Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции для местного применения, содержащей фермент дезоксирибонуклеазу (ДНК-азу) и/или альфа-фетопротеин и/или глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия, которая может быть использована в медицине для лечения и профилактики вирусных инфекций, вызываемых ДНК- и РНК-содержащими вирусами, такими как грипп, герпес, опоясывающий лишай, папиллома человека, адененовирусы и другие.
Известен препарат Профеталь™™, содержащий альфа-фетопротеин в виде лиофилизата для приготовления инъекционного раствора, применяемый для лечения онкологических и вирусных заболеваний.
Известны лекарственные средства для местного применения, используемое для лечения и профилактики герпесвирусных инфекций, содержащие противовирусные компоненты, не являющиеся ферментами, например крем Зовиракс™(ацикловир); капсулы и лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения Фосфоглив™ (фосфоблипиды и тринатриевая соль глицирризиновой кислоты); спрей Эпиген-интим™ (глицирризиновая кислота); мази: алпизарин, хелепин, флакозид, содержащие экстракты растений.
Известен препарат Глицирам (глицирризинат аммония), используемый в виде таблеток для лечения бронхиальной астмы и гипофункции надпочечников.
Известны косметические средства для местного применения, используемые для профилактики герпеса, содержащие противовирусные компоненты, не являющиеся ферментами, например экстракты лекарственных растений и германийорганические соединения (Помада профилактическая противогерпетическая "Антигерпес" (Р16 9158 915854 71.100.70) 292472. ТУ 9124-001-00358210-96), глицирризиновая кислота мазь «Герпинат» мазь; бан. 20 мл; №77.01.12.915.П.02970.02.00 от НИИ атеросклероза РАЕН (Россия), ИНАТ-ФАРМА (Россия) (http://www.biomedservice.ru/publish/pub16.htm)
Известна косметическая фермент-содержащая композиция, где фермент выбран из группы протеиназ, включающей в себя трипсин, химотрипсин, бромелаин, папаин и фицин, а также из лизоцима, эластазы, α-липазы и α-амилазы, которая применяется для лечения акне, ухода за кожей и очистки кожи (DE 4305460). Описанная композиция не содержит ферментов нуклеаз, обладающих прямой противовирусной активностью, и, следовательно, не может быть использована для профилактики вирусных инфекций.
Известен фармацевтический препарат «Дезоксирибонуклеаза», выпускаемый в виде лиофилизированного порошка в герметично укупоренных флаконах и ампулах по 0,005; 0,01; 0,025 и 0,05 г. Этот препарат назначают при герпетических кератитах, аденовирусных конъюктивитах, для уменьшения вязкости и улучшения эвакуации мокроты и гноя при бронхоэктатической болезни и используют местно в виде 0,2% раствора на изотоническом растворе натрия хлорида.
Известен фармацевтический препарат «Рибонуклеаза», выпускаемый в виде лиофилизированного порошка в герметично укупоренных флаконах по 0,01 г. Этот препарат назначают при заболеваниях дыхательных путей с трудно отделяемой мокротой, пародонтозе, гингивите, гнойных ранах, трофических язвах, клещевом энцефалите, тромбофлебите, при местном применении присыпают раневую поверхность в количестве 0,025-0,05 г.
Из RU 2006114277 известна косметическая композиция для местного применения, содержащая ферменты рибонуклеазу и/или дезоксирибонуклеазу, носители и эксципиенты. Отличием заявленной композиции от RU 2006114277, является то, что она содержит: в качестве активных ингредиентов - альфа-фетопротеин, глицирризиновую кислоту или ее соли и носитель бета-циклодекстрин.
Фармацевтические композиции, содержащие фермент дезоксирибонуклеазу (ДНК-азу) и/или альфа-фетопротеин и/или глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия, для местного применения при профилактике вирусных инфекций не описаны.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую фермент дезоксирибонуклеазу (ДНК-азу) и/или альфа-фетопротеин и/или глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия, которая может быть использована для профилактики вирусных инфекций, вызываемых ДНК-содержащими вирусами, такими как герпес, опоясывающий лишай, папиллома человека, аденовирусы и другие.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая в качестве активного ингредиента 0,001-5,0 мас.% дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы), и/или 0,000001-5,0 мас.% альфа-фетопротеин, и/или 0,001-5,0 мас.% глицирризиновую кислоту или ее соли: 0,001-5,0 мас.% глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.
В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция, указанная выше, дополнительно содержащая один или более, чем один, витаминный и/или противовоспалительный ингредиент.
Наиболее предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая ДНК-азу, и/или интерферон, и/или альфа-фетопротеин, и/или глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Активными ингредиентами заявленной фармацевтической композиции являются фермент: ДНК-аза, альфа-фетопротеин и глицирризиновая кислота или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия. ДНК-аза обладает способностью задерживать развитие вирусов герпеса, аденовирусов и других ДНК-содержащих вирусов, не повреждая при этом ДНК клеток макроорганизма (Машковский М.Д. Лекарственные средства, Том 2, Москва, Новая Волна, 2000, стр.111-112). На уровне организма альфа-фетопротеин - многофункциональный белок с селективной клеточной стимулирующей и ингибирующей активностью. Многие растущие эмбриональные и неопластические клетки не только продуцируют, но и поглощают большое количество альфа-фетопротеина. Связывание альфа-фетопротеина с определенными рецепторами на мембране запускает рост и пролиферацию клеток или воздействует на процесс клеточной дифференцировки. В зависимости от стадии дифференцировки или активации клетки начинают делиться или супрессируются. Альфа-фетопротеин подавляет выработку антител и созревание ЦТЛ на Т-зависимые антигены, не влияя на активность зрелых Т- и В-лимфоцитов. Основная мишень фетального белка -пролиферирующие Th, соответствующие ЦТЛ по главному комплексу гистосовместимости. Альфа-фетопротеин подавляет пролиферативный ответ лимфоцитов на митоген. Альфа-фетопротеин повышает активность специфических Т-супрессоров (Ts). Альфа-фетопротеин снижает фагоцитирующую способность макрофагов. В зависимости от условий эксперимента альфа-фетопротеин может повышать или снижать продукцию ПГЕ2 в МФ, в то время как индометацин совместно с альфа-фетопротеином теряет способность подавлять синтез ПГЕ2. Следствием стимулирующего влияния альфа-фетопротеина на продукцию моноцитами ПГЕ2 является то, что альфа-фетопротеин значительно супрессирует синтез TNF-α активированными моноцитами (на 58%) и IL-1β (на 67%). (http://www.biomedservice.ru/preparat/libr alfetin3.pdf).
Глицирризиновая кислота и ее соли используются как противовирусное средство для наружного и местного применения. Глицирризиновая кислота активна в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов, включая различные штаммы вирусов Herpes simplex, Varicella zoster, вирусов папилломы человека, цитомегаловирусов. Противовирусное действие связано, по-видимому, с индукцией образования интерферона. Прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, вызывает выход вириона из капсида, тем самым не допуская его проникновение в клетки. Это обусловлено селективным дозозависимым ингибированием фосфорилирующей киназы Р. Взаимодействует со структурами вируса, изменяя различные фазы вирусного цикла, что сопровождается необратимой инактивацией вирусных частиц (находящихся в свободном состоянии вне клеток), блокированием внедрения активных вирусных частиц через клеточную мембрану внутрь клетки, а также нарушением способности вирусов к синтезу новых структурных компонентов. Ингибирует вирусы в концентрациях, нетоксичных для нормально функционирующих клеток. Штаммы вирусов, резистентные к ацикловиру и йодоуридину, высокочувствительны к глицирризиновой кислоте. Оказывает также противовоспалительное, анальгезирующее и улучшающее регенерацию тканей действие, как при ранних проявлениях вирусной инфекции, так и при язвенных формах (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_1347.htm).
Сангвиритрин® обладает широким спектром противомикробной активности, действуя на грамположительные и грамотрицательные бактерии (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Shigella spp., Escherichia spp., Salmonella spp., Proteus spp., Acinetobacter spp., Citrobacterspp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Klebsiella spp., Antracoides spp., Cryptococcus spp.), патогенные грибы рода Microsporum, Trichophyton, Nocardia, Aspergillus, дрожжеподобные грибы рода Candida (в т.ч. полирезистентные штаммы), а также Actinomycetes и некоторые патогенные простейшие (Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis). В основе механизма противомикробного действия сангвиритрина лежит подавление бактериальной нуклеазы, нарушение процессов проницаемости клеточных стенок, перегородок деления, строения нуклеоида. http://www.vidal.ru/poisk preparatov/sanguiritrin~21839.htm)
Декспантенол относится к витаминам группы В, является производным пантотеновой кислоты. Играет важную роль в процессах ацетилирования и окисления, участвует в углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, кортикостероидов, порфиринов. Оказывает выраженное влияние на образование и функцию эпителиальной ткани, обладает некоторой противовоспалительной активностью. (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_303.htm).
Эсцин - тритерпеновый гликозид (сапонин) из плодов (семян) конского каштана (в виде натриевой соли). Обладает выраженной капилляропротективной активностью, оказывает антиэкссудативное действие. (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_23.htm)
Аскорбилпальмитат - жирорастворимая форма аскорбиновой кислоты, необходимая для образования коллагена, нормализации окислительно-восстановительных реакций.
Таким образом, осуществляется комплексное противовирусное действие: прерывание репликации вируса на ранних стадиях, стимуляция выхода вириона из капсида, гидролиз вирусной ДНК и индукция образования интерферона, стимуляции роста и дифференцировки клеток, а также подавление вторичной микрофлоры и воспаления в области поражения и ускорение эпителизации.
Для приготовления композиции используют лекарственный ферментный препарат «Дезоксирибонуклеаза». Препарат получен из поджелудочной железы крупного рогатого скота путем экстракции из измельченного сырья с последующей очисткой и лиофильной сушкой. Лиофильно высушенный порошок «Дезоксирибонуклеаза» используется при герпетических кератитах и кератоувеитах, остром катаральном воспалении верхних дыхательных путей аденовирусной природы и пневмонии.
ДНК-азу в форме указанного препарата не применяют для лечения и профилактики вирусных инфекций вследствие его затрудненного всасывания через неповрежденную кожу и низкого уровня потребительских свойств, а также отсутствия стабильности при содержании влаги свыше 5% и в растворе, с потерей активности ферментов в течение суток.
Для приготовления композиции можно использовать генно-инженерный альфа-фетопротеин или согласно лиофилизат, полученный согласно RU 2100031, где в качестве исходного биологического материала, содержащего альфа-фетопротеин, берется пуповинная, плацентарная и абортная кровь человека, полученная из специализированных медицинских учреждений.
Неожиданно обнаружено, ДНК-аза, альфа-фетопротеин и β-циклодекстрин могут быть включены в состав стабильной фармацевтической композиции для местного применения с сохранением активности указанного фермента в течение длительного времени, несмотря на то, что такая композиция содержит значительное количество воды (до 99, 195%).
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов рН, полимерных носителей и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения. Следует отметить, что использование эмульгаторов, полимерной структуры и полимерных носителей, например полиакрилатных позволяет получать гели даже при содержании воды 99,5 мас.%. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме геля, крема, пасты, мази и тому подобного.
Дополнительными преимуществами указанной композиции являются повышенная стабильность, потенцированное комплексное противовирусное действие, удобство применения, а также легкость дозирования.
Заявленная фармацевтическая композиция обладает стабильностью в отношении активности ферментов, входящих в ее состав, при длительном хранении, которая достигается путем иммобилизации ферментов на полимерных носителях, содержащихся в указанной композиции. В качестве указанных полимерных носителей могут быть использованы любые полимеры, способные связываться с ферментами с образованием комплексов фермент-носитель. Примерами таких полимерных носителей являются камеди, поливинилпирролидон, каррагинаны, натрия альгинат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилат.
Активность заявленной композиции обусловлена активностью входящего в ее состав фермента и глицирризиновой кислотой или ее солями: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия. Обнаружено, что фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая альфа-фетопротеин 0,000001-5,0 мас.% и ДНК-азу 0,001-5,0 мас.%, обладает стабильностью в отношении активности фермента при ее длительном хранении, в то время как активность этого фермента, приготовленного в виде раствора, быстро падает. Глицирризиновая кислота или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия являются устойчивыми соединениями и стабилизации не требуют. Следовательно, заявленная композиция может быть использована для эффективной профилактики ДНК-(РНК)-содержащих вирусов, таких как вирус герпеса, опоясывающего лишая, папилломы человека, аденовирусов и других.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1
Фармацевтическая композиция в виде геля на основе ДНК-азы, альфа-фетопротеина и глицирризиновой кислоты имеет следующий состав:
Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде растворяют ДНК-азу, альфа-фетопротеин, глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия, добавляют сангвиритрин, аскорбилпальмитат, эмульгатор, консервант, полимерный носитель, регулятор рН. Полученный гель перемешивают, вакуумируют и гомогенизируют.
ПРИМЕР 2
Указанную композицию готовят, как в ПРИМЕРЕ 1, отличающемся тем, что вместо глицирризиновой кислоты используют глицирризинат аммония, вместо сангвиритрина и аскорбилпальмитата - декспантенол и эсцин.
ПРИМЕР 3
Указанную композицию готовят, как в ПРИМЕРЕ 1, отличающемся тем, что вместо глицирризиновой кислоты используют глицирризинат дикалия, вместо аскорбилпальмитата - декспантенол.
ПРИМЕР 4
Указанную композицию готовят, как в ПРИМЕРЕ 1, отличающемся тем, что вместо глицирризиновой кислоты используют глицирризинат тринатрия, вместо сангвиритрина - эсцин.
ПРИМЕР 5
Оценка стабильности фермента.
Поскольку главным недостатком ДНК-азы является ее нестабильность в присутствии воды от 5%, была проведена сравнительная оценка сохранения активности ферментов при хранении в виде раствора и в виде композиции для местного применения (на примере геля).
Активность ДНК-азы определяли по следующей методике.
Определение активности ДНК-азы проводили по методу Кунитца. За единицу активности ДНК-азы принимают наименьшее количество фермента, которое при воздействии его на субстрат в условиях опыта освобождает такое количество кислорастворимых продуктов, которое приводит к возрастанию оптической плотности при длине волны 260 нм на одну единицу. В контрольную и две опытные пробирки вносят по 0,5 мл субстрата (ДНК) и по 0,3 мл 0,2М трис-буфера (рН=7). В опытные, предварительно прогретые пробирки, вносят 0,2 мл раствора фермента. Пробы термостатируют в течение 30 минут при температуре 37,5°С. Затем к пробам прибавляют 1 мл охлажденного в ледяной бане 1н. раствора хлорной кислоты (HClO4), в контрольную - 0,2 мл раствора фермента. Пробирки встряхивают и выдерживают в ледяной бане 16-25 минут. Образовавшиеся осадки отделяют центрифугированием при 4000 об/мин в течение 10 минут. Из надосадочного слоя отбирают 0,5 мл раствора, добавляют 2,5 мл воды и измеряют оптическую плотность при λ=260 нм.
Результаты приведены в следующей таблице 1.
Как видно из представленной таблицы 1, использование полимерных носителей и стабилизаторов в композиции позволяет получить стабильные фармацевтические композиции с сохранением активности фермента в течение 5-х лет наблюдения благодаря созданию устойчивой конформации фермента с β-циклодекстрином и полимером-носителем. Аналогичные данные получены при использовании композиций из ПРИМЕРОВ 3,4.
ПРИМЕР 6
Оценка эффективности композиции
Для оценки эффективности композиции было проведено открытое сравнительное исследование композиции из ПРИМЕРА 3. В исследовании принимали участие 39 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет, имеющих клинические проявления герпесвирусной инфекции. По полу группа разделилась следующим образом: мужчины - 11 человек, женщины - 28 человек. Давность заболевания варьировала от 2 лет до 12 лет. При этом у подавляющего большинства пациентов отмечалось легкое и средне-тяжелое течение герпетической инфекции - 2-3 раза в год - 14 человек, 4-6 раз в год - у 22 и 6-8 раз в год у 3 пациентов.
Среди женщин в наблюдаемой группе орофациальные проявления отмечались у 18, генитальная локализация у 10 человек. В группе мужчин у 7 пациентов зарегистрирован генитальный герпес, и у 4 наблюдаемых отмечалось поражение в зоне лица. При этом у 7 человек (мужчин - 2, женщин -5) отмечалось присоединение к проявлениям герпеса условно-патогенной бактериальной флоры с развитием осложнений в виде стрепто-стафилодермии.
У большинства пациентов регистрировалась небольшая площадь поражения, составляющая от 0,5 до 1,0 см у 29 человек, очаги площадью 1,5 см у 9 наблюдаемых.
В группе сравнения находились 11 пациентов с проявлениями герпетической инфекции, получавшие наружную терапию кремом «Ацикловир». По полу группа сравнения разделилась следующим образом - мужчин было - 7, женщин - 4 человека. Проявления герпеса у всех мужчин находились в генитальной локализации, у 1 женщины герпес также имел генитальную локализацию, и у 3 женщин наблюдались орофациальные герпетические высыпания. По тяжести течения 8 пациентов контрольной группы имели легкое течение, 3 - средней степени тяжести.
До начала лечения и через 4 недели после окончания терапии всем пациентам были выполнены следующие исследования:
- Опрос и осмотр
- Исследование материала из очага поражения с помощью полимеразной цепной реакции для выявления вируса простого герпеса человека
- Исследование соскобов из урогенитального тракта для выявления хламидий, мико- и уреаплазм (при поражении урогенитального тракта)
- Тестирование сыворотки крови на сифилис; исследование на ВИЧ после проведения дотестового собеседования
- Клинический анализ крови
Всем пациентам после получения информированного согласия для наружного лечения была назначена композиция из ПРИМЕРА 3 4-6 аппликаций в сутки, трем пациентам с тяжелым течением одновременно проводилась системная терапия препаратами ациклических нуклеозидов в течение 5 дней. В группе сравнения пациенты получали наружную терапию кремом «Ацикловир» 6 аппликаций в сутки.
Лечение закончил 31 пациент 8 пациентов после достижения ремиссии не явились для последующего наблюдения. Большинство из наблюдаемых пациентов (28 человек) отмечали хорошую переносимость препарата. В процессе наблюдения ни у одного из пациентов не отмечалось аллергических реакций на композицию из ПРИМЕРА 3. Положительный эффект от применения композиции из ПРИМЕРА 3 наблюдался у всех пациентов и выражался в ускорении эпителизации очагов и влиянии на условно-патогенную бактериальную флору с разрешением инфекционных осложнений.
При осмотре пациентов основной группы на фоне проводимого лечения положительный клинический эффект отмечался у большинства наблюдаемых в виде прекращения новых высыпаний в среднем на 3±1,2 день, начало эпителизации на 6±2,1 день, полная эпителизация наблюдалась к 11±2,3 дню. Сроки эпителизации зависели от размеров первоначального очага и степени тяжести течения герпетической инфекции. Положительный лечебный эффект получен также у пациентов с бактериальными осложнениями герпетической инфекции, что, вероятно, обусловлено входящими в состав действующими компонентами. Обращает на себя внимание тот факт, что достаточно хорошие результаты получены у пациентов тяжелым течением герпетической инфекции. При этом сроки эпителизации очагов у этих пациентов были сравнимы с группой пациентов, имеющих легкое течение герпеса.
В группе пациентов, где применялся крем «Ацикловир», получены сходные результаты по срокам прекращения появления новых высыпаний (6±1,4 дня), по времени начала эпителизации (9±2,3 дня), тогда как полная эпителизация очагов высыпаний наступала медленнее и составила 18±2,1 дней. Общеклиническое обследование, проведенное до начала лечения отклонений от нормы, не выявило как у лиц основной группы, так и в группе сравнения.
Таким образом, исследование, проведенное на небольшой группе пациентов, позволяет сделать следующие выводы:
1. Установлено, что использование композиции из ПРИМЕРА 3 возможно при лечении поражений, вызванных вирусом герпеса 1,2 типа.
2. Препарат хорошо переносится пациентами.
3. Побочные явления в зоне нанесения композиции из ПРИМЕРА 3 в виде аллергических реакций при проведении исследования не встречались.
4. Возможно применение композиции из ПРИМЕРА 3 при бактериальных осложнениях герпетической инфекции, что обусловлено наличием в его составе компонентов, обладающих противомикробным действием.
5. Применение композиции из ПРИМЕРА 3 способствует более быстрой эпителизации очагов по сравнению с применением крема «Ацикловир».
6. Композиция из ПРИМЕРА 3 также может использоваться в комбинированной терапии пациентов с тяжелым течением рецидивирующей герпетической инфекции, способствуя при этом более быстрой эпителизации.
7. Ввиду того, что активные компоненты воздействуют на ДНК вирусов - причину заболеваний, вызываемых ДНК-содержащими вирусами можно сделать вывод об эффективности композиции в отношении лечения и профилактики заболеваний, вызываемых вирусами герпеса, опоясывающего лишая, папилломы человека, аденовирусов и др.
Аналогичные данные получены при испытании композиций из ПРИМЕРОВ 1, 2, 4.
Изобретение относится к области фармацевтики и медицине, а именно к фармацевтической композиции для профилактики вирусных инфекций, вызываемых ДНК-содержащими вирусами для местного применения. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активных ингредиентов - 0,001-5,0 мас.% дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы), 0,000001-5,0 мас.% альфа-фетопротеина и 0,001-5,0 мас.% глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия, в качестве носителей: β-циклодекстрины 0,001-5,0 мас.%, 0,05-1,0 мас.% полимерный носитель и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты. Композиция может содержать дополнительно 0,001-5,0 мас.% дексапантенола или сангвиритрина, 0,001-5,0 мас.% аскорбилпальмитата или эсцина. Изобретение обеспечивает повышенную стабильность, потенцированное комплексное противовирусное действие. 1 з.п. ф-лы, 6 пр., 1 табл.
1. Фармацевтическая композиция для профилактики вирусных инфекций, вызываемых ДНК-содержащими вирусами для местного применения, содержащая в качестве активных ингредиентов - 0,001-5,0 мас.% дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы), 0,000001-5,0 мас.% альфа-фетопротеина и 0,001-5,0 мас.% глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония или дикалия или тринатрия, в качестве носителей: 0,001-5,0 мас.% β-циклодекстрины, 0,05-1,0 мас.% полимерный носитель и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.
2. Фармацевтическая композиция для профилактики вирусных инфекций, вызываемых ДНК-содержащими вирусами по п.1, дополнительно содержащая 0,001-5,0 мас.% дексапантенол или сангвиритрин и 0,001-5,0 мас.% аскорбилпальмитат или эсцин и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| RU 2006114277 A, 20.11.2007 | |||
| Кудрявцева Н.Е | |||
| и др | |||
| Новый метод иммобилизации протеолитических ферментов в полимерных гелях | |||
| - Биоорганическая химия, т | |||
| Прибор для промывания газов | 1922 |
|
SU20A1 |
| ЕА 200600884 A1, 27.10.2006 | |||
| МЕДИЦИНСКИЕ САЛФЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕАЗУ И ЛИПОСОМЫ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2410123C2 |
