КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО МЕТИЛУРАЦИЛА С ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК C07D239/60 C07C229/64 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к комплексным соединениям производного метилурацила с органической кислотой, конкретно комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой формулы:

проявляющему противовоспалительную активность. Данное комплексное соединение может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием

Известно комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность [патент RU 2259357, кл. C07D 239/22, опубл. 27.08.2005 г.]. Данное соединение обладает низкой токсичностью и более высокой антигипоксической активностью по сравнению с 6-метилурацилом и янтарной кислотой. Недостатком рассматриваемого соединения является то, что противовоспалительное действие 6-метилурацила выражено слабее, чем у его производного - 5-гидрокси-6-метилурацила.

Известно комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия [патент RU 2475482, кл. C07D 239/60, А61Р 43/00, опубл. 20.02.2013 г.]. Данное соединение обладает более высокой антигипоксической активностью на моделях острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Недостатком рассматриваемого комплексного соединения является то, что 5-гидрокси-6-метилурацил смешивают с сукцинатом натрия в соотношении 1:10, а значительный избыток сукцината натрия может вызвать аллергические реакции.

Наиболее близким к описываемому по технической сущности и достигаемому результату является комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, при этом в качестве производного метилурацила используют 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, а в качестве органической кислоты - фумаровую кислоту [патент RU 2330025, кл. C07D 239/60, A61K 31/513, A61P 9/10, опубл. 27.07.2008 г.]. Комплексное соединение имеет формулу:

Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой получают путем взаимодействия эквимолярных количеств 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой в среде растворителя при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта. В качестве растворителя используют этиловый спирт. Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Однако противовоспалительное действие комплексного соединения 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой не изучено.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью.

Поставленная задача решается получением комплексного соединения производного метилурацила с органической кислотой, где в качестве производного метилурацила используется 5-гидрокси-6-метилурацил, а органической кислоты - 5-аминосалициловая кислота формулы:

Способ получения комплексного соединения производного метилурацила с органической кислотой заключается во взаимодействии их в эквимолярных количествах в среде растворителя, последующем удалении растворителя из реакционной смеси с получением продукта, при этом в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - 5-аминосалициловую кислоту, а растворителя - воду, взаимодействие проводят при комнатной температуре в течение 24 часов.

Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил обладает противовоспалительным действием, которое связывают с его способностью подавлять активность протеолитических ферментов, 5-аминосалициловая кислота, являясь ингибитором синтеза простагландинов, также обладает противовоспалительной активностью.

Острая токсичность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой была изучена на 12 мышах массой 16-18 г. Комплексное соединение растворяли в ТВИН-85 и дистиллированной воде, вводили перорально в двух дозах: 5000 мг/кг и 8000 мг/кг. В течение первых суток животные в обеих группах были живы без видимых признаков проявления токсического действия комплекса. На основании полученных данных по классификации ГОСТ 12.1.007-76 комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой относится к IV классу малоопасных соединений.

Противовоспалительную активность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой изучали на модели острого воспаления, вызванного введением под апоневроз стопы мышей 1% раствора каррагенина. Опыты проводили на 48 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-20 г. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой вводили перорально в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг за 1 час до и через 1 и 2 часа после воспроизведения воспаления. В качестве препаратов сравнения были использованы исходные соединения: 5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота, которые вводили аналогичным образом в дозе 50 мг/кг. Контрольным животным вводили внутрижелудочно эквивалентный объем воды. После достижения «пикового» момента развития отека животных усыпляли эфирным наркозом. Лапки отрезали в районе голеностопного сустава и взвешивали. О противовоспалительной активности судили по выраженности отека опытной лапки по сравнению со здоровой лапкой и по угнетению воспаления относительно контроля без лечения (табл.).

Таблица Влияние соединений на острый отек лапок мышей, вызванный 1% раствором каррагенина (N=8) Соединение Доза, мг/кг Выраженность отека, % Угнетение воспаления, % Комплексное соединение(5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота =1:1) 50 56,6±4,1* 26,4 Комплексное соединение (5-гидрокси-6-метилурацил: 5- 100 49,1±2,2 36,2

аминосалициловая кислота =1:1)       Комплексное соединение (5-гидрокси-6-метилурацил:5-аминосалициловая кислота =1:2) 50 55,7±3,1 23,0 5-Гидрокси-6-метилурацил 50 66,7±3,0 13,3 5-Аминосалициловая кислота 50 61,5±6,6 20,0 Контроль - 76,9±4,5 - Примечание: N - количество животных в группе. * - Достоверно по отношению к контролю при P<0,01, где P - уровень значимости

Исследование показало, что в группах животных, которым вводили комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг, процент выраженности отека был соответственно в 1,4 и в 1,6 раза меньше, чем у группы контроля. Заявленное комплексное соединение в дозе 50 мг/кг угнетало воспаление на 26,4%, а в дозе 100 мг/кг - на 36,2%. Препараты сравнения (5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота) уменьшали выраженность отека соответственно в 1,2 и 1,3 раза по сравнению с контролем. Процент угнетения воспаления в этих группах составил 13,3% и 20,0%, соответственно.

Таким образом, на модели каррагенинового воспаления комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг проявило противовоспалительную активность (P<0,01) по сравнению с исходными соединениями.

Как следует из таблицы, 5-аминосалициловая кислота проявила более высокую тенденцию к угнетению воспаления, чем 5-гидрокси-6-метилурацил, поэтому была исследована противовоспалительная активность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, в котором мольное соотношение компонентов 5-гидрокси-6-метилурацил:5-аминосалициловая кислота равно 1:2 (табл.). Из таблицы видно, что проценты выраженности отека и угнетения воспаления оказались на уровне комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, в котором мольное соотношение компонентов 5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота равно 1:1.

Сущность технического решения поясняется следующим примером.

Пример 1.

К раствору 2,0 г (0,013 моль) 5-аминосалициловой кислоты в 200 мл воды прибавили 1,8 г (0,013 моль) 5-гидрокси-6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток при комнатной температуре. Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания и получали с количественным выходом комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой.

ИК-спектр, (ν, см-¹): 646, 790, 1070(=N-), 1090, 1228, 1276, 1318 (ν CN), 1378 (δ^s СН₃), 1426, 1462 (СН₂, СН₃), 1600, 1650, 1690, 1710 (C=O, =N-C=O), 2536, 2854, 2938 (ν CH), 2950, 3082, 3560 (ОН).

¹³C ЯМР-спектр, (δ, м.д.): 18.22 (СН₃), 153.04, 164.22 (C=O), 171.83 (COOH), 156.93 (C-OH), 131.31 (C-NH₂).

Оптимальным условием процесса получения комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой является комнатная температура и продолжительность взаимодействия 24 часа. Температуры выше и ниже комнатной требуют дополнительных энергетических затрат на нагревание и охлаждение реакционной смеси, соответственно. Взаимодействие реагентов продолжительностью менее 24 часов недостаточно для образования комплексного соединения, а проведение процесса более 24 часов нецелесообразно из-за дополнительных временных и энергетических затрат.

Наиболее оптимальным мольным соотношением компонентов в комплексном соединении является мольное соотношение 5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота, равное 1:1. Комплексные соединения иного состава (табл.) обладают такими же противовоспалительными свойствами, однако для их получения расходуется большее количество реагентов.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предлагаемое комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой формулы:

обладает более высокой противовоспалительной активностью, чем исходные 5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота, низкой токсичностью и позволяет расширить арсенал фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, соответствующему формуле

Соединение обладает противовоспалительной активностью и может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием. Изобретение также относится к способу получения указанного комплексного соединения. Способ заключается во взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в эквимолярных количествах в водной среде при комнатной температуре в течение 24 часов,c последующем удалении воды из реакционной смеси с получением продукта. Технический результат: расширение арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, отличающееся тем, что в качестве производного метилурацила используется 5-гидрокси-6-метилурацил, а органической кислоты - 5-аминосалициловая кислота формулы:

2. Способ получения комплексного соединения производного метилурацила с органической кислотой заключается во взаимодействии их в эквимолярных количествах в среде растворителя, последующем удалении растворителя из реакционной смеси с получением продукта, отличающийся тем, что в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - 5-аминосалициловую кислоту, а растворителя - воду, взаимодействие проводят при комнатной температуре в течение 24 часов.