипу.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3-диметиладамантана (2) с бромтрихлорметаном и водой под действием каталитической системы, состоящей из солей и комплексов марганца, таких как Mn(CH₃CO₂)₂×4H₂O, Mn₂(СО)₁₀, Mn(асас)₃, MnBr₂, активированных пиридином или алкилпиридинами (2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, 2,4-лутидин, 3,5-лутидин, дипиридил, 2-цианпиридин) при мольном соотношении [1,3-диметиладамантан]:[CBrCl₃]:[комплекс марганца]:[H₂O]:[R-Py]=100:125÷150:5:6000÷10000:200÷400, при температуре 130-150°С в течение 5-6 часов.

В оптимальных условиях в присутствии наиболее активной каталитической системы Mn(асас)₃-пиридин единственным продуктом реакции является 1,3-диметиладамантан-5-ол (1), а конверсия 1,3-диметиладамантана (2) составляет 95-97%.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) из 1,3-диметиладамантана (2) используется система CBrCl₃-H₂O-пиридин-Mn(асас)₃.

Преимущества предлагаемого метода:

1. Доступность исходных реагентов: 1,3-диметиладамантана, CBrCl₃ и H₂O, пиридина.

2. Отсутствие высокореакционных окислителей - агрессивных концентрированных неорганических кислот (H₂SO₄) и неорганических отходов.

3. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет использования дешевых и доступных реагентов и уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика.

В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.5 ммоля Mn(асас)₃, 10 ммолей 1,3-диметиладамантана, 12.5-15 ммолей CBrCl₃, 600-1000 ммолей воды (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), 200-400 ммолей пиридина (служит ловушкой для брома и межфазным катализатором), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 130-150°С в течение 5-6 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, реакционную массу промывали водой и экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из гексана. Выход 1,3-диметиладамантан-5-ол составил 65-79%.

Пример 1. В микроавтоклав (V=17 мл) помещали 0.18 г (0.5 ммоля) Mn(асас)₃, 1.6 г (10 ммолей) 1,3-диметиладамантана, 1.25 мл (12.5 ммолей) CBrCl₃, 10.8 мл (600 ммолей) воды, 1.6 мл (20 ммолей) пиридина, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°С в течение 5 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1,3-диметиладамантан-5-ол (1) с выходом 79%.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 0.86-0.92 (м., 6Н, 2СН₃), 1.23-1.4 (м., 8Н, Н², Н⁶, Н⁹, Н¹⁰, 4СН₂), 1.56-1.6 (м., 2Н, Н⁸, СН₂), 1.96-1.98 (м., Н, Н⁷, СН), 2.17-2.19 (м., 2Н, Н⁴, СН₂), 2.69 (с., 1Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 29.02 (С⁷), 29.98 (2СН₃), 31.09 (С¹, С³), 42.47 (С⁶, С⁹), 43.87 (С⁸), 50.48 (С⁴), 51.44 (С², С¹⁰), 69.81 (С⁵). Найдено, %: С 79.91%, Н 11.15%, О 8,83%. С₁₂Н₂₀О. Вычислено, %: С 79.94, Н 11.18, О 8.87.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1 Результаты опытов по синтезу 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) реакцией 1,3-диметиладамантана (2) с системой бромтрихлорметаном и водой под действием соединений марганца № п/п Мольное соотношение [Mn]:[1,3-Me₂Ad]:[CBrCl₃]:[H₂O]:[RPy] Соединения марганца лиганд Температура, °С Время реакции, ч Конверсия, % Выход 1,3-диметил-адамантан-5-ола (1), % 1 5:100:125:6000:200 Mn(асас)₃ пиридин 140 5 96 79 2 5:100:125:10000:400 -//- -//- 140 5 97 70 3 5:100:125:10000:200 -//- -//- 140 5 98 65 4 5:100:125:10000:200 Mn(асас)₃ пиридин 150 6 88 50 5 5:100:125:6000:400 Mn₂(СО)₁₀ пиридин 140 5 74 43 6 5:100:125:6000:400 Mn(CH₃CO₂)₂×4H₂O 3-пиколин 140 5 83 35 7 5:100:125:6000:400 Mn₂(СО)₁₀ 3-пиколин 140 5 97 52 8 5:100:125:6000:400 MnBr₂ пиридин 140 5 87 41 9 5:100:125:6000:400 Mn(асас)₃ 2-пиколин 140 5 76 32 10 5:100:125:6000:400 Mn(асас)₃ 3-пиколин 140 5 97 66 11 5:100:125:6000:400 Mn(асас)₃ 4-пиколин 140 5 83 47 12 5:100:125:6000:400 -//- 2,4-лутидин 140 5 80 46 13 5:100:125:6000:400 -//- 3,5-лутидин 140 5 89 33 14 5:100:150:6000:200 Mn(асас)₃ дипиридил 130 6 94 6 15 5:100:150:6000:200 -//- 2-циан-пиридин 130 6 96 10

Изобретение относится к улучшенному способу получения 1,3-диметиладамантан-5-ола из 1,3-диметиладамантана. При этом 1,3-диметиладамантан взаимодействует с бромтрихлорметаном и водой под действием солей и комплексов марганца, выбранных из ряда Mn(CH₃CO₂)₂×4H₂O, Mn₂(СО)₁₀, Mn(асас)₃, MnBr₂, активированных пиридином или алкилзамещенными пиридинами при мольном соотношении [1,3-диметиладамантан]:[CBrCl₃]:[комплекс марганца]:[Н₂О]:[R-Py]=100:125÷150:5:6000÷10000:200÷400, при температуре 130-150°С в течение 5-6 часов. Способ позволяет проводить процесс в отсутствие высокореакционных окислителей - агрессивных концентрированных неорганических кислот, сократить количество отходов, а также упростить технологию за счет использования доступных реагентов и уменьшения энергозатрат. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1)

из 1,3-диметиладамантана, отличающийся тем, что 1,3-диметиладамантан взаимодействует с бромтрихлорметаном и водой под действием солей и комплексов марганца, выбранных из ряда Mn(CH₃CO₂)₂×4H₂O, Mn₂(СО)₁₀, Mn(асас)₃, MnBr₂, активированных пиридином или алкилзамещенными пиридинами при мольном соотношении [1,3-диметиладамантан]:[CBrCl₃]:[комплекс марганца]:[Н₂О]:[R-Py]=100:125÷150:5:6000÷10000:200÷400, при температуре 130-150°С в течение 5-6 часов.