СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ У ПОДРОСТКОВ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Российский патент 2014 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, кардиологии и генетике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией.

На сегодняшний день наиболее распространенным сердечнососудистым заболеванием в мире является эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ), часто приводящая к развитию тромботических осложнений, инвалидизации и смертности больных. В настоящее время помимо тревожной тенденции к увеличению численности больных, зафиксировано омоложение данной патологии. Возникновению тромбоза предшествует развитие протромботических изменений уже в молодом и подростковом возрасте, которые могут сохраняться в течение длительного времени и не имеют клинических проявлений (Вострикова Н.В., Мамаев А.Н., Федоров Д.В. и др. «Коагуляционный гемостаз и показатели эндотелиальной дисфункции при эссенциальной артериальной гипертензии». «Актуальные вопросы кардиологии: тез. докл. XIX ежегод. науч.-практ. конф., 16-18 мая 2012 г.», Тюмень, 2012, - с.56-57).

Все вышеизложенное определяет необходимость создания способа прогнозирования риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией.

Известны исследования по изучению нарушений в системе гемостаза у детей и подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, которые свидетельствуют о возможности формирования протромботических изменений в виде гиперагрегации тромбоцитов, фоновой тромбинемии и снижения фибринолиза (Нефедова Ж.В. «Метаболические и нейрофизиологические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков». Автореф. дис…канд. мед. наук. Новосибирск, 2007. с.31-35).

В исследованиях отсутствуют данные о роли наследственного фактора в развитии нарушений в системе гемостаза, а также прогностических маркеров риска развития протромботических изменений.

Известны исследования о проведении оценки состояния вторичного коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем крови у подростков. Выявленные изменения в системе гемостаза характеризуются гиперкоагуляцией, обусловленной повышенным содержанием фибриногена, гематокрита, что приводит к активации антикоагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза (Строгий В.В., Войтович Т.Н. «Гемостаз у подростков с эссенциальной гипертензией». Ж. «Педиатрия», 2011. Т. 90, №5. с.19-24).

В исследованиях не отражены данные о наследственном факторе у пациентов с протромботическими изменениями и не разработана система прогнозирования выявленных протромботических изменений в системе гемостаза.

При проведении патентного поиска способ прогнозирования риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией не был найден.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией на основании данных анамнеза, функциональных и лабораторных исследований.

Указанная задача достигается тем, что способ прогнозирования риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, заключающийся в определении факторов риска развития протромботических изменений у подростков с ЭАГ, а именно: X₁-полиморфизм С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR); Х₂ - полиморфизм A66G гена метионинсинтазы-редуктазы (MTRR); Х₃ - уровень среднедневного диастолического артериального давления (ДАД); X₄ - уровень средненочного систолического артериального давления (САД); Х₅ - индекс времени гипертензии САД в дневное время; Х₆ - показатель отягощенного тромботического генеалогического анамнеза; Х₇ - показатель тромбозов в семье у родственников в раннем возрасте; X₈ - индекс отягощенности тромботического генеалогического анамнеза, и присвоения им числовых значений, а именно факторам риска: X₁-X₈ и расчете прогностических коэффициентов F₁ и F₂ по формулам:

F₁ = - 0,59-0,42×Х₁+0,21×Х₂-0,30×Х₃+0,29×Х₄-0,42×Х₅+0,28×Х₆-0,34×X₇-0,42×X₈

F₂ = - 2,44+1,01×X₁-0,69×X₂+0,95×Х₃-0,76×Х₄+0,75×Х₅-0,77×Х₆+ 1,11×Х₇+0,82×Х₈,

где X₁ - полиморфизм С677Т гена MTHFR, где С/С - нормальный гомозиготный генотип - 1, С/Т - неблагоприятный гетерозиготный генотип - 2, Т/Т - неблагоприятный гомозиготный генотип - 3;

Х₂ - полиморфизм A66G гена MTRR, где А/А - нормальный гомозиготный генотип - 1, A/G - неблагоприятный гетерозиготный генотип -2, G/G - неблагоприятный гомозиготный генотип - 3;

Х₃ - уровень среднедневного ДАД, мм рт.ст.;

Х₄ - уровень средненочного САД, мм рт.ст.;

Х₅ - индекс времени гипертензии САД в дневное время, %;

Х₆ - показатель отягощенного тромботического генеалогического анамнеза, где 1 - анамнез отягощен, 0 - анамнез не отягощен;

Х₇ - показатель тромбозов в семье у родственников в раннем возрасте, где 1 - в семье есть родственники, перенесшие тромбоз в раннем возрасте, 0 - в семье нет родственников, перенесших тромбоз в раннем возрасте;

Х₈ - индекс отягощенности тромботического генеалогического анамнеза.

Значения X₁-X₈ стандартизированы.

При этом если F₁>F₂ делается благоприятный прогноз и вероятность развития протромботических изменений считается низкой, а если F₂>F₁ - прогноз неблагоприятный и вероятность развития протромботических изменений считается высокой.

Эффективность способа прогнозирования риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией показана на следующих примерах.

Подросток, юноша, 17 лет.

Диагноз клинический: эссенциальная артериальная гипертензия, стабильная, 1 степени, 1 стадия.

При поступлении предъявлял жалобы на эпизоды повышения уровня артериального давления (АД) до 140-150/85-90 мм рт.ст., частые головные боли в затылочной и височных областях, возникающие преимущественно во второй половине дня, после эмоциональной и интеллектуальной нагрузки, метеолабильность, утомляемость, колющие боли в области сердца.

Из анамнеза болезни известно, что жалобы на повышение уровня АД, головные боли появились около 1,5 лет назад. Ранее подросток не обследован, лекарственные препараты не принимал.

Генеалогический анамнез отягощен по тромбозам по обеим линиям родства (по материнской и отцовской линиям). Индекс отягощенности генеалогического тромботического анамнеза составил 0,45, что соответствует умеренной отягощенности. Отмечен случай развития тромбоза в раннем возрасте. Мать - здорова; отец - артериальная гипертензия (АГ); сестра - здорова; тетя по линии матери - здорова; тетя по линии отца - инсульт в возрасте 42 лет, варикозное расширение вен нижних конечностей; дядя по линии отца - здоров; двоюродная бабушка по линии матери - АГ, инсульт, варикозное расширение вен нижних конечностей; бабушка по линии матери - АГ; дедушка по линии матери - АГ, инфаркт миокарда; бабушка по линии отца - АГ, ишемическая болезнь сердца, инсульт; дедушка по линии отца - АГ, инфаркт миокарда.

Анамнез жизни: ребенок от I беременности, протекавшей на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) в первой половине, во второй половине - повышение АД до 145/90, отеки. Роды срочные в 38 недель, оперативные в связи со слабостью родовой деятельности (отсутствие эффекта от медикаментозной стимуляции), длительный безводный период, хроническая внутриутробная гипоксия плода. Ребенок закричал сразу, крик громкий, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. При рождении имел вес 3150 г, рост 52 см. С рождения до 1 года наблюдался у невролога с диагнозом: «Перинатальная энцефалопатия. Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости». Дальнейшее физическое и нервно-психическое развитие соответствовало возрасту. Травм, операций, гемотрансфузий в анамнезе не отмечено. Этническая принадлежность - русский.

Объективный статус: состояние средней степени тяжести. Физическое развитие среднее, гармоничное. Индекс массы тела составил 21,6 кг/м². Кожный покров и видимые слизистые бледно-розовые, высыпаний нет. При аускультации тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 72 уд/мин. АД 135/80 мм рт.ст. По остальным органам и системам - без особенностей.

Результаты дополнительных методов исследования:

Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: показатели в пределах референтных значений.

Коагулограмма: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) - 32,8 сек, протромбиновое время (ПВ) - 96%, тромбиновое время (ТВ) - 16,4 сек, концентрация фибриногена - 3,78 г/л, уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) - 8,0 мг/дл.

Молекулярно-генетическое исследование методом полиморазной цепной реакции (ПЦР) на носительство генов-кандидатов предрасположенности к тромбозам: полиморфизм R506Q гена V фактора свертывания крови (FV) - генотип R/R, полиморфизм G20210A гена II фактора свертывания крови (FII) - генотип G/G, полиморфизм R353Q гена VII фактора свертывания крови (FVII) - генотип R/R, полиморфизм - 675 4G/5G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) - генотип 4G/5G, полиморфизм С677Т гена MTHFR - генотип С/Т, полиморфизм А1298С гена MTHFR - генотип А/А, полиморфизм A66G гена MTRR - генотип G/G.

Электрокардиография (ЭКГ): ритм синусовый, ЧСС 76-84, косвенные признаки неполной блокады правой ножки пучка Гиса. Эхокардиография (Эхо-КГ): органической патологии нет. Суточное мониторирование уровня артериального давления (СМАД): стабильная АГ (средние значения САД в течение суток превышают нормативные (выше 95-го перцентиля) для данного возраста, роста и пола, ДАД - соответствуют высокому нормальному АД (90-95 перцентиль); индекс времени гипертензии САД во время бодрствования 72%, во время ночного сна - 58%, индекс времени гипертензии ДАД во время бодрствования 35%, во время ночного сна - 44%; суточный индекс САД - 17,9%, суточный индекс ДАД - 23,7%, что соответствует группе «over-dippers» (по ДАД)). Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, почек и мочевыводящих путей, щитовидной железы: органической патологии не выявлено. Консультативный осмотр невролога, окулиста, эндокринолога, нефролога: патологии не выявлено.

Получены результаты анализа факторов, влияющих на риск развития протромботических изменений у подростка с ЭАГ, определены их градации и числовые значения, где:

X₁ - полиморфизм С677Т гена MTHFR - 2;

Х₂ - полиморфизм A66G гена MTRR - 3;

Х₃ - уровень среднедневного ДАД (мм рт.ст.) - 95;

Х₄ - уровень средненочного САД (мм рт.ст.) - 129;

Х₅ - индекс времени гипертензии САД в дневное время, % - 72;

Х₆ - показатель отягощенного тромботического генеалогического анамнеза - 1;

Х₇ - показатель тромбозов в семье у родственников в раннем возрасте - 1;

X₈ - индекс отягощенности тромботического генеалогического анамнеза - 0,45.

Значения X₁-X₈ стандартизированы.

На основании полученных данных были подсчитаны прогностические коэффициенты F₁ и F₂ по формулам:

F₁ = - 0,59-0,42×2+0,21×3-0,30×95+0,29×129-0,42×72+0,28×1-0,34×1-0,42×0,45

F₂ = - 2,44+1,01×2-0,69×3+0,95×95-0,76×129+0,75×72-0,77×1+1,11×1+0,82×0,45

F₁ = -2,21

F₂ = +1,57

В результате F₂>F₁, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе и констатируется высокая вероятность риска развития протромботических изменений у подростка с ЭАГ.

Подросток, девушка, 16 лет.

Диагноз клинический: Эссенциальная артериальная гипертензия, стабильная, 1 степени, 1 стадия.

При поступлении предъявляла жалобы на эпизоды повышения АД до 130-140/85-90 мм рт.ст., периодически возникающие головные боли в затылочной области, преимущественно во второй половине дня, утомляемость, снижение аппетита.

Из анамнеза болезни известно, что жалобы на повышение АД, головные боли появились около 1 года назад. Ранее не обследована, лекарственные препараты не принимала.

Генеалогический анамнез отягощен по тромбозам по линии матери. Индекс отягощенности составил 0,17, что соответствовало низкой отягощенности. Случаев развития тромбоза у родственников в раннем возрасте не отмечено. Мать - здорова; отец - здоров; тетя по линии матери - здорова; дядя по линии отца - здоров; тетя по линии отца - здорова; двоюродный дедушка по линии матери - АГ, инсульт; двоюродная бабушка по линии матери - АГ, инфаркт миокарда; бабушка по линии матери - АГ; дедушка по линии матери - АГ; двоюродная бабушка по линии матери - здорова; бабушка по линии отца - здорова; дедушка по линии отца - АГ.

Анамнез жизни: девочка от I беременности, протекавшей на фоне тошноты, рвоты в первой половине, во второй половине - без особенностей. Роды срочные в 40 недель, самостоятельные. Закричала сразу, крик громкий, оценка по шкале Апгар 8/8 баллов. При рождении имела вес 3320 г, рост 51 см. Период новорожденности протекал без особенностей. Физическое и нервно-психическое развитие соответствовало возрасту. Травм, операций, гемотрансфузий в анамнезе не отмечено. Этническая принадлежность - русская.

Объективный статус: состояние средней степени тяжести. Физическое развитие среднее, гармоничное. Индекс массы тела составил 22,4 кг/м². Кожный покров и видимые слизистые бледно-розовые, высыпаний нет. При аускультации тоны сердца ясные, ритмичные, мягкий систолический шум на верхушке, ЧСС 78 уд/мин. АД 128/82 мм рт.ст. По остальным органам и системам - без особенностей.

Результаты дополнительных методов исследования:

Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: показатели в пределах референтных значений.

Коагулограмма: АПТВ - 38,7 сек, ПВ - 104%, ТВ - 18,5 сек, концентрация фибриногена - 3,12 г/л, РФМК - 3,0 мг/дл.

Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР на носительство генов-кандидатов предрасположенности к тромбозам: полиморфизм R506Q гена FV - генотип R/R, полиморфизм G20210A гена FII - генотип G/G, полиморфизм R353Q гена FVII - генотип R/R, полиморфизм - 675 4G/5G гена PAI-1 - генотип 4G/5G, полиморфизм С677Т гена MTHFR - генотип С/С, полиморфизм А1298С гена MTHFR - генотип А/С, полиморфизм A66G гена MTRR - генотип А/А.

ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 68-72, нарушение процесса реполяризации желудочков. Эхо-КГ: органической патологии не выявлено. СМАД: стабильная АГ (средние значения САД в дневное время превышают нормативные (выше 95-го перцентиля) для данного возраста, роста и пола; средние значения САД ночью и ДАД в течение суток соответствуют высокому нормальному АД (90-95 перцентиль); индекс времени гипертензии САД во время бодрствования 54%, во время ночного сна - 32%, индекс времени гипертензии ДАД во время бодрствования 37%, во время ночного сна - 18%; суточный индекс САД - 13,8%, суточный индекс ДАД - 20,2%, что соответствует группе «dippers»). УЗИ брюшной полости, почек и мочевыводящих путей, щитовидной железы: органической патологии не выявлено. Консультативный осмотр невролога, окулиста, эндокринолога, нефролога: патологии не выявлено.

Получены результаты анализа факторов, влияющих на риск развития протромботических изменений у подростка с ЭАГ, определены их градации и числовые значения, где:

X₁ - полиморфизм С677Т гена MTHFR - 1;

Х₂ - полиморфизм A66G гена MTRR - 1;

Х₃ - уровень среднедневного ДАД (мм рт.ст.) - 82;

Х₄ - уровень средненочного САД (мм рт.ст.) - 112;

Х₅ - индекс времени гипертензии САД в дневное время, % - 54;

Х₆ - показатель отягощенного тромботического генеалогического анамнеза - 1;

Х₇ - показатель тромбозов в семье у родственников в раннем возрасте - 0;

Х₈ - индекс отягощенности тромботического генеалогического анамнеза - 0,17.

Значения X₁-X₈ стандартизированы.

На основании полученных данных были подсчитаны прогностические коэффициенты F1 и F2 по формулам:

F₁ = - 0,59-0,42×1+0,21×1-0,30×82+0,29×112-0,42×54+0,28×1-0,34×0-0,42×0,33

F₂ = - 2,44+1,01×1-0,69×1+0,95×82-0,76×112+0,75×54-0,77×1+1,11×0+0,82×0,33

F₁ = 0,45

F₂ = -2,61

В результате F₁>F₂, что свидетельствует о благоприятном прогнозе и констатируется низкая вероятность риска развития протромботических изменений у подростка с ЭАГ.

Предлагаемым способом было обследовано 97 пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, 37 из которых имели высокий риск развития протромботических изменений, что было подтверждено результатами коагулограммы.

Данный способ дает возможность с точностью 86,18% прогнозировать риск развития протромботических изменений и выявлять тромбогенный риск у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, что позволяет начать своевременное проведение профилактических мероприятий с целью снижения частоты тромботических осложнений эссенциальной артериальной гипертензии и смертности больных.

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, кардиологии и генетике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией. Определяют факторы риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, а именно: полиморфизм С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы; полиморфизм A66G гена метионинсинтазы-редуктазы; уровень среднедневного диастолического артериального давления; уровень средненочного систолического артериального давления; индекс времени гипертензии систолического артериального давления в дневное время; показатель отягощенного тромботического генеалогического анамнеза; показатель тромбозов в семье у родственников в раннем возрасте. На основании оценки совокупности выявленных факторов риска делают вывод либо о благоприятном прогнозе и низкой вероятности развития протромботических изменений, либо о неблагоприятном прогнозе и высокой вероятности развития протромботических изменений. Способ позволяет с высокой точностью прогнозировать риск развития протромботических изменений и выявить тромбогенный риск у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, что достигается за счет учета комплекса данных - анамнеза, функциональных и лабораторных исследований. 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, заключающийся в определении факторов риска развития протромботических изменений у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией, а именно: X₁ - полиморфизм С677Т гена 5,10-метилентетрагидро-фолатредуктазы; Х₂ - полиморфизм A66G гена метионинсинтазы-редуктазы; Х₃ - уровень среднедневного диастолического артериального давления; Х₄ - уровень средненочного систолического артериального давления; Х₅ - индекс времени гипертензии систолического артериального давления в дневное время; Х₆ - показатель отягощенного тромботического генеалогического анамнеза; Х₇ - показатель тромбозов в семье у родственников в раннем возрасте; Х₈ - индекс отягощенности тромботического генеалогического анамнеза, и присвоения им числовых значений, а именно факторам риска: X₁-X₈ и расчете прогностических коэффициентов F₁ и F₂ по формулам:
F₁ = - 0,59-0,42×X₁+0,21×Х₂-0,30×Х₃+0,29×Х₄-0,42×Х₅+0,28×Х₆-0,34×X₇-0,42×X₈
F₂ = - 2,44+1,01×Х₁-0,69×Х₂+0,95×Х₃-0,76×Х₄+0,75×Х₅-0,77×Х₆+1,11×Х₇+0,82×Х₈,
где X₁ - полиморфизм С677Т гена 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы, где С/С - нормальный гомозиготный генотип - 1, С/Т - неблагоприятный гетерозиготный генотип - 2, Т/Т - неблагоприятный гомозиготный генотип - 3;
Х₂ - полиморфизм A66G гена метионинсинтазы-редуктазы, где А/А - нормальный гомозиготный генотип - 1, A/G - неблагоприятный гетерозиготный генотип - 2, G/G - неблагоприятный гомозиготный генотип - 3;
Х₃ - уровень среднедневного диастолического артериального давления, мм рт.ст.;
Х₄ - уровень средненочного систолического артериального давления, мм рт.ст.;
Х₅ - индекс времени гипертензии систолического артериального давления в дневное время, %;
Х₆ - показатель отягощенного тромботического генеалогического анамнеза, где 1 - анамнез отягощен, 0 - анамнез не отягощен;
Х₇ - показатель тромбозов в семье у родственников в раннем возрасте, где 1 - в семье есть родственники, перенесшие тромбоз в раннем возрасте; 0 - в семье нет родственников, перенесших тромбоз в раннем возрасте;
Х₈ - индекс отягощенности тромботического генеалогического анамнеза.
Значения X₁-X₈ стандартизированы.
При этом если F₁>F₂, делается благоприятный прогноз и вероятность развития протромботических изменений считается низкой, а если F₂>F₁, делается неблагоприятный прогноз и вероятность развития протромботических изменений считается высокой.