Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к композициям, содержащим хондроитин сульфат, гиалуронидазу, липосомы и бета-циклодекстрины, экстракт гарпагофитума и экстракт имбиря.
В последнее время липосомы и бета-циклодекстрины наиболее часто используют как носители для различных биологически активных веществ, таких как витамины, антибиотики, фруктовые кислоты и другие, в фармацевтике и косметологии. В ассортименте косметики имеются кремы для повседневного ухода за кожей, кремы против старения кожи, губная помада, средства для загара, декоративная косметика, дезодоранты, содержащие носители различных биологически активных веществ, в т.ч. липосомы и бета-циклодекстрины.
Хондроитин сульфат представляет собой структурный аналог гиалуроновой кислоты натурального происхождения и обладает хондростимулирующим, увлажняющим, регенерирующим и противовоспалительным действием. Хондроитин сульфат стимулирует биосинтез глюкозаминов, тормозит процессы дегенерации в хрящевой ткани, способствует регенерации хрящевых поверхностей суставов, увеличивает подвижность суставов и мышц, способствует активному увлажнению кожи.
Известен глюкозамин - средство, влияющее на обмен в хрящевой ткани. Восполняет естественный дефицит глюкозамина, стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости; увеличивает проницаемость суставной капсулы, восстанавливает ферментативные процессы в клетках синовиальной мембраны и суставного хряща. Способствует фиксации серы в процессе синтеза хондроитинсерной кислоты, облегчает нормальное отложение кальция в костной ткани, тормозит развитие дегенеративных процессов в суставах, восстанавливает их функцию и уменьшает боли (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_473.htm).
Липосомы могут быть однослойными и многослойными, иметь разные размеры. Компонентами липосомальных мембран могут являться заряженные липиды (фосфатидная, дипальмитоилфосфатидные кислоты, фосфатидилсерин, диацетилфосфат или его ацетат, стеариламин, димиристоилфосфатидил-глицерин), стеролы - холестерин и его эфиры, изопреноиды, токоферол, жирные кислоты, гликолипиды (ганглиозиды и цереброзиды), а также, при определенных условиях, некоторые белки, диацетиловый спирт (Реферат. Разработка основных биотехнологических процессов производства и системы управления качеством липидных косметических препаратов (http://www.fos.ru/biology/7369_1.html)).
Известны свойства липосом, описанные в статье «ЛИПОСОМЫ» (Л.И. БАРСУКОВ. ЛИПОСОМЫ - Соровский образовательный журнал, №10, 1998, Найдено из Интернет 10.11.2011, <URL:http://www.pereplet.ru/nauka/Soros/pdf/9810_002.pdf), на стр. 5 указывается, что включение лекарственных препаратов в липосомы может значительно повысить их терапевтическую эффективность (левая колонка, второй абзац снизу). Также указывается, что проблема доставки лекарства в нужное место может быть решена путем местного применения липосомальных препаратов.
Известны бета-циклодекстрины - углеводы, циклические олигомеры глюкозы, получаемые ферментативным путем из крахмала. В составе циклодекстринов остатки D-(+)-глюкопиранозы объединены в макроциклы α-D-1,4-гликозидными связями. Форма молекул циклодекстринов в грубом приближении представляет собой тор, также напоминающий полый усеченный конус. Данная форма стабилизирована водородными связями между ОН-группами, а также α-D-1,4-гликозидными связями. Все ОН-группы в циклодекстринах находятся на внешней поверхности молекулы. Поэтому внутренняя полость циклодекстринов является гидрофобной и способна образовывать в водных растворах комплексы включения с другими молекулами органической и неорганической природы. В комплексах включения кольцо циклодекстрина является «молекулой-хозяином», включенное вещество называют «гостем». Комплексы включения в воде диссоциируют на циклодекстрин и исходное вещество, проявляя основные свойства последнего. При нагревании выше 50-60°C комплексы обычно распадаются полностью и обычно восстанавливают свою структуру при охлаждении. В процессе образования комплексов меняются многие исходные свойства включаемых соединений. Нерастворимые в воде вещества приобретают большую растворимость, становятся стабильными в процессах окисления и гидролиза, меняют вкус, цвет и запах. Из жидкостей и даже некоторых благородных газов могут быть получены порошкообразные соединения, из маслообразных веществ - полностью растворимые в воде препараты (например, жирорастворимые витамины). Благодаря своим свойствам циклодекстрины широко применяются в пищевых технологиях, фармацевтике, косметике, биотехнологии, аналитической химии, имеют хорошие перспективы использования в текстильной промышленности, в процессах очистки воды и даже в добыче нефти. Бета-циклодекстрин зарегистрирован в качестве пищевой добавки Е459 (Найдено из Интернет: http://ru.wikipedia.org/wiki/%D6%E8%EA%EB%EE%E4%E5%EA%F1%F2%F0%E8%ED%FB).
Известен комплекс с уроновой кислотой и бета-циклодекстрином в косметических средствах (http://plazan-cosmetic.ru/blogs/nanokosmetika/).
Эсцин - тритерпеновый гликозид (сапонин) из плодов (семян) конского каштана (в виде натриевой соли). Обладает выраженной капилляропротективной активностью, оказывает антиэкссудативное действие (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_23.htm).
Из RU 2012104503 известна фармацевтическая композиция для внутреннего применения, содержащая карбоксильный катионит и/или β-циклодекстрин, панкреатин и лактулозу.
Из RU 2435583 известна фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью, содержащая фторхинолон и β-циклодекстрин.
Из RU 2098135 известна мазь, содержащая кортикостероид и бета-циклодекстрин, обладающая противовоспалительным и противоаллергическим действием, в которой применение бета-циклодекстрина обеспечивает повышение биодоступности препарата, пролонгирование действия, снижение количества действующего вещества в два раза и уменьшения побочных явлений, а также удешевления продукта.
ИЗ KR 2010040107 известны композиции, содержащие тритерпеновую кислоту для устранения морщин.
Из WO 2012106188, US2011313191, US 2012101098 известны производные бетулиновой кислоты, используемые для лечения вирусных инфекций, в частности ВИЧ инфекции.
Известен бетулин - кристаллическое органическое вещество, открытое Т.Е. Ловицем в березовой воде и содержащееся также в березовом дегте; белое смолистое вещество, заполняющее полости клеток пробковой ткани на стволах березы и придающее ей белую окраску; тритерпеновый спирт (http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%B5%D1%82%D1%83%D0%BB%D0%B8%DO%BD).
Известен препарат Лидаза - препарат, содержащий гиалуронидазу. Гиалуронидаза, содержащаяся в разных тканях организма, вызывает распад гиалуроновой кислоты до глюкозамина и глюкуроновой кислоты и тем самым уменьшает ее вязкость, увеличивает проницаемость тканей и обеспечивает движение жидкостей в межтканевых пространствах. Описано применение лидазы (в сочетании с противовоспалительными препаратами) при ревматоидном артрите методом электрофореза: 64 УЕ лидазы растворяли в 30 мл дистиллированной воды, добавляли 4-5 капель 0,1 молярного раствора хлористоводородной кислоты и вводили с раздвоенного электрода (анода) на два сустава. Препарат выпускается в форме порошка во флаконах по 64 УЕ.
Известно косметическое средство Мартимидин гель, содержащее экстракт мартинии и используемое для профилактики заболеваний суставов (http://www.vitolife.ru/product/martimidin-gel-75-ml/).
Известен крем Диклозан™, содержащий комплекс аминогликанов, супероксидисмутазу и эфирные масла, нормализующие кальциевый обмен, который применяется при болях в мышцах и суставах, при отложении солей, остеохондрозе, артритах и радикулитах. Известен также крем Артроцин, содержащий хондроитин сульфат, растительные экстракты и витамины, который применяют с целью постепенного рассасывания избыточных отложений солей кальция, уменьшения боли и восстановления подвижности суставов. Недостатком указанных средств является то, что они не обладают повышенной всасываемостью.
Известны косметические составы, в частности крем, лосьон для кожи, содержащие экстракт имбиря (JP 10182346).
Известен гель для душа «Гармония востока», содержащий экстракт имбиря с целью разогревающего действия и усиления притока крови к коже (http://nashakosmetika.ru/?page=products&c=1086).
Известно также, что экстракт имбиря обладает сосудорасширяющим эффектом (Chayur M.N. et al. "Ginger lowers blood pressure through blockade of voltage-dependent calcium channels", J. Cardiovase Pharmacol, 2005, Jan., 45(1), 74-80, реферат, найдено в PubMed, PMID: 15613983).
Известна косметическая композиция, в состав которой входят хондроитин сульфат, гиалуронидаза, липосомы (неизвестного состава), для осуществления трансэпидермального переноса хондропротекторов, экстракты: можжевельника, мартинии (RU 2004121471 А, 10.01.2006) для повседневного ухода за кожей с целью ее регенерации и увлажнения.
Из RU 2010146999 известна фармацевтическая композиция, содержащая хондроитин сульфат, гиалуронидазу, липосомы, глюкозамина гидрохлорид и дополнительно капсаицин.
Отличием заявленной композиции от RU 2010146999 является то, что она содержит бета-циклодекстрины.
Композиции, содержащие хондроитин сульфат, гиалуронидазу, липосомы, бета-циклодекстрины, экстракт гарпагофитума и экстракт имбиря, не описаны.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать композицию, содержащую хондроитин сульфат, гиалуронидазу, липосомы, бета-циклодекстрины, экстракт гарпагофитума и экстракт имбиря, обладающую быстрым проникновением через кожу и оказывающую воздействие, определяемым свойством ее активных компонентов, в частности лечения и профилактики заболеваний суставов.
Согласно настоящему изобретению, предложена композиция, содержащая хондроитин сульфат, гиалуронидазу, липосомы, бета-циклодекстрины, экстракт гарпагофитума, экстракт имбиря и приемлемые носители или эксципиенты.
В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена композиция, указанная выше, дополнительно содержащая глюкозамина гидрохлорид, эсцин и бетулин. Наиболее предпочтительной является косметическая композиция, которая имеет следующий состав в мас.%:
Техническим результатом настоящего изобретения является получение композиции на основе хондроитин сульфата, гиалуронидазы, липосом, бета-циклодекстринов, экстракта гарпагофитума, экстракта имбиря, дополнительно содержащей глюкозамина гидрохлорид, эсцин и бетулин, которая оказывает: отвлекающее действие благодаря экстракту имбиря, комплексное противовоспалительное действие экстракта гарпагофитума и бетулина, эсцин способствует укреплению стенок сосудов, снижению отечности и улучшению кровообращения в очаге воспаления, глюкозамина гидрохлорид укрепляет соединительную ткань, стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости, увеличивает проницаемость суставной капсулы, восстанавливает ферментативные процессы в клетках синовиальной мембраны и суставного хряща и способствует уменьшению болевых ощущений, бета-циклодекстрины в комплексе с липосомами способствуют стабилизации лабильных ингредиентов, улучшению растворимости и проникновения компонентов композиции.
Дополнительными преимуществами являются также удобство применения и легкость дозирования.
Неожиданно обнаружено, что введение в состав композиции полимерного носителя способствует иммобилизации гиалуронидазы и повышению ее активности.
Композицию по настоящему изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов рН, полимерных носителей, например, таких как карбомер, и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения.
Композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме геля, крема, крем-геля, сливок, пенки, молочка, пасты, мази и тому подобного.
Быстрое проникновение через кожу обусловлено связыванием активных компонентов с бета-циклодекстринами и липосомами на основе высокоактивных гидрированных лецитинов в комбинации с холестерином, которые используют в косметологии в составе препаратов против старения кожи, для ухода за кожей, препаратов до и после загара и препаратов для ампульной косметики, а также улучшением проницаемости кожи благодаря воздействию гиалуронидазы и сосудорасширяющему действия экстракта имбиря. Под воздействием гиалуронидазы происходит частичный гидролиз хондроитин сульфата до низкомолекулярных фракций, которые включаются в бета-циклодекстрины и липосомы.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1
Косметическая композиция на основе хондроитин сульфата, гиалуронидазы, липосом, бета-циклодекстрина, глюкозамина гидрохлорида, экстракта гарпагофитума, эсцина, бетулина и экстракта имбиря имеет следующий состав в мас.%:
Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде при нагревании до 80°C смешивают: хондроитин сульфат, бета-циклодекстрин, фенилтриметикон, стабилен 30, цетиловый спирт, цетилпальмитат, карбопол, солюбилизатор, триэтаноламин, глюкозамина гидрохлорид, затем охлаждают до 30°C и добавляют липосомы, гиалуронидазу, эсцин, бетулин, экстракты гарпагофитума, имбиря, эфирные масла лаванды, нероли и эуксил к 727. Полученную композицию гомогенизируют и вакуумируют.
ПРИМЕР 2
Косметическая композиция на основе хондроитин сульфата, гиалуронидазы, липосом, бета-циклодекстрина, глюкозамина гидрохлорида, экстракта гарпагофитума, эсцина, бетулина и экстракта имбиря имеет следующий состав в мас.%:
Указанную композицию готовят, как в ПРИМЕРЕ 1.
ПРИМЕР 3
Оценка стабильности гиалуронидазы в композициях для местного применения
Поскольку главным недостатком гиалуронидазы является ее нестабильность при длительном хранении готовых лекарственных форм на их основе в течение срока годности, была проведена сравнительная оценка сохранения активности гиалуронидазы при хранении в виде раствора, в комплексе с полимерным носителем (карбопол) и в виде композиции для местного применения (на примере геля).
Активность гиалуронидазы определяли по следующей методике. В 2 пробирки вносили по 0,5 мл воды и добавляли в первую 0,1 мл, а во вторую 0,2 мл субстрата гиалуроновой кислоты. В каждую пробирку вносили по 0,1 мл 1%-ного раствора бычьего сывороточного альбумина (БСА, М=67000 Да) фирмы «Serva» (США) и добавляли 0,2 мл 15%-ного раствора уксусной кислоты. За рабочую дозу принимали минимальное количество субстрата, образующего четко оформленный муциновый сгусток при добавлении уксусной кислоты.
Результаты приведены в следующей таблице.
Как видно из представленной таблицы, введение фермента гиалуронидазы в композиции позволяет получить стабильные композиции. Несмотря на то, что при введении указанного фермента в состав таких композиций происходит незначительная потеря ферментативной активности, при дальнейшем хранении в течение 1 года гиалуронидаза не изменяет своей активности.
ПРИМЕР 4
Исследование косметической композиции с хондроитин сульфатом, бета-циклодекстринами и липосомами на способность быстрого проникновения в кожу
С этой целью сравнивали способность быстрого проникновения в кожу композиции по настоящему изобретению на основе хондроитин сульфата и контрольных композиций, содержащих хондроитин сульфат без бета-циклодекстринов и липосом и экстракта имбиря, а также содержащих хондроитин сульфат без липосом и экстракт имбиря; содержащих хондроитин сульфат и гиалуронидазу без липосом и экстракт имбиря. Испытания проводили на кроликах. Указанные композиции наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Всасываемость определяли по количеству хондроитин сульфата, оставшегося на коже кролика через 10 минут после нанесения композиций, и выражали в процентах от исходного количества хондроитин сульфата в композиции. Результаты исследования: контрольная композиция, не содержащая липосомы и экстракт имбиря - 50% оставшегося хондроитин сульфата; контрольная композиция, не содержащая липосомы и бета-циклодекстрины, но с экстрактом имбиря - 40% оставшегося хондроитин сульфата, контрольная композиция, не содержащая липосомы и бета-циклодекстрины, но с гиалуронидазой и экстрактом имбиря - 30% оставшегося хондроитин сульфата, композиция по настоящему изобретению - 10% оставшегося хондроитин сульфата. Таким образом, косметическая композиция по данному изобретению обладает способностью быстро проникать в кожу, обеспечивая более быстрое проявление целебного и косметического эффекта, оказываемых активными веществами композиции, в т.ч. гиалуронидазой и экстрактом имбиря, а также липосомами, бета-циклодекстринами и полимерным носителем.
ПРИМЕР 5
Исследование эффективности композиции
Для исследования эффективности композиции проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование крема, содержащего глюкозамин сульфат (30 мг/г), хондроитин сульфат (50 мг/г), хрящ акулы (140 мг/г, из которых 10-30% составлял хондроитин сульфат), камфору (32 мг/г) и мяту (9 мг/г) и крема по заявленной композиции на фоне принимаемых пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов. В качестве плацебо применялся обычный косметический крем. В 8-недельном исследовании участвовали 23 больных с остеоартртитом коленных суставов. Уменьшение боли отмечалось: после 1-го дня лечения - после использования заявленной композиции, после 2 дней - после использования крема сравнения, а статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо - на 4-й и на 8-й неделях терапии. Быстрое снижение боли уже после первого дня лечения, вероятно, связано с наличием в креме местно-раздражающего средства: экстракта имбиря, который, как известно, оказывает сосудорасширяющий и обезболивающий эффект практически сразу после нанесения на кожу. Однако снижение боли в течение длительного периода (более 8 недель), скорее всего, обусловлено действием самого препарата, поскольку местно-раздражающие средства обладают коротким периодом действия. Анализ результатов показал наличие четкого обезболивающего эффекта при применении крема по заявленной композиции - достоверное снижение боли отмечалось уже через неделю лечения (p=0,05). Достоверное уменьшение показателей скованности, функционального состояния суставов и скорости ходьбы наблюдалось через 2 недели лечения и сохранялось до конца терапии в обеих группах (p=0,05). Суммарный индекс WOMAC изменялся аналогично показателям боли. Наблюдалось достоверное уменьшение индекса тяжести по Лекену на фоне терапии в обеих группах, но более выраженное у пациентов, получавших крем по заявленной композиции, по сравнению с контрольной группой (p<0,015). Интересно, что при сравнении групп достоверное уменьшение показателей функционального состояния суставов и суммарного индекса WOMAC отмечено у пациентов основной группы уже через неделю от начала лечения, что подтверждает более быстрое начало действия крема по заявленной композиции. Возможно, это связано с входящим в состав крем по заявленной композиции гиалуронидазы с липосомами и экстракта имбиря, которые не только обеспечивают проведение действующего препарата через кожу и подлежащие ткани, но и обладает некоторым противовоспалительным действием. Известно, что добавление гиалуронидазы и липосом к локально применяемым противовоспалительным средствам заметно увеличивает их местное анальгетическое и противовоспалительное действие. При дальнейшем наблюдении за больными снижение этих показателей было одинаковым в обеих группах. Через 2 недели после окончания лечебного периода наблюдалось сохранение эффекта препаратов в обеих группах пациентов, однако выраженность анальгетического действия после окончания лечения была достоверно выше в основной группе (100,2±58,6 и 130,8±59,6 мм соответственно, p<0,05). На фоне применения средств и развития довольно быстрого обезболивающего эффекта уже после первой недели лечения 11 больных основной группы и 9 контрольной снизили дозу принимаемых принимаемых пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов. В конце исследования половина пациентов (50%) основной и треть больных (26,7%) контрольной группы смогли отказаться от приема принимаемых пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов, что свидетельствует о более выраженном анальгетическом действии крема по заявленной композиции. Следует отметить эффективность крема и как косметического средства, которое проявилось в виде улучшения внешнего вида кожи в области нанесения и уменьшения покраснения.
Таким образом, крем по заявленной композиции обладает анальгезирующими и противовоспалительными свойствами по сравнению с плацебо и кремом, содержащим глюкозамин сульфат (30 мг/г), хондроитин сульфат (50 мг/г), хрящ акулы (140 мг/г, из которых 10-30% составлял хондроитин сульфат), камфору (32 мг/г) и мяту (9 мг/г).
ПРИМЕР 6
Исследование косметической композиции на способность в удобстве применения и легкости дозирования
С этой целью сравнивали способность быстрого проникновения в кожу композиции по настоящему изобретению на основе хондроитин сульфата и контрольных композиций, содержащих хондроитин сульфат без липосом и экстракта имбиря, а также содержащих хондроитин сульфат без липосом и экстракта имбиря. Испытания проводили на кроликах. Указанные композиции наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Определяли содержание хондроитин сульфата в крови кролика через 10; 30 и 120 минут после нанесения композиций и выражали в процентах от исходного количества хондроитин сульфата в композиции.
Результаты исследования: контрольная композиция, не содержащая липосомы и экстракт имбиря - 10% оставшегося хондроитин сульфата; контрольная композиция, не содержащая липосомы, но с экстрактом имбиря -20% оставшегося хондроитин сульфата; композиция по настоящему изобретению - 80% хондроитин сульфата.
Как следует из полученных данных, по истечении 120 минут после применения контрольной композиции возникает необходимость в повторном использовании препарата, так как уровень хондроитина сульфата резко падает, в то время как при использовании заявленной композиции он остается стабильно высоким.
Легкость дозирования оценивали по наличию побочных эффектов, проявившихся в течение месяца использования контрольной композиции и композиции по настоящему изобретению. При использовании композиции по настоящему изобретению в течение месяца побочные эффекты отсутствовали. При использовании контрольной композиции в течение месяца наблюдалась легкая гиперемия кожи.
Таким образом, косметическая композиция по данному изобретению обладает дополнительным преимуществом в виде удобства применения и легкости, проявляющихся в виде быстрого наступления ожидаемого эффекта, сокращения числа приемов препарата и отсутствия побочных эффектов.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именное к композиции, обладающей анальгетическим и противовоспалительным действием (варианты). Композиция для местного применения, обладающая анальгетическим и противовоспалительным действием, содержащая хондроитин сульфат, фенилтриметикон, стабилен 30, цетиловый спирт, цетилпальмитат, карбопол, солюбилизатор, триэтаноламин, глюкозамина гидрохлорид, липосомы, бета-циклодекстрин, эфирное масло нероли, эфирное масло лаванды, эсцин, бетулин, гиалуронидазу, экстракт имбиря, экстракт гарпагофитума, эуксил к 727, воду деминерализованную, при определенном соотношении компонентов. Композиция для местного применения, обладающая анальгетическим и противовоспалительным действием, содержащая хондроитин сульфат, фенилтриметикон, стабилен 30, цетиловый спирт, цетилпальмитат, карбопол, солюбилизатор, триэтаноламин, глюкозамина гидрохлорид, липосомы, бета-циклодекстрин, эфирное масло нероли, эфирное масло лаванды, эсцин, бетулин, гиалуронидазу, экстракт имбиря, экстракт гарпагофитума, эуксил к 727, воду деминерализованную, при определенном соотношении компонентов. Вышеописанные композиции обладают выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, являются стабильными. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
1. Композиция для местного применения, обладающая анальгетическим и противовоспалительным действием, содержащая хондроитин сульфат, фенилтриметикон, стабилен 30, цетиловый спирт, цетилпальмитат, карбопол, солюбилизатор, триэтаноламин, глюкозамина гидрохлорид, липосомы, бета-циклодекстрин, эфирное масло нероли, эфирное масло лаванды, эсцин, бетулин, гиалуронидазу, экстракт имбиря, экстракт гарпагофитума, эуксил к 727, воду деминерализованную, при следующем соотношении компонентов в мас.%:
2. Композиция для местного применения, обладающая анальгетическим и противовоспалительным действием, содержащая хондроитин сульфат, фенилтриметикон, стабилен 30, цетиловый спирт, цетилпальмитат, карбопол, солюбилизатор, триэтаноламин, глюкозамина гидрохлорид, липосомы, бета-циклодекстрин, эфирное масло нероли, эфирное масло лаванды, эсцин, бетулин, гиалуронидазу, экстракт имбиря, экстракт гарпагофитума, эуксил к 727, воду деминерализованную, при следующем соотношении компонентов в мас.%:
