Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 539 587

(13)

(51)

МПК

C07C311/51(2006-01-01)

C07D209/08(2006-01-01)

C07D213/71(2006-01-01)

C07D231/56(2006-01-01)

C07D235/04(2006-01-01)

C07D265/36(2006-01-01)

C07D285/22(2006-01-01)

C07D295/155(2006-01-01)

C07D311/14(2006-01-01)

A61K31/635(2006-01-01)

A61K31/353(2006-01-01)

A61K31/404(2006-01-01)

A61K31/416(2006-01-01)

A61K31/4184(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2011134634/04, 2010-01-15

(24)

Дата начала отсчета патента

2010-01-15

(22)

дата подачи заявки

2010-01-15

(45)

опубликовано

2015-01-20

(72)

авторы

Хексамер ЛаураДин ХунЭлмор Стивен В.Канзер Аарон Р.Сун СяохунСауэрс Эндрю Дж.Салливан Джерард М.Тао Чжи-ФуУэндт Майкл Д.

(73)

патентообладатели

Эббви Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2015 года по МПК C07C311/51 C07D209/08 C07D213/71 C07D231/56 C07D235/04 C07D265/36 C07D285/22 C07D295/155 C07D311/14 A61K31/635 A61K31/353 A61K31/404 A61K31/416 A61K31/4184 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2539587C2

По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/145627, поданной 19 января 2009, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с множеством заболеваний. Поэтому в области терапии сохраняется потребность в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

Суперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим последствиям, развитиям заболевания, общим прогнозам или их комбинациям в различных видах рака и нарушениям иммунной системы.

Участие белков Bcl-2 в раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфоцитарном лейкозе, колоректальном раке, раке желудка, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, лимфоидных злокачественных процессах Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланоме, миелогенном лейкозе, миеломе, раке полости рта, раке яичника, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и т.п. описано в совместной заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO2005/024636.

Участие белков Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Участие белков Bcl-2 в артрите раскрыто в совместной временной заявке на патент США 60/988479. Участие белков Bcl-2 в отторжении трансплантата костного мозга раскрыто в совместной заявке на патент США 11/941196.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем эти соединения имеют Формулу I

в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A; NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

или

E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A², B¹ и D¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A, NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

или

Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

A², D¹ и E¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A, NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

или

A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A, NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

или

A² и D¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

B¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂, C(O)OR^1A, NO₂, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, NH₂, C(O)NH₂, NR¹C(O)R¹, NR¹S(O)₂R¹, NR¹C(O)OR¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹, NHC(O)N(R¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹, C(O)NHSO₂R¹, SO₂NH₂, C(O)H, C(N)NH₂, C(N)NHR¹, C(N)N(R¹)₂, CNOH, CNOCH₃, N₃ или NHS(O)R¹;

R¹ обозачает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^2A; R^2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^3A; R^3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^4A; R^4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂,C(O)NHR⁷, C(O)N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ обозначаетC₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R^6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH₂, незамененную или замененную группами O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^8A; R^8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^9A; R^9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^10A; R^10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R¹², OR¹², SR¹², S(O)R¹², SO₂R¹², C(O)R¹², CO(O)R¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NHC(O)R¹², NR¹²C(O)R¹², NHS(O)₂R¹², NR¹²S(O)₂R¹², NHC(O)OR¹², NR¹²C(O)OR¹², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹², NHC(O)N(R¹²)₂, NR¹²C(O)NHR¹², NR¹²C(O)N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹², C(O)NHSO₂R¹², C(O)NR¹²SO₂R¹², SO₂NH₂, SO₂NHR¹², SO₂N(R¹²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹², C(N)N(R¹²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^13A; R^13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^14A; R^14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^15A; R^15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ обозначает алкил, алкенил или алкинил;

Z¹ обозначает R²⁶ или R²⁷;

Z² обозначает R²⁸, R²⁹ или R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют или вместе образуют CH₂, CH₂CH₂ или Z^12A;

Z^12A обозначаетC₂-C₆-алкилен, имеющий одну или две группыCH₂, замененные группами NH, N(CH₃), S, S(O) или SO₂;

L¹ обозначает R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, C(O)R³⁷, CO(O)R³⁷, OC(O)R³⁷, OC(O)OR³⁷, NHR³⁷, C(O)NH, C(O)NR³⁷, C(O)NHOR³⁷, C(O)NHSO₂R³⁷, SO₂NH, SO₂NHR³⁷, C(N)NH, C(N)NHR³⁷;

R²⁶ обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R^26A; R^26A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁷ обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R^27A; R^27A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁸ обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^28A; R^28A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁹ обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R^29A; R^29A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ обозначает циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^30A; R^30A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ обозначает связь или R^37A;

R^37A обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R^37B, OR^37B, SR^37B, S(O)R^37B, SO₂R^37B, C(O)R^37B, CO(O)R^37B, OC(O)R^37B, OC(O)OR^37B, NH₂, NHR^37B, N(R^37B)₂, NHC(O)R^37B, NR^37BC(O)R^37B, NHS(O)₂R^37B, NR^37BS(O)₂R^37B, NHC(O)OR^37B, NR^37BC(O)OR^37B, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR^37B, NHC(O)N(R^37B)₂, NR^37BC(O)NHR^37B, NR^37BC(O)N(R^37B)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR^37B, C(O)N(R^37B)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR^37B, C(O)NHSO₂R^37B, C(O)NR^37BSO₂R^37B, SO₂NH₂, SO₂NHR^37B, SO₂N(R^37B)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR^37B, C(N)N(R^37B)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R^37B обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

Z³ обозначает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

R³⁸ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^38A; R^38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^39A; R^39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^40A; R^40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

причем группы, представленные R²⁶ и R²⁷, не замещены или замещены (то есть, если Z^1A и Z^2A отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z^1A и Z^2A присутствуют) одним или более заместителями R⁴¹, OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹, SO₂R⁴¹, C(O)R⁴¹, CO(O)R⁴¹, OC(O)R⁴¹, OC(O)OR⁴¹, NH₂, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)R⁴¹, NR⁴¹C(O)R⁴¹, NHS(O)₂R⁴¹, NR⁴¹S(O)₂R⁴¹, NHC(O)OR⁴¹, NR⁴¹C(O)OR⁴¹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁴¹, NHC(O)N(R⁴¹)₂, NR⁴¹C(O)NHR⁴¹, NR⁴¹C(O)N(R⁴¹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴¹, C(O)N(R⁴¹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁴¹, C(O)NHSO₂R⁴¹, C(O)NR⁴¹SO₂R⁴¹, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴¹, SO₂N(R⁴¹)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁴¹, C(N)N(R⁴¹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴¹ обозначает R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^42A; R^42A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или R^43A; R^43A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^44A; R^44A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R⁴⁶, OR⁴⁶, SR⁴⁶, S(O)R⁴⁶, SO₂R⁴⁶, C(O)R⁴⁶, CO(O)R⁴⁶, OC(O)R⁴⁶, OC(O)OR⁴⁶, NH₂, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, NHC(O)R⁴⁶, NR⁴⁶C(O)R⁴⁶, NHS(O)₂R⁴⁶, NR⁴⁶S(O)₂R⁴⁶, NHC(O)OR⁴⁶, NR⁴⁶C(O)OR⁴⁶, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁴⁶, NHC(O)N(R⁴⁶)₂, NR⁴⁶C(O)NHR⁴⁶, NR⁴⁶C(O)N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁴⁶, C(O)NHSO₂R⁴⁶, C(O)NR⁴⁶SO₂R⁴⁶, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴⁶, SO₂N(R⁴⁶)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁴⁶, C(N)N(R⁴⁶)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴⁶ обозначает алкил, алкенил, алкинил, R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^47A; R^47A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^48A; R^48A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁹ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^49A; R^49A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, A² и D¹ вместе, R^1A, R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R^9A, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R²⁸, R^28A, R²⁹, R^29A, R³⁰, R^30A, R^37B, R³⁸, R^38A, R³⁹, R^39A, R⁴⁰ и R^40A независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, SR⁵⁷, S(O)R⁵⁷, SO₂R⁵⁷, C(O)R⁵⁷, CO(O)R⁵⁷, OC(O)R⁵⁷, OC(O)OR⁵⁷, NH₂, NHR⁵⁷, N(R⁵⁷)₂, NHC(O)R⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷, NHS(O)₂R⁵⁷, NR⁵⁷S(O)₂R⁵⁷, NHC(O)OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)OR⁵⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁷, NHC(O)N(R⁵⁷)₂, NR⁵⁷C(O)NHR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁷, C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁷, C(O)NHSO₂R⁵⁷, C(O)NR⁵⁷SO₂R⁵⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁷, SO₂N(R⁵⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁷, C(N)N(R⁵⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁵⁸ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^58A; R^58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁹ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^59A; R^59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁰ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^60A; R^60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶¹ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶², OR⁶², SR⁶², S(O)R⁶², SO₂R⁶², C(O)R⁶², CO(O)R⁶², OC(O)R⁶², OC(O)OR⁶², NH₂, NHR⁶², N(R⁶²)₂, NHC(O)R⁶², NR⁶²C(O)R⁶², NHS(O)₂R⁶², NR⁶²S(O)₂R⁶², NHC(O)OR⁶², NR⁶²C(O)OR⁶², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶², NHC(O)N(R⁶²)₂, NR⁶²C(O)NHR⁶², NR⁶²C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶², C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶², C(O)NHSO₂R⁶², C(O)NR⁶²SO₂R⁶², SO₂NH₂, SO₂NHR⁶², SO₂N(R⁶²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶², C(N)N(R⁶²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶² обозначает R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶³ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^63A; R^63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁴ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^64A; R^64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁵ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^65A; R^65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁶⁶ обозначает алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶⁷, OR⁶⁷, SR⁶⁷, S(O)R⁶⁷, SO₂R⁶⁷, C(O)R⁶⁷, CO(O)R⁶⁷, OC(O)R⁶⁷, OC(O)OR⁶⁷, NH₂, NHR⁶⁷, N(R⁶⁷)₂, NHC(O)R⁶⁷, NR⁶⁷C(O)R⁶⁷, NHS(O)₂R⁶⁷, NR⁶⁷S(O)₂R⁶⁷, NHC(O)OR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)OR⁶⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁷, NHC(O)N(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷C(O)NHR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁷, C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁷, C(O)NHSO₂R⁶⁷, C(O)NR⁶⁷SO₂R⁶⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁷, SO₂N(R⁶⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁷, C(N)N(R⁶⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁷ обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

причем циклические группы, представленные R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁷, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶⁸, OR⁶⁸, SR⁶⁸, S(O)R⁶⁸, SO₂R⁶⁸, C(O)R⁶⁸, CO(O)R⁶⁸, OC(O)R⁶⁸, OC(O)OR⁶⁸, NH₂, NHR⁶⁸, N(R⁶⁸)₂, NHC(O)R⁶⁸, NR⁶⁸C(O)R⁶⁸, NHS(O)₂R⁶⁸, NR⁶⁸S(O)₂R⁶⁸, NHC(O)OR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)OR⁶⁸, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁸, NHC(O)N(R⁶⁸)₂, NR⁶⁸C(O)NHR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁸, C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁸, C(O)NHSO₂R⁶⁸, C(O)NR⁶⁸SO₂R⁶⁸, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁸, SO₂N(R⁶⁸)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁸, C(N)N(R⁶⁸)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁸ обозначает R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

R⁶⁹ обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^69A; R^69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷⁰ обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^70A; R^70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷¹ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^71A; R^71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁷² обозначает алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁷³, OR⁷³, SR⁷³, S(O)R⁷³, SO₂R⁷³, C(O)R⁷³, CO(O)R⁷³, OC(O)R⁷³, OC(O)OR⁷³, NH₂, NHR⁷³, N(R⁷³)₂, NHC(O)R⁷³, NR⁷³C(O)R⁷³, NHS(O)₂R⁷³, NR⁷³S(O)₂R⁷³, NHC(O)OR⁷³, NR⁷³C(O)OR⁷³, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷³, NHC(O)N(R⁷³)₂, NR⁷³C(O)NHR⁷³, NR⁷³C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷³, C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁷³, C(O)NHSO₂R⁷³, C(O)NR⁷³SO₂R⁷³, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷³, SO₂N(R⁷³)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁷³, C(N)N(R⁷³)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁷³ обозначает алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

группы, представленные R⁶⁹, R⁷⁰ и R⁷¹, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, SO₂NH₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I.

В другом варианте Формулы (I)

A¹ обозначает N или C(A²);

A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃ или NO₂;

или

E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и

A², B¹ и D¹ независимо выбраны из H;

или

Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и

A², D¹ и E¹ независимо выбраны из H;

или

A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂;

Z¹ обозначает R²⁶;

Z² обозначает R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют;

L¹ обозначает R³⁷;

R²⁶ обозначает фенилен;

R³⁰ обозначает гетероциклоалкилен;

R³⁷ обозначает R^37A;

R^37A обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R^37B;

R^37B обозначает фенил;

Z³ обозначает R³⁸ или R⁴⁰;

R³⁸ обозначает фенил;

R⁴⁰ обозначает циклоалкенил;

R⁴¹ обозначает R⁴² или R⁴⁵;

R⁴² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;

R⁴⁵ обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R⁴⁶;

R⁴⁶ обозначает R⁴⁷;

R⁴⁷ обозначает фенил;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, R³⁰, R³⁰A, R³⁷B, R³⁸ и R⁴⁰ независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷ или (O);

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸ или R⁶¹;

R⁵⁸ обозначает фенил,

R⁶¹ обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R⁶²)₂ или F, Cl, Br или I;

R⁶² обозначает R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил; и

причем циклическая группа, представленная R⁵⁸, незамещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.

В другом варианте Формулы (I),

A¹ обозначает N или C(A²);

A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃ или NO₂;

или

E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и

A², B¹ и D¹ независимо выбраны из H;

или

Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и

A², D¹ и E¹ независимо выбраны из H;

или

D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂;

Z¹ обозначает R²⁶;

Z² обозначает R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют;

L¹ обозначает R³⁷;

R²⁶ обозначает фенилен;

R³⁰ обозначает гетероциклоалкилен;

R³⁷ обозначает R^37A;

R^37A обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R^37B;

R^37B обозначает фенил;

Z³ обозначает R³⁸ или R⁴⁰;

R³⁸ обозначает фенил;

R⁴⁰ обозначает циклоалкенил;

R⁴¹ обозначает R⁴² или R⁴⁵;

R⁴² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;

R⁴⁶ обозначает R⁴⁷;

R⁴⁷ обозначает фенил;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, R³⁰, R^30A, R^37B, R³⁸ и R⁴⁰ независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷ или (O);

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸ или R⁶¹;

R⁵⁸ обозначает фенил,

R⁶¹ обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R⁶²)₂, или F, Cl, Br или I;

R⁶² обозначает R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил; и

Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу IV,

в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

или

R¹ обозначает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R⁵ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂,C(O)NHR⁷, C(O)N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ обозначает C₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R^6C;

R^6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH₂, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹¹ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹², OR¹², SR¹², S(O)R¹², SO₂R¹², C(O)R¹², CO(O)R¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NHC(O)R¹², NR¹²C(O)R¹², NHS(O)₂R¹², NR¹²S(O)₂R¹², NHC(O)OR¹², NR¹²C(O)OR¹², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹², NHC(O)N(R¹²)₂, NR¹²C(O)NHR¹², NR¹²C(O)N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹², C(O)NHSO₂R¹², C(O)NR¹²SO₂R¹², SO₂NH₂, SO₂NHR¹², SO₂N(R¹²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹², C(N)N(R¹²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ обозначает алкил, алкенил или алкинил;

Z³ обозначает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

R⁴⁰ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^40A; R^40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁶¹ обозначает алкил, алкенил, или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶², OR⁶², SR⁶², S(O)R⁶², SO₂R⁶², C(O)R⁶², CO(O)R⁶², OC(O)R⁶², OC(O)OR⁶², NH₂, NHR⁶², N(R⁶²)₂, NHC(O)R⁶², NR⁶²C(O)R⁶², NHS(O)₂R⁶², NR⁶²S(O)₂R⁶², NHC(O)OR⁶², NR⁶²C(O)OR⁶², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶², NHC(O)N(R⁶²)₂, NR⁶²C(O)NHR⁶², NR⁶²C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶², C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶², C(O)NHSO₂R⁶², C(O)NR⁶²SO₂R⁶², SO₂NH₂, SO₂NHR⁶², SO₂N(R⁶²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶², C(N)N(R⁶²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶² обозначает R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил, алкенил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶⁷, OR⁶⁷, SR⁶⁷, S(O)R⁶⁷, SO₂R⁶⁷, C(O)R⁶⁷, CO(O)R⁶⁷, OC(O)R⁶⁷, OC(O)OR⁶⁷, NH₂, NHR⁶⁷, N(R⁶⁷)₂, NHC(O)R⁶⁷, NR⁶⁷C(O)R⁶⁷, NHS(O)₂R⁶⁷, NR⁶⁷S(O)₂R⁶⁷, NHC(O)OR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)OR⁶⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁷, NHC(O)N(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷C(O)NHR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁷, C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁷, C(O)NHSO₂R⁶⁷, C(O)NR⁶⁷SO₂R⁶⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁷, SO₂N(R⁶⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁷, C(N)N(R⁶⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

причем циклические группы, представленные R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵, и R⁶⁷, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶⁸, OR⁶⁸, SR⁶⁸, S(O)R⁶⁸, SO₂R⁶⁸, C(O)R⁶⁸, CO(O)R⁶⁸, OC(O)R⁶⁸, OC(O)OR⁶⁸, NH₂, NHR⁶⁸, N(R⁶⁸)₂, NHC(O)R⁶⁸, NR⁶⁸C(O)R⁶⁸, NHS(O)₂R⁶⁸, NR⁶⁸S(O)₂R⁶⁸, NHC(O)OR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)OR⁶⁸, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁸, NHC(O)N(R⁶⁸)₂, NR⁶⁸C(O)NHR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁸, C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁸, C(O)NHSO₂R⁶⁸, C(O)NR⁶⁸SO₂R⁶⁸, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁸, SO₂N(R⁶⁸)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁸, C(N)N(R⁶⁸)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁸ обозначает R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

R⁷² обозначает алкил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁷³, OR⁷³, SR⁷³, S(O)R⁷³, SO₂R⁷³, C(O)R⁷³, CO(O)R⁷³, OC(O)R⁷³, OC(O)OR⁷³, NH₂, NHR⁷³, N(R⁷³)₂, NHC(O)R⁷³, NR⁷³C(O)R⁷³, NHS(O)₂R⁷³, NR⁷³S(O)₂R⁷³, NHC(O)OR⁷³, NR⁷³C(O)OR⁷³, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷³, NHC(O)N(R⁷³)₂, NR⁷³C(O)NHR⁷³, NR⁷³C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷³, C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁷³, C(O)NHSO₂R⁷³, C(O)NR⁷³SO₂R⁷³, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷³, SO₂N(R⁷³)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁷³, C(N)N(R⁷³)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁷³ обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и

в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

или

R¹ обозначает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R⁵ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂,C(O)NHR⁷, C(O)N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R^6C;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹¹ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹², OR¹², SR¹², S(O)R¹², SO₂R¹², C(O)R¹², CO(O)R¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², NH₂, NHR¹², N(R¹²)₂, NHC(O)R¹², NR¹²C(O)R¹², NHS(O)₂R¹², NR¹²S(O)₂R¹², NHC(O)OR¹², NR¹²C(O)OR¹², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹², NHC(O)N(R¹²)₂, NR¹²C(O)NHR¹², NR¹²C(O)N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹², C(O)NHSO₂R¹², C(O)NR¹²SO₂R¹², SO₂NH₂, SO₂NHR¹², SO₂N(R¹²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹², C(N)N(R¹²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ обозначает алкил, алкенил или алкинил;

Z³ обозначает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁶¹ обозначает алкил, алкенил, или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶², OR⁶², SR⁶², S(O)R⁶², SO₂R⁶², C(O)R⁶², CO(O)R⁶², OC(O)R⁶², OC(O)OR⁶², NH₂, NHR⁶², N(R⁶²)₂, NHC(O)R⁶², NR⁶²C(O)R⁶², NHS(O)₂R⁶², NR⁶²S(O)₂R⁶², NHC(O)OR⁶², NR⁶²C(O)OR⁶², NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶², NHC(O)N(R⁶²)₂, NR⁶²C(O)NHR⁶², NR⁶²C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶², C(O)N(R⁶²)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶², C(O)NHSO₂R⁶², C(O)NR⁶²SO₂R⁶², SO₂NH₂, SO₂NHR⁶², SO₂N(R⁶²)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶², C(N)N(R⁶²)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶² обозначает R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил, алкенил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶⁷, OR⁶⁷, SR⁶⁷, S(O)R⁶⁷, SO₂R⁶⁷, C(O)R⁶⁷, CO(O)R⁶⁷, OC(O)R⁶⁷, OC(O)OR⁶⁷, NH₂, NHR⁶⁷, N(R⁶⁷)₂, NHC(O)R⁶⁷, NR⁶⁷C(O)R⁶⁷, NHS(O)₂R⁶⁷, NR⁶⁷S(O)₂R⁶⁷, NHC(O)OR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)OR⁶⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁷, NHC(O)N(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷C(O)NHR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁷, C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁷, C(O)NHSO₂R⁶⁷, C(O)NR⁶⁷SO₂R⁶⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁷, SO₂N(R⁶⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁷, C(N)N(R⁶⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁸ обозначает R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

R⁷² обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁷³, OR⁷³, SR⁷³, S(O)R⁷³, SO₂R⁷³, C(O)R⁷³, CO(O)R⁷³, OC(O)R⁷³, OC(O)OR⁷³, NH₂, NHR⁷³, N(R⁷³)₂, NHC(O)R⁷³, NR⁷³C(O)R⁷³, NHS(O)₂R⁷³, NR⁷³S(O)₂R⁷³, NHC(O)OR⁷³, NR⁷³C(O)OR⁷³, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷³, NHC(O)N(R⁷³)₂, NR⁷³C(O)NHR⁷³, NR⁷³C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷³, C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁷³, C(O)NHSO₂R⁷³, C(O)NR⁷³SO₂R⁷³, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷³, SO₂N(R⁷³)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁷³, C(N)N(R⁷³)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

или

R¹ обозначает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R⁶ обозначаетC₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R^6C;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ обозначает алкил, алкенил или алкинил;

Z³ обозначает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁶² обозначает R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶⁷, OR⁶⁷, SR⁶⁷, S(O)R⁶⁷, SO₂R⁶⁷, C(O)R⁶⁷, CO(O)R⁶⁷, OC(O)R⁶⁷, OC(O)OR⁶⁷, NH₂, NHR⁶⁷, N(R⁶⁷)₂, NHC(O)R⁶⁷, NR⁶⁷C(O)R⁶⁷, NHS(O)₂R⁶⁷, NR⁶⁷S(O)₂R⁶⁷, NHC(O)OR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)OR⁶⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁷, NHC(O)N(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷C(O)NHR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁷, C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁷, C(O)NHSO₂R⁶⁷, C(O)NR⁶⁷SO₂R⁶⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁷, SO₂N(R⁶⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁷, C(N)N(R⁶⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

причем циклические половины, представленные R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ и R⁶⁷, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁶⁸, OR⁶⁸, SR⁶⁸, S(O)R⁶⁸, SO₂R⁶⁸, C(O)R⁶⁸, CO(O)R⁶⁸, OC(O)R⁶⁸, OC(O)OR⁶⁸, NH₂, NHR⁶⁸, N(R⁶⁸)₂, NHC(O)R⁶⁸, NR⁶⁸C(O)R⁶⁸, NHS(O)₂R⁶⁸, NR⁶⁸S(O)₂R⁶⁸, NHC(O)OR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)OR⁶⁸, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁸, NHC(O)N(R⁶⁸)₂, NR⁶⁸C(O)NHR⁶⁸, NR⁶⁸C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁸, C(O)N(R⁶⁸)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁸, C(O)NHSO₂R⁶⁸, C(O)NR⁶⁸SO₂R⁶⁸, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁸, SO₂N(R⁶⁸)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁸, C(N)N(R⁶⁸)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁸ обозначает R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

R⁷² обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁷³, OR⁷³, SR⁷³, S(O)R⁷³, SO₂R⁷³, C(O)R⁷³, CO(O)R⁷³, OC(O)R⁷³, OC(O)OR⁷³, NH₂, NHR⁷³, N(R⁷³)₂, NHC(O)R⁷³, NR⁷³C(O)R⁷³, NHS(O)₂R⁷³, NR⁷³S(O)₂R⁷³, NHC(O)OR⁷³, NR⁷³C(O)OR⁷³, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷³, NHC(O)N(R⁷³)₂, NR⁷³C(O)NHR⁷³, NR⁷³C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷³, C(O)N(R⁷³)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁷³, C(O)NHSO₂R⁷³, C(O)NR⁷³SO₂R⁷³, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷³, SO₂N(R⁷³)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁷³, C(N)N(R⁷³)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

или

E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

или

Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

или

A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

или

A² и D¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и

R¹ обозначает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R^6C;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ обозначает алкил, алкенил или алкинил;

Z³ обозначает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, A² и D¹ вместе, R^1A, R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R^9A, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R²⁸, R^28A, R²⁹, R^29A, R³⁰, R^30A, R^37B, R³⁸, R^38A, R³⁹, R^39A, R⁴⁰и R^40A независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, SR⁵⁷, S(O)R⁵⁷, SO₂R⁵⁷, C(O)R⁵⁷, CO(O)R⁵⁷, OC(O)R⁵⁷, OC(O)OR⁵⁷, NH₂, NHR⁵⁷, N(R⁵⁷)₂, NHC(O)R⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷, NHS(O)₂R⁵⁷, NR⁵⁷S(O)₂R⁵⁷, NHC(O)OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)OR⁵⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁷, NHC(O)N(R⁵⁷)₂, NR⁵⁷C(O)NHR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁷, C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁷, C(O)NHSO₂R⁵⁷, C(O)NR⁵⁷SO₂R⁵⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁷, SO₂N(R⁵⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁷, C(N)N(R⁵⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁶² обозначает R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R⁶⁷, OR⁶⁷, SR⁶⁷, S(O)R⁶⁷, SO₂R⁶⁷, C(O)R⁶⁷, CO(O)R⁶⁷, OC(O)R⁶⁷, OC(O)OR⁶⁷, NH₂, NHR⁶⁷, N(R⁶⁷)₂, NHC(O)R⁶⁷, NR⁶⁷C(O)R⁶⁷, NHS(O)₂R⁶⁷, NR⁶⁷S(O)₂R⁶⁷, NHC(O)OR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)OR⁶⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁶⁷, NHC(O)N(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷C(O)NHR⁶⁷, NR⁶⁷C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁶⁷, C(O)N(R⁶⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁶⁷, C(O)NHSO₂R⁶⁷, C(O)NR⁶⁷SO₂R⁶⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁶⁷, SO₂N(R⁶⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁶⁷, C(N)N(R⁶⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶⁸ обозначает R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу I, которые представляют собой

4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид;

2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;

N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;

4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;

2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-гидроксифенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид;

и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I).

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества Формулы (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Варьирующие группы здесь представлены идентификаторами (заглавные буквы с числовыми и/или буквенными надстрочными обозначениями) и могут иметь особые варианты.

Следует понимать, что присущие валентности сохраняются для всех групп и их комбинаций, что моновалентные группы, имеющие более одного атома, обозначаются слева направо и присоединены через левые концы и что двухвалентные группы также обозначаются слева направо.

Также следует понимать, что специфические варианты варьирующей группы могут быть одинаковыми или разными по отношению к другим специфическим вариантам, имеющим тот же самый идентификатор.

Термин "алкенил" в рамках изобретения означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “C_x-C_y алкил” означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую от x до y атомов углерода. Термин “C_2-C₄ алкенил” означает алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода. Репрезентативные примеры алкенила включают, но не ограничены ими, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, являющуюся производным углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “C_x-C_y алкилен” означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкенилена включают, но не ограничены ими, -CH=CH- и -CH₂CH=CH-.

Термин "алкил" в рамках изобретения означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин “С_х-C_y алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от x до y атомов углерода. Например, “C₂-C₁₀ алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи из 1-10 атомов углерода, например 1-4 атомов углерода. Термин “С_х-C_y алкилен” означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от x до y атомов углерода. Например “C_2-C₆ алкилен” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкилена включают, но не ограничены ими, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин "алкинил" в рамках изобретения означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Термин “C_x-C_y алкинил” означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкинила включают, но не ограничены ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "алкинилен", в рамках изобретения, означает двухвалентный радикал, являющийся производным углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.

Термин "арил" в рамках изобретения означает фенил.

Термин "циклическая группа" в рамках изобретения означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил, спирогетероалкил, спирогетероалкенил, спироцикло и спироалкил.

Термин "циклоалкилен", или «циклоалкил», или «циклоалкан» в рамках изобретения означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью кольцевую углеводородную систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Неограничивающие примеры таких соединенных мостиковой связью кольцевых циклоалкильных систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Моноциклический и соединенный мостиковой связью циклоалкил может быть присоединен к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевой системы.

Термин "циклоалкенилен", или "циклоалкенил", или “циклоалкен” в рамках изобретения означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре-, пять-, шесть-, семь- или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойные связи, и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойные связи. Репрезентативные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидро-пентален. Моноциклический и бициклический циклоалкенил может быть присоединен к родительский молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевых систем.

Термин "циклоалкин", или "циклоалкинил", или "циклоалкинилен", в рамках изобретения, означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Моноциклический и соединенный мостиковой связью циклоалкинил может быть присоединен к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевых систем.

Термин "гетероарен", или "гетероарил", или "гетероарилен", в рамках изобретения, означает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере один атом углерода и один или более одного атома, независимо выбранного из азота, кислорода или серы. Гетероарены по изобретению связаны через любые смежные атомы в кольце, при условии, что сохраняются присущие валентности. Репрезентативные примеры гетероарила включают, но не ограничены ими, фуранил (включая, но не ограничиваясь им, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но не ограничиваясь им, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил (например пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил (включая, но не ограничиваясь ими, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.

Термин "гетероциклоалкан", или "гетероциклоалкил", или "гетероциклоалкилен", в рамках изобретения, означает моноциклическое или соединенное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и соединенный мостиковой связью гетероциклоалкан связан с родительской молекулярной группой через любой пригодный для замещения атом углерода или любой пригодный для замещения атом азота, содержащийся в составе колец. Гетероатомы азота и серы в кольцах гетероцикла могут быть окислены, и атомы азота могут быть кватернизованы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но не ограничены ими, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил.

Термин "гетероциклоалкен", или "гетероциклоалкенил", или "гетероциклоалкенилен", в рамках изобретения, означает моноциклическое или соединенное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и одну или более двойных связей. Моноциклический и соединенный мостиковой связью гетероциклоалкен связаны с родительской молекулярной группой через любой пригодный для замещения атом углерода или любой пригодный для замещения атом азота, содержащийся в составе колец. Гетероатомы азота и серы в кольцах гетероцикла могут быть окислены, и атомы азота могут быть кватернизованы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но не ограничены ими, тетрагидрооксоцинил, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.

Термин "фенилен", в рамках изобретения, означает двухвалентный радикал, образованный удалением атома водорода из фенила.

Термин "спироалкил", в рамках изобретения, означает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же атому углерода, и иллюстрируется C₂-спироалкилом, C₃-спироалкилом, C₄-спироалкилом, C₅-спироалкилом, C₆-спироалкилом, C₇-спироалкилом, C₈-спироалкилом, C₉-спироалкилом и т.п.

Термин "спирогетероалкил", в рамках изобретения, означает спироалкил, имеющий одну или две группы CH₂, замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две группы CH, незамененные или замененные атомом N.

Термин "спирогетероалкенил", в рамках изобретения, означает спироалкенил, имеющий одну или две группы CH₂, замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две группы CH, незамененные или замененные атомом N, и также означает спироалкенил, имеющий одну или две группы CH₂, незамененные или замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH, и одну или две группы CH, замененные атомом N.

Термин "спироцикло", в рамках изобретения, означает два заместителя на одном и том же атоме углерода, которые, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.

Термин "C₂-C₅-спироалкил", в рамках изобретения, означаетC₂-спироалкил, C₃-спироалкил, C₄-спироалкил и C₅-спироалкил.

Термин "C₂-спироалкил", в рамках изобретения, означает эт-1,2-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH₂.

Термин "C₃-спироалкил", в рамках изобретения, означает проп-1,3-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH₂.

Термин "C₄-спироалкил", в рамках изобретения, означает бут-1,4-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH₂.

Термин "C₅-спироалкил", в рамках изобретения, означает пент-1,5-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH₂.

Термин "C₆-спироалкил", в рамках изобретения, означает гекс-1,6-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группыCH₂.

Термин "защитная группа для группы NH", в рамках изобретения, означает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, и трифенилсилил.

Термин "защитная группа для группы C(O)ОН", в рамках изобретения, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, трифенилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Термин "защитная группа для группы ОН или SH", в рамках изобретения, означает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Соединения

У соединений по изобретению могут существовать геометрические изомеры. Соединения по изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E или Z конфигурации, причем термин “E” представляет заместители более высокого порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, и термин “Z” представляет заместители более высокого порядка на той же самой стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определено согласно Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules. Соединения по изобретению могут также существовать как смесь “E” и “Z” изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила определяются как имеющие конфигурации транс или цис. Кроме того, в изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, являющиеся следствием удаления заместителей вокруг кольцевой системы адамантана. Два заместителя вокруг отдельного кольца в рамках кольцевой системы адамантана определяются как имеющие относительную конфигурацию Z или E. В качестве примеров, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 and E. L. Eliel, and S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.

Соединения по изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в конфигурации R или S, причем термины "R" и "S" определены в соответствии с IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами конфигураций R и S, являются рацемическими в отношении этих атомов углерода. Атомы с избытком одной конфигурации по отношению к другой обозначают как имеющие конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно, избыток приблизительно 85%-90%, более предпочтительно, избыток приблизительно 95%-99%, и еще более предпочтительно, избыток более чем приблизительно 99%. Соответственно, это изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Соединения по изобретению, содержащие группы NH, C(O)OH, OH или SH, могут иметь присоединенные образующие пролекарство группы. Образующие пролекарство группы удаляются посредством метаболических процессов и высвобождают соединения, имеющие выделенный гидроксил, амино или карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства полезны для того, чтобы регулировать такие фармакокинетические свойства соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, проникновение в ткани и скорость выведения.

Обогащенные или меченные изотопами соединения

Соединения по изобретению могут существовать в меченной изотопом или обогащенной изотопом форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее распространенного в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов, как водород, углерод, фосфор (3), сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничены ими, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, находятся в рамках этого изобретения.

В другом варианте осуществления меченные изотопом соединения содержат изотопы дейтерия (²H), трития (³H) или ¹⁴C. Меченные изотопом соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту. Такие меченные изотопом соединения могут быть получены путем осуществления процедур, раскрытых в Примерах, раскрытых здесь, и Схемах, путем замены немеченного реактива легко доступным меченным изотопом реактивом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны меченными изотопом реактивами для замены нормального атома его изотопом, например, водород может быть заменен дейтерием действием дейтериевой кислоты, такой какD₂SO₄/D₂O. В дополнение к вышеупомянутым, релевантные процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях заявок на патенты США 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, которые включены путем ссылки.

Меченные изотопом соединения по изобретению могут использоваться как стандарты для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в тестах связывания. Изотопсодержащие соединения используются в фармацевтических исследованиях для изучения метаболической судьбы соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического пути не меченного изотопом родительского соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования важны в разработке безопасных, эффективных терапевтических лекарственных средств, как потому что in vivo активное соединение вводят пациенту, так и потому что метаболиты, являющиеся производными родительского соединения, могут оказаться токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Кроме того, содержащие нерадиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтеризованные лекарственные средства, называемые “тяжелыми лекарственными средствами”, могут использоваться для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его естественной распространенности называют обогащением. Примеры количества обогащения включают от приблизительно 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол.%. Замена приблизительно до 15% нормального атома тяжелым изотопом была произведена и поддержана в течение от дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми неблагоприятными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что острая замена, такая как 15%-23% в человеческих жидкостях дейтерием, не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Введение меченых атомов стабильного изотопа в лекарственное средство может изменить его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамическую реакцию молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на область, включаемую во взаимодействие рецептора с лигандом. В то время как некоторые из физических свойств стабильной меченной изотопом молекулы отличаются от таковых немеченной, химические и биологические свойства являются теми же самыми, с одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, в которой участвуют тяжелый изотоп и другой атом, будет более сильной, чем та же самая связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, включение изотопа на участке метаболизма или ферментативного превращения замедлит указанные реакции, потенциально изменяющие фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.

Амиды, сложные эфиры и пролекарства

Пролекарства представляют собой производные активного лекарственного средства, предназначенного для улучшения некоторого идентифицированного нежелательного физического или биологического свойства. Физические свойства обычно относятся к растворимости (избыточной или недостаточной жирорастворимости или водорастворимости) или стабильности, в то время как проблематичные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или недостаточную биодоступность, которая непосредственно может быть связана с физико-химическим свойством.

Пролекарства обычно получают: a) формированием сложного эфира, сложных полуэфиров, карбонатных эфиров, нитроэфиров, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Mannich, фосфатов, фосфатных эфиров и енаминов активного лекарственного средства, b) функционализацией лекарственного средства азо-, гликозидными, пептидными и эфирными функциональными группами, c) использованием аминальных, полуаминальных, полимерных, солевых, комплексных, фосфорамидных, ацетальных, полуацетальных и кетальных форм лекарственного средства. Например, см. Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки.

Сложные эфиры могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксильную группу, обычными способами, известными специалисту. Типичными реакциями этих соединений являются замены одного из гетероатомов другим атомом, например:

Схема 1

Амиды могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо аминогруппу, либо карбоксильную группу подобным способом. Сложные эфиры могут также реагировать с аминами или аммиаком с образованием амидов.

Схема 2

Другой способ получения амидов из соединений формулы (I) состоит в том, чтобы нагреть вместе карбоновые кислоты и амины.

Схема 3

На приведенных выше Схемах 2 и 3 R и R' являются независимо субстратами формулы (I), алкилом или водородом.

Подходящие группы для для A¹, B¹, D¹, E¹, Y¹, L¹, Z^1A, Z^2A, Z¹, Z² и Z³ в соединениях Формулы (I) выбирают независимо. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть скомбинированы. Такая комбинация рассматривается в рамках настоящего изобретения. Например, варианты осуществления для любого из A¹, B¹, D¹, E¹, Y¹, L¹, Z^1A, Z^2A, Z¹, Z² и Z³ могут быть скомбинированы с вариантами осуществлениями, определенными для любого другого из A¹, B¹, D¹, E¹, Y¹, L¹, Z^1A, Z^2A, Z¹, Z² и Z³.

в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

или

R¹ обозачает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R⁵ обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂,C(O)NHR⁷, C(O)N(R⁷)₂, NHC(O)R⁷, NR⁷C(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R^6C;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ обозначает алкил, алкенил или алкинил;

Z¹ обозначает R²⁶ или R²⁷;

Z² обозначает R²⁸, R²⁹ или R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют или вместе образуют CH₂, CH₂CH₂ или Z^12A;

Z^12A обозначаетC₂-C₆-алкилен, имеющий одну или две группыCH₂, замененных группами NH, N(CH₃), S, S(O) или SO₂;

R³⁷ обозначает связь или R^37A;

R^37A обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R^37B, OR^37B, SR^37B, S(O)R^37B, SO₂R^37B, C(O)R^37B, CO(O)R^37B, OC(O)R^37B, OC(O)OR^37B, NH₂, NHR^37B, N(R^37B)₂, NHC(O)R^37B, NR^37BC(O)R^37B, NHS(O)₂R^37B, NR^37BS(O)₂R^37B, NHC(O)OR^37B, NR^37BC(O)OR^37B, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR^37B, NHC(O)N(R^37B)₂, NR^37BC(O)NHR^37B, NR^37BC(O)N(R^37B)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR^37B, C(O)N(R^37B)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR^37B, C(O)NHSO₂R^37B, C(O)NR^37BSO₂R^37B, SO₂NH₂, SO₂NHR^37B, SO₂N(R^37B)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR^37B, C(N)N(R^37B)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

Z³ обозначает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

R⁴¹ обозначает R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴⁶ обозначает алкил, алкенил, алкинил, R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, A² и D¹ вместе, R^1A, R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R^9A, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R²⁸, R^28A, R²⁹, R^29A, R³⁰, R^30A, R^37B, R³⁸, R^38A, R³⁹, R^39A, R⁴⁰ и R^40A, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, SR⁵⁷, S(O)R⁵⁷, SO₂R⁵⁷, C(O)R⁵⁷, CO(O)R⁵⁷, OC(O)R⁵⁷, OC(O)OR⁵⁷, NH₂, NHR⁵⁷, N(R⁵⁷)₂, NHC(O)R⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷, NHS(O)₂R⁵⁷, NR⁵⁷S(O)₂R⁵⁷, NHC(O)OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)OR⁵⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁷, NHC(O)N(R⁵⁷)₂, NR⁵⁷C(O)NHR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁷, C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁷, C(O)NHSO₂R⁵⁷, C(O)NR⁵⁷SO₂R⁵⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁷, SO₂N(R⁵⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁷, C(N)N(R⁵⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁶² обозначает R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶⁸ обозначает R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

группы, представленные R⁶⁹, R⁷⁰ и R⁷¹, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными изNH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, SO₂NH₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I.

Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям Формулы (I), в которой

A¹ обозначает N или C(A²);

или

R¹ обозначает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;

R⁶ обозначаетC₂-C₅-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R^6C;

R⁷ обозначает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R¹² обозначает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹⁶ обозначает алкил, алкенил или алкинил;

Z¹ обозначает R²⁶ или R²⁷;

Z² обозначает R²⁸, R²⁹ или R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют или вместе образуют CH₂, CH₂CH₂ или Z^12A;

Z^12A обозначает C₂-C₆-алкилен, имеющий одну или две группы CH₂, замененные группами NH, N(CH₃), S, S(O) или SO₂;

R³⁷ обозначает связь или R^37A;

Z³ обозначает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰;

причем группы, представленные R²⁶ и R²⁷, замещены (то есть, если Z^1A и Z^2A отсутствуют) или дополнительно замещены (то есть, если Z^1A и Z^2A присутствуют) одним или более OR⁴¹;

R⁴¹ обозначает R⁴²;

R⁴² обозначает фенил, который конденсирован с гетероареном;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, A² и D¹ вместе, R^1A, R², R^2A, R³, R^3A, R⁴, R^4A, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A, R⁹, R^9A, R¹⁰, R^10A, R¹³, R^13A, R¹⁴, R^14A, R¹⁵, R^15A, R²⁸, R^28A, R²⁹, R^29A, R³⁰, R^30A, R^37B, R³⁸, R^38A, R³⁹, R^39A, R⁴⁰и R^40A, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, SR⁵⁷, S(O)R⁵⁷, SO₂R⁵⁷, C(O)R⁵⁷, CO(O)R⁵⁷, OC(O)R⁵⁷, OC(O)OR⁵⁷, NH₂, NHR⁵⁷, N(R⁵⁷)₂, NHC(O)R⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷, NHS(O)₂R⁵⁷, NR⁵⁷S(O)₂R⁵⁷, NHC(O)OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)OR⁵⁷, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁷, NHC(O)N(R⁵⁷)₂, NR⁵⁷C(O)NHR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁷, C(O)N(R⁵⁷)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁷, C(O)NHSO₂R⁵⁷, C(O)NR⁵⁷SO₂R⁵⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁷, SO₂N(R⁵⁷)₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁷, C(N)N(R⁵⁷)₂, CNOH, CNOCH₃,OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰ или R⁶¹;

R⁶² обозначает R⁶³, R⁶⁴, R⁶⁵ или R⁶⁶;

R⁶⁸ обозначает R⁶⁹, R⁷⁰, R⁷¹ или R⁷²;

группы, представленные R⁶⁹, R⁷⁰ и R⁷¹, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными изNH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, SO₂NH₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I.

В другом варианте Формулы (I),

A¹ обозначает N или C(A²);

A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃ или NO₂;

или

E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и

A², B¹ и D¹ независимо выбраны из H;

или

Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и

A², D¹ и E¹ независимо выбраны из H;

или

D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂;

Z¹ обозначает R²⁶;

Z² обозначает R³⁰;

Z^1A и Z^2A оба отсутствуют;

L¹ обозначает R³⁷;

R²⁶ обозначает фенилен;

R³⁰ обозначает гетероциклоалкилен;

R³⁷ обозначает R^37A;

R^37A обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R^37B;

R^37B обозначает фенил;

Z³ обозначает R³⁸ или R⁴⁰;

R³⁸ обозначает фенил;

R⁴⁰ обозначает циклоалкенил;

R⁴¹ обозначает R⁴² или R⁴⁵;

R⁴² обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;

R⁴⁶ обозначает R⁴⁷;

R⁴⁷ обозначает фенил;

причем циклические группы, представленные E¹ и Y¹ вместе, Y¹ и B¹ вместе, A² и B¹ вместе, R³⁰, R^30A, R^37B, R³⁸ и R⁴⁰, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R⁵⁷, OR⁵⁷, NR⁵⁷C(O)R⁵⁷ или (O);

R⁵⁷ обозначает R⁵⁸ или R⁶¹;

R⁵⁸ обозначает фенил,

R⁶² обозначает R⁶⁶;

R⁶⁶ обозначает алкил; и

причем циклические половины, представленные R⁵⁸, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.

В одном варианте Формулы (I), A¹ обозначает C(A²); и A² обозначает Н. В другом варианте Формулы (I), A¹, A²обозначают N.

В другом варианте Формулы (I), A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃ или NO₂. В другом варианте Формулы (I), A², B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF₃ или NO₂. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает C(A²); A²обозначает Н; и B¹, D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF₃ или NO₂. В другом варианте Формулы (I) A¹ обозначает C(A²); и A², B¹, D¹, Y¹ и E¹обозначают Н. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); A², B¹, D¹ и E¹ обозначают Н; и Y¹ обозначает NO₂. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); A², B¹, D¹ и E¹ обозначают Н; и Y¹ обозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); A², B¹, D¹ и E¹ обозначают Н; и Y¹ обозначает F. В другом варианте Формулы (I) A¹ обозначает С(A²); A², B¹, D¹ и E¹ обозначают Н; и Y¹ обозначает CN. В другом варианте Формулы (I) A¹ обозначает С(A²); A², B¹, D¹ и E¹ обозначают Н; и Y¹ обозначает CF₃. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); A², B¹, D¹ и E¹ обозначают Н; и Y¹ обозначает Cl. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); A², D¹ и E¹ обозначают Н; B¹ обозначает Cl, и Y¹ обозначает NO₂. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); Y¹, A², B¹ и E¹ обозначают Н; и D¹ обозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); Y¹, A², D¹ и E¹ обозначают Н; и B¹обозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); Y¹, A², D¹ и E¹ обозначают Н; и B¹ обозначает NO₂. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); Y¹, A², D¹ и E¹ обозначают Н; и B¹ обозначает ОН. В другом варианте Формулы (I), A¹ обозначает С(A²); Y¹, A², D¹ и E¹ обозначают Н; и B¹ обозначает F. В другом варианте Формулы (I), E¹и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и A², B¹ и D¹ обозначают Н. В другом варианте Формулы (I), Y¹ и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A², D¹ и E¹ независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (I), E¹ и Y¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A², B¹ и D¹ обозначают Н. В другом варианте Формулы (I), A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂. В другом варианте Формулы (I), A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂. В другом варианте Формулы (I), A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂. В другом варианте Формулы (I), A² и B¹, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D¹, E¹ и Y¹ независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO₂.