СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕННОГО СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У ПАЦИЕНТОВ С ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ Российский патент 2014 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии, реаниматологии и иммунологии.

Процедура проведения операций в условиях искусственного кровообращения включает в себя множество факторов, которые являются нефизиологичными и провоцируют запуск целого ряда патологических процессов, результатом которых может стать развитие осложненного системного воспаления, приводящего к развитию полиорганной недостаточности. К негативным факторам оперативных вмешательств с применением искусственного кровообращения (ИК) можно отнести: длительную ишемию и реперфузию жизненно важных органов (в первую очередь миокарда), контакт клеток крови с инородными поверхностями, механическое повреждение тканей, обусловленное оперативным вмешательством, применение большого количества токсичных препаратов для проведения длительного анестезиологического пособия, гипотермия, выброс эндотоксинов.

Проведение операций по протезированию клапанов сердца у пациентов с инфекционным эндокардитом сопряжено с дополнительным риском развития послеоперационных осложнений и неблагоприятных исходов в связи с исходной тяжестью состояния пациента, обусловленного наличием очага хронической инфекции, недостаточностью кровообращения, компроментированностью иммунной системы. В связи с этим риск проведения таких операций высок, а частота осложнений может достигать 25%.

Таким образом, в послеоперационном периоде развивается синдром системного воспалительного ответа (СВО), который в случае осложненного течения может приводить к развитию полиорганной недостаточности и летальному исходу.

При этом диагностика СВО выполняется на основании критериев Согласительной комиссии Американского колледжа пульмонологов и Общества Критической медицины (R С Bone, W J Sibbald and С L Sprung. The ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ failure. 1992; 101; 1481-1483), при котором основанием для диагностики СВО является наличие двух или более представленных клинико-диагностических критериев:

- температура тела более 38°C или менее 36°C;

- частота сердечных сокращений более 90 уд/мин;

- частота дыхания более 20 в минуту;

- уровень лейкоцитов крови более 12·10⁹/л или менее 4·10⁹/л;

- содержание молодых форм гранулоцитов более 10%.

Известен способ прогнозирования риска развития полиорганной недостаточности у кардиохирургических больных («Способ прогнозирования риска развития полиорганной недостаточности у кардиохирургических больных», патент РФ 2422092, заявл. 11.01.10, опубл. 27.06.11), заключающийся в определении вероятности риска развития синдрома полиорганной недостаточности более 50% при наличии сочетания событий и факторов риска. При этом к состоявшимся событиям, имеющим вероятность риска не менее 50%, относят искусственное кровообращение более 150 мин или повторное искусственное кровообращение, расширение объема операции, наличие мультифокального сосудистого поражения, наличие дисфункции органа или системы с тяжестью состояния при поступлении из операционной по APACHE-II более 18 баллов. К факторам с вероятностью риска не менее 30% относят кровопотерю при тканевом поражении, наличие шока, выраженность системного воспалительного ответа по принятым критериям, трансфузию, превышающую две дозы эритроцитарной массы или донорской плазмы, рестернотомию и исходную тяжесть состояния по EuroSCORE более 2,5%.

Недостатком метода является возможность оценки прогноза развития полиорганной недостаточности только в послеоперационном периоде и без учета дооперационного состояния пациента. Кроме того, не учитываются лабораторные показатели и не проводится оценка иммунного статуса, являющегося основным отправным моментом в запуске и поддержании системного воспаления и полиорганной недостаточности.

Известен способ прогнозирования ранних послеоперационных осложнений у больных с ревматическими пороками сердца («Способ прогнозирования ранних послеоперационных осложнений у больных с ревматическими пороками сердца», заявка на патент РФ №2006143124/15, завл. 05.12.06, опубл. 20.06.08), заключающийся в интраоперационном заборе створок клапанов сердца и осуществлении его иммуногистохимического исследования, и в случае выявления VP1-антигена энтеровируса прогнозируют развитие гнойных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Недостатком указанного способа является лишь послеоперационная диагностика и рискометрия и только по местному статусу - состоянию удаленных створок клапанов сердца, а именно наличию энтеровируса. Проводится прогнозирование лишь одного вида осложнения, а именно местных гнойных осложнений, при этом не оценивается возможное системное действие и генерализация инфекции.

Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования степени риска возникновения инфекционно-воспалительных осложнений у детей после кардиохирургической коррекции врожденного порока сердца («Способ прогнозирования степени риска возникновения инфекционно-воспалительных осложнений у детей после кардиохирургической коррекции врожденного порока сердца», патент РФ 2430375, заявл. 26.01.10 опубл. 27.09. 11), заключающийся в том, что у детей с врожденными пороками сердца за 10-14 дней до проведения кардиохирургической коррекции определяют уровни интерлейкина-6, интерлейкина-10 и субкласса иммуноглобулинов G2. При выявлении уровня интерлейкина-6 от 8,25 до 15,20 пг/мл, интерлейкина-10 от 3,21 до 5,12 пг/мл и иммуноглобулина G2 от 2,31 до 3,22 г/л прогнозируют высокий риск развития инфекционно-воспалительных осложнений. При выявлении уровня интерлейкина-6 от 6,12 до 8,22 пг/мл, интерлейкина-10 от 6,31 до 10,25 пг/мл и иммуноглобулина G2 от 3,70 до 4,90 г/л прогнозируют низкий риск развития инфекционно-воспалительных осложнений на ранних сроках послеоперационного периода.

Недостатком известного технического решения является неоднозначность трактования конкретных клинических результатов, а именно нет точно указания на прогностическую ценность модели в случае соблюдения менее чем 3 критериев, приводимых в патенте. Кроме того, отсутствует информация о предсказательной ценности в случае получения результатов интерлейкина 6 менее 6,12 пг/мл и более 15,2 пг/мл; интерлейкина 10 менее 3,21 пг/мл, более 10,25 пг/мл и в диапазоне от 5,12 до 6,31 пг/мл; иммуноглобулина G2 менее 2,31 г/л и более 4,90 г/л. В случае проведения рискометрии у детей с врожденными пороками сердца не проводится учет возраста пациента, учитывая тот факт, что в разном возрасте (особенно до 6 лет) даже у здоровых детей уровень исследуемых аналитов может значительно различаться.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности прогнозирования осложнений протезирования клапанов сердца у пациентов с инфекционным эндокардитом, оперированных в условиях искусственного кровообращения за счет анализа уровня интерлейкинов 1β, 10, 4 в сыворотке крови пациентов.

На основании проведенного исследования, включавшего обследование 44 пациентов с инфекционным эндокардитом, проходивших лечение по протезированию клапанов сердца, посредством многофакторного анализа из 7 маркеров-кандидатов были определены 3 - интерлейкины 1β, 4, 10.

Интерлейкины 4 и 10 относятся к так называемым «противовоспалительным», участвующим в гуморальной регуляции воспаления. При этом, как правило, уровень интерлейкина 10 изменяется динамически и хорошо отражает ургентные реакции адаптации иммунной системы, в то время как интерлейкин 4 менее подвержен колебаниям и значения его являются достаточно стабильными, особенно при хронических заболеваниях. Интерлейкин 1β является одним из основных «провоспалительных» цитокинов и является маркером острой фазы воспаления. В результате, определение баланса про- и противовоспалительных цитокинов в оценке предоперационного гуморального иммунного статуса пациента с инфекционным эндокардитом является оправданным.

Для определения значимости критериев проведен статистический анализ с использованием медианы и квартилей (табл.1).

Таблица 1 Исходный уровень цитокинов крови у пациентов с инфекционным эндокардитом в зависимости от характера течения послеоперационного периода. Группы пациентов Исходно Median (Q25-75) пг/мл ИЛ 1β ИЛ 4 ИЛ 6 ИЛ 8 ИЛ 10 ИЛ 12 ФНОα Неосложне
нное течение 1,77 (0,95; 1,88)* 0,11 (0,07; 0,22)* 3,65 (1,26; 20,41) 57,17 (53,84; 83,40) 110,54 (25,84; 135,95)* 460,90 (415,30; 498,60) 2,28 (1,04; 4,26) Осложненное течение 5,78 (5,15; 6,11) 2,47 (2,05; 2,91) 3,75 (0,44; 7,26) 14,23 (13,60; 16,21) 15,44 (5,54; 26,50) 395,30 (225,50; 465,00) 1,66 (0,35; 2,51) * p<0,01 по сравнению с уровнем у пациентов с осложненным течением

При анализе исходного уровня цитокинов сыворотки крови (ИЛ 1β, ИЛ 4, ИЛ 6, ИЛ 8, ИЛ 10, ИЛ 12, ФНОα) установлено достоверное повышение уровня ИЛ 1β, ИЛ 4 и снижение уровня ИЛ 10 у пациентов с осложненным течением послеоперационного периода по сравнению с таковыми у пациентов без осложнений. Уровень ИЛ 8 был снижен, однако статистической достоверности не отмечено. Было высказано предположение о прогностической значимости уровня приведенных маркеров. Были определены пороговые уровни для каждого из цитокинов. Проведенный регрессионный анализ, учитывавший пороговые значения с подсчетом баллов за достижение указанных признаков, подтвердил правильность гипотезы. При этом чувствительность метода составила 81,39%, а специфичность - 74,42%.

При уровне интерлейкина 1β более 2,0 пг/мл, интерлейкина 4 более 0,5 пг/мл и интерлейкина 10 менее 25 пг/мл можно прогнозировать развитие осложненного системного воспалительного ответа и полиорганной недостаточности в раннем послеоперационном периоде. В противном случае развитие осложненного системного воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде маловероятно.

Способ осуществляется следующим образом. В сыворотке крови пациентов с инфекционным эндокардитом, перед проведением операции протезирования клапанов сердца определяют уровень интерлейкинов 1β, 4, 10, после курса терапии, направленного на стабилизацию жизненно важных функций организма. Забранную в пробирку кровь после образования сгустка центрифугируют 15 минут при 1500 об/мин, затем отбирают сыворотку и методом твердофазного иммуноферментного анализа проводят исследование концентрации интерлейкинов 1β, 4, 10. Полученные значения показателей указывают на состояние гуморального звена иммунной системы.

Пример №1. Пациент Н., 48 лет, история болезни №126, поступил в КХО с диагнозом:

Основной: Первичный инфекционный эндокардит неуточненной этиологии с поражением аортального клапана, недостаточность аортального клапана, подострое течение, активность I ст. Относительная недостаточность митрального клапана. ХСН II А. ФК III. Гипертоническая болезнь II стадии, риск 3.

Сопутствующий: Вторичный диффузный нефрит, ХПН I А (по Рябову). ЖКБ. Хронический калькулезный холецистит, вне обострения.

Пациент обследован и подготовлен к операции в отделении кардиологии. Получал антибиотикотерапию в полном объеме, эпизодов гипертермии во время госпитализации не было. Уровень цитокинов до операции: интерлейкин 1β - 0,43 пг/мл; интерлейкин 4 - 0,07 пг/мл, интерлейкин 10 - 25,84 пг/мл. На основании полученных результатов прогнозирована низкая вероятность развития осложненного системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде.

Операция: Протезирование аортального клапана механическим протезом «МЕДИНЖ - 23». Диагноз инфекционный эндокардит подтвержден - выявлены вегетации на створках аортального клапана.

Послеоперационный период протекал удовлетворительно, без осложнений. Пациент выписан из стационара на 11 сутки после операции.

Пример №2. Пациент Е., 38 лет, история болезни №97, поступил в КХО с диагнозом:

Основной: Первичный инфекционный эндокардит на фоне опиатной наркомании, неуточненной этиологии с поражением ТК, подострое течение, неактивная фаза. ХСН II А, ФК II.

Сопутствующий: Левосторонняя н/долевая пневмония, ст. разрешения. Вторичное поражение почек по типу нефрита токсического генеза (опиатная нефропатия). Состояние после ОПН, стадия восстановления диуреза. Хр.вирусный гепатит С, минимальной степени активности, ГЦН 0-I. Вторичный иммунодефицит. Рефлюкс-эзофагит I ст. Недостаточность кардии II степени. Хр. антральный гастрит.

Острый период эндокардита осложнился развитием нижнедолевой пневмонии. Пациент обследован и подготовлен к операции: купирована гипертермия, достигнута ремиссия нижнедолевой пневмонии и стабилизирована хроническая сердечная недостаточность. Получал антибиотикотерапию в полном объеме, гипертермии во время госпитализации в отделении кардиологи не было. Уровень цитокинов до операции: интерлейкин 1β - 6,11 пг/мл; интерлейкин 4 - 3,93 пг/мл, интерлейкин 10 - 3,22 пг/мл. На основании полученных результатов прогнозирована высокая вероятность развития осложненного системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде.

Операция: Протезирование трикуспидального клапана биологическим протезом «Юнилайн 30» в условиях искусственного кровообращения. Диагноз инфекционный эндокардит подтвержден - выявлено разрушение створок клапана.

Послеоперационный период протекал с развитием осложненного системного воспалительного ответа, подтвержденного клиническими признаками по Bone, потребностью во введении норадреналина для стабилизации гемодинамики, кратковременной гипергликемией, наличием субкомпенсированного метаболического ацидоза, а также с явлениями экссудативного плеврита, которые были купированы консервативной терапией. Пациент выписан из стационара на 9 сутки после операции.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и может быть использовано для прогнозирования развития системного воспалительного ответа у больных с инфекционным эндокардитом. Для этого в предоперационном периоде в крови пациентов определяют уровень интерлейкинов 1β, 4, 10. При одновременных значениях интерлейкина 1β более 2,0 пг/мл, интерлейкина 4 более 0,5 пг/мл и интерлейкина 10 менее 25 пг/мл прогнозируют развитие системного воспалительного ответа. Использование данного метода позволяет прогнозировать осложнения в раннем послеоперационном периоде у пациентов с инфекционным эндокардитом, оперированных в условиях искусственного кровообращения. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования развития осложненного системного воспалительного ответа у пациентов с инфекционным эндокардитом в раннем послеоперационном периоде, включающий анализ уровня цитокинов в крови пациентов в предоперационном периоде, отличающийся тем, что развитие осложненного системного воспалительного ответа определяют при одновременных значениях интерлейкина 1β более 2,0 пг/мл, интерлейкина 4 более 0,5 пг/мл и интерлейкина 10 менее 25 пг/мл.