ВОДОРАСТВОРИМАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ L-АРГИНИН-ДИГИДРОКВЕРЦЕТИН И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/352 A61K31/198 B02C19/08 

Изобретение относится к области фармацевтики, а более конкретно - к созданию новых форм лекарственных препаратов на основе таких биологически активных веществ как дигидрокверцетин и L-аргинин.

Из уровня техники известно, что дигидрокверцетин обладает Р-витаминозной, капилляропротекторной, антирадикальной, противоопухолевой, противовирусной, гепатопротекторной и другими видами медикаментозной активности, а уникальная аминокислота L-аргинин входит в состав белков и принимает участие в биосинтезе мочевины (цикл Кребса), выработке универсального биорегулятора многочисленных физиологических функций оксида азота (NO) и других жизненно важных процессах, (см. Э.Е. Нифантьев, М.П. Коротеев и др. // Наука и школа, 2012, №6, С. 181-191 [1] и Ю.М. Степанов, И.Н. Кононов и др. // Журн. АМН Украины, 2004, т. 10, №1. С. 340-352 [2]).

Однако индивидуальный дигидрокверцетин обладает незначительной растворимостью в воде (0.03% при 20°C), что является препятствием для приготовления инъекционной формы и существенно осложняет его усвоение организмом при пероральном приеме.

Известно использование β-циклодекстрина для увеличения водорастворимости дигидрокверцетина за счет получения комплекса циклодекстрин-дигидрокверцетин путем взаимодействия дигидрокверцетина с циклодекстрином в водной деионизированной среде при кипячении с последующим фильтрованием полученного продукта и кристаллизацией посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства, выдерживанием и декантированием маточного раствора, промывкой образованного кристаллического комплекса водой, его фильтрования и вакуумной сушки. Растворимость в воде выделенного супрамолекулярного соединения по сравнению со свободным дигидрокверцетином (0,03%) и свободным β-циклодекстрином (18,50%) составляет 53,20%. Такой способ частично решает проблему повышения водорастворимости дигидрокверцетина, однако его основным недостатком является большая трудоемкость и продолжительность процесса получения такого комплекса (см. патент РФ №2396077) [3]. Указанный патент выбран в качестве прототипа заявляемого решения.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка новой композиции на основе дигидрокверцетина, обладающей высокой водорастворимостью и повышенной биологической активностью, а также способа получения такой композиции.

Технический результат достигается путем получения молекулярной композиции Арг-ДГК, состоящей из L-аргинина и дигидрокверцетина в мольном соотношении 1:1,0-5,0 при дисперсности 1-3 мкм^-1.

Кроме того, технический результат достигается за счет разработки относительно простого в производстве и непродолжительного способа получения молекулярной композиции Арг-ДГК, который предусматривает механическую активацию смеси L-аргинина и дигидрокверцетина в мольном соотношении 1:1,0-5,0 в атмосфере аргона в агатовой мельнице-ступке до дисперсности 1-3 мкм^-1.

Опытным путем установлено, что растворимость молекулярной композиции Арг-ДГК в воде по сравнению с индивидуальным дигидрокверцетином (0,03% при 20°C) и свободным аргинином (15,0% при 20°C) существенно увеличивается и достигает 64,5% при 20°C, то есть на 11,3% выше, чем у ранее описанного комплекса циклодекстрин-дигидрокверцетин (53,2%).

С помощью ЯМР-спектроскопии (спектроскопия на основе ядерно-магнитного резонанса) на ядрах ¹³С в D₂O получено подтверждение того факта, что при растворении композиции Арг-ДГК происходит образование ионной системы. Подтверждением образованию ионной системы Арг-ДГК в водном растворе является выраженный химический сдвиг сигнала от седьмого атома углерода резорциновой части молекулы исходного дигидрокверцетина, составляющий 166,6 м.д., до значения 177,8 м.д. (Δδ_C 11,2 м.д.).

В процессе испытаний заявляемой молекулярной композиции Арг-ДГК были проанализированы результаты ее взаимодействия с коллагеном и мембранными липидами. Известно, что с возрастом происходит систематическое понижение температуры плавления коллагена, обусловленное «склеиванием» волокон коллагена с глюкозой (процесс гликации), что приводит, в частности, к снижению эффективности работы рецепторов. При этом измененные волокна коллагена хуже удерживают воду и деформируются (Габуда С.П. Связанная вода. Факты и гипотезы. Новосибирск. Наука 1982.) [4]. Результаты проведенных исследований позволяют утверждать, что композиция Арг-ДГК повышает температуру плавления коллагена в большей степени, чем свободный ДГК. Обнаруженный эффект коррелирует с повышенной антиоксидантной активностью композиции Арг-ДГК.

Наряду с этим, доказано, что композиция Арг-ДГК слабей взаимодействует с липидами клеточных мембран, чем чистый ДГК, поэтому быстрей проникает в кровь и эффективно вступает в метаболические процессы.

Для оценки антиокисидантной активности композиции Арг-ДГК в сравнении с ДГК использовался АБТС-тест (см. Roberta R., Pellegrini Ν., Proteggente A. et al. Antioxidant activity applying an improved ABTS radical cation decolorization assay // Free Radical Biology & Medicine. 1999. Vol. 26. P. 1231-1237.) [5]. Установлено, что антиоксидантная активность (скорость перехвата радикалов АБТС^·+) композицией Арг-ДГК в 10-20 выше, чем у чистого ДГК. Следовательно, использование молекулярной композиции Арг-ДГК более перспективно в медикаментозном аспекте, чем использование ДГК в индивидуальном виде.

Пример 1. Гидрат дигидрокверцетина с содержанием основного вещества 89,4% в количестве 3,41 г и 1,74 г L-аргинина чистотой 99,5%, в мольном соотношении Арг-ДГК 1:1,0, загружали в агатовую мельницу-ступку и в атмосфере аргона смесь механически активировали до достижения дисперсности 1-3 мкм^-1. Процесс проходил в течение одного часа. После этого полученный усредненный порошкообразный продукт был выгружен и расфасован. Выход составил 5,1 г или 99%.

Пример 2. Гидрат дигидрокверцетина с содержанием основного вещества 89,5% в количестве 3,41 г и 8,70 г L-аргинина чистотой 99,5%, в мольном соотношении Арг-ДГК 1:5,0, загружали в агатовую мельницу-ступку и в атмосфере аргона смесь механически активизировали до достижения дисперсности 1-3 мкм^-1. В данном примере продолжительность процесса активизации составила один час. После этого полученный усредненный порошкообразный продукт был выгружен и расфасован. Выход составил 11,9 г или 98%.

Заявленная композиция может найти практическое применение в фармацевтике, причем заявленный способ может быть реализован как в промышленных масштабах, так и в аптеках, располагающих собственным производством.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к водорастворимой фармацевтической композиции L-аргинина-дигидрокверцетина и способу ее получения. Водорастворимая фармацевтическая композиция состоит из L-аргинина и дигидрокверцетина в определенном мольном соотношении. Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции заключается в том, что проводят механическую активацию смеси L-аргинина и гидрата дигидрокверцетина в атмосфере аргона. Вышеописанная композиция обладает высокой водорастворимостью и повышенной биологической активностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Водорастворимая фармацевтическая композиция на основе дигидрокверцетина, отличающаяся тем, что состоит из L-аргинина и дигидрокверцетина в мольном соотношении 1:1,0-5,0 при дисперсности 1-3 мкм^-1.

2. Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции по п. 1, заключающийся в том, что проводят механическую активацию смеси L-аргинина и гидрата дигидрокверцетина в атмосфере аргона до достижения дисперсности 1-3 мкм^-1.

3. Способ по п. 2, заключающийся в том, что механическую активацию осуществляют в агатовой мельнице-ступке.