СПОСОБ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАЦИИ ЖЕЛТОГО ПЯТНА Российский патент 2015 года по МПК A61K31/557 A61P27/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу и композиции для лечения дегенерации желтого пятна, особенно возрастной дегенерации желтого пятна, в особенности сухой формы возрастной дегенерации желтого пятна.

Уровень техники

Дегенерация желтого пятна вызывается разрушением центральной части сетчатки, внутреннего заднего слоя глаза, фиксирующего изображения, которые мы видим, и посылающего их через оптический нерв от глаза к мозгу. Центральная часть сетчатки, известная как желтое пятно, ответственна за фокусирование центрального зрения в глазу, которое контролирует нашу способность читать, вести автомобиль, распознавать лица или цвета и видеть объекты в мельчайших подробностях.

Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) представляет собой основную причину практической слепоты среди людей старше 65 лет. Люди, страдающие от AMD, теряют способность видеть мелкие детали. Пациент способен видеть края изображения, но середина изображения пуста или проявляется как темное пятно, называемое скотома. Это состояние может иметь место на одном или обоих глазах.

Существуют две основные формы AMD, известные как «влажная AMD» и «сухая AMD». Сухую AMD также называют ненеоваскулярная или неэкссудативная AMD. Приблизительно от 85% до 90% пациентов с AMD имеют AMD сухого (атрофического) типа. Пациенты с этой формой AMD могут иметь хорошее центральное зрение (20/40 или лучше), но у них есть существенные функциональные ограничения. При сухой AMD разрушение сетчатки связано с образованием друз под желтым пятном. Друзы представляют собой накопления бесклеточного (мелкие желтые отложения), аморфного налета, лежащего под базальной мембраной пигментного эпителия сетчатки. Это явление приводит к истончению и иссушению желтого пятна, вследствие чего желтое пятно теряет свою функцию. В настоящее время лекарственные средства против сухой AMD неизвестны, и нет одобренного способа лечения этого состояния с помощью фармакологических средств. Следовательно, существует острая необходимость в лечении, которое снижает или ограничивает дегенерацию желтого пятна.

Простагландины (ниже в этой заявке, обозначаемые как PG) представляют собой членов класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека или других млекопитающих и обладают широким физиологическим действием. PG, обнаруженные в природе (первичные PG), имеют, в качестве своего общего структурного свойства, углеродный скелет простаноевой кислоты формулы (А):

С другой стороны, некоторые из синтетических аналогов первичных PG имеют модифицированные углеродные скелеты. Первичные PG классифицируют как PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ в соответствии со структурой пятичленного кольца, и дополнительно подразделяют на следующие три типа по числу и положению ненасыщенных связей в углеродной цепи:

Нижний индекс 1: 13,14-ненасыщенная-15-ОН

Нижний индекс 2: 5,6- и 13,14-диненасыщенная-15-ОН

Нижний индекс 3: 5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенная-15-ОН.

Дополнительно, PGF подразделяют, в соответствии с конфигурацией гидроксильной группы в 9-м положении, на α-тип (гидроксильная группа находится в α-конфигурации) и β-тип (гидроксильная группа находится в β-конфигурации).

Кроме того, некоторые 15-кето PG (т.е. те, которые имеют оксо-группу в положении 15 вместо гидроксильной группы) и 13,14-дигидро-15-кето-PG (т.е. те, которые имеют единственную связь между положениями 13 и 14) известны как вещества, производимые в природе под действием ферментов в процессе in vivo метаболизма первичных PG и имеющие некоторый терапевтический эффект. Например, известно, что 15-кето-простагландины применяют для лечения повышенного внутриглазного давления и глаукомы (патенты США №№5,001,153 и 5,151,444, эти публикации включены в настоящую заявку путем отсылки).

Однако неизвестно, как 15-кето-простагландин действует на дегенерацию желтого пятна, особенно на AMD, в особенности на сухую AMD.

Раскрытие изобретения

Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа и композиции для лечения дегенерации желтого пятна, особенно возрастной дегенерации желтого пятна и, в особенности, сухой возрастной дегенерации желтого пятна у млекопитающих, включая человека.

Настоящее изобретение относится к способу лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества 15-кето-простагландина.

Особенно настоящее изобретение относится к способу лечения возрастной дегенерации желтого пятна у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества 15-кето-простагландина.

В особенности настоящее изобретение относится к способу лечения сухой возрастной дегенерации желтого пятна у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества 15-кето-простагландина.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения дегенерации желтого пятна, особенно возрастной дегенерация желтого пятна и, в особенности, сухой возрастной дегенерации желтого пятна у млекопитающего, которая включает эффективное количество 15-кето-простагландина.

Настоящее изобретение также относится к применению 15-кето-простагландина для производства фармацевтической композиции для лечения дегенерации желтого пятна, особенно возрастной дегенерация желтого пятна и, в особенности, сухой возрастной дегенерации желтого пятна у млекопитающего.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 изображен график, демонстрирующий влияние изопропилунопростона на потерю трансэпителиальной резистентности (TER) клеток пигментного эпителия сетчатки человека под действием трет-бутилгидропероксида (tBH).

На фигуре 2 изображен график, демонстрирующий влияние изопропилунопростона на дегенерацию клеток пигментного эпителия сетчатки человека под действием трет-бутилгидропероксида (tBH).

Осуществление изобретения

В настоящем изобретении «15-кето-простагландин» (ниже в этой заявке, обозначаемое как «15-кето-PG») может включать любые производные или аналоги (включая замещенные производные) соединения, имеющего оксогруппу в 15-положении углеродного скелета простаноевой кислоты вместо гидроксильной группы, независимо от конфигурации пятичленного кольца, числа двойных связей, присутствия или отсутствия заместителя, или любой другой модификации в α- или ω-цепи.

Номенклатура 15-кето-PG, используемая в этой заявке, основана на системе нумерации простаноевой кислоты, представленной в приведенной выше формуле (А).

Формула (А) показывает основной углеродный скелет, состоящий из С-20 атомов углерода, но соединения 15-кето-PG в настоящем изобретении не ограничены теми, которые имеют такое же число атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, которые составляют основной скелет PG-соединения, начинается от карбоновой кислоты (пронумерованной 1), и атомы углерода в α-цепи пронумерованы от 2 до 7 по направлению к пятичленному кольцу, атомы углерода в кольце имеют нумерацию от 8 до 12, и атомы углерода в ω-цепи пронумерованы от 13 до 20. Если число атомов углерода в α-цепи уменьшается, то число удаляют с целью начать с положения 2; и если число атомов углерода в α-цепи увеличивается, то соединения называют как соединение с заместителем, имеющее соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогично, если число атомов углерода в ω-цепи уменьшается, то число удаляют с целью начать с положения 20; и если число атомов углерода в ω-цепи увеличивается, то атомы углерода в положении больше 20 называют как заместители. Стереохимия соединений остается такой же, как в соединении по приведенной выше формуле (А), если не указано иное.

В общем, каждый из терминов PGD, PGE и PGF представляет собой соединение PG, имеющее гидроксильную группу в положениях 9 и/или 11, но в настоящем описании эти термины также включают соединения, имеющие заместители, отличные от гидроксильной группы в положениях 9 и/или 11. Такие соединения обозначают как 9-дегидрокси-9-замещенные-PG или 11-дегидрокси-11-замещенные-PG, соединение PG, имеющее водород вместо гидроксильной группы, просто 9- или 11-дезокси-PG.

Как сказано выше, номенклатура соединений 15-кето-простагландина основана на углеродном скелете простаноевой кислоты. Однако в случае, если соединение имеет в своем строении такие же составные части, как простагландин, может быть применена аббревиатура «PG». Таким образом, PG-соединение, α-цепь которого удлинена на два атома углерода, а именно имеющее 9 атомов углерода в α-цепи, называют 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-15-кето-PG. Аналогично, PG-соединение, имеющее 11 атомов углерода в α-цепи, называют 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-15-кето-PGF. Дополнительно, PG-соединение, ω-цепь которого удлинена на два атома углерода, а именно имеющее 10 атомов углерода в ω-цепи, называют 15-кето-20-этил-PG. Эти соединения, однако, также могут быть названы в соответствии с номенклатурами IUPAC.

15-кето-PG, используемые в настоящем изобретении, могут включать любые производные или аналоги PG, в тех случаях, когда они имеют в положении 15 оксогруппу вместо гидроксильной группы. Соответственно, например, 15-кето-PG типа 1 имеет двойную связь в 13-14 положении, 15-кето-PG типа 2 имеет две двойные связи в 13-14 и 5-6 положениях, 15-кето-PG типа 3 имеет три двойные связи в 5-6, 13-14 и 17-18 положениях, 13,14-дигидро-15-кето-PG, в котором двойная связь в 13-14 положении представляет собой одинарную связь.

Типичные примеры соединений, используемых в настоящем изобретении, включают 15-кето-PG типа 1, 15-кето-PG типа 2, 15-кето- PG типа 3, 13,14-дигидро-15-кето-PG типа 1, 13,14-дигидро-15-кето-PG типа 2, 13,14-дигидро-15-кето-PG типа 3 и их производные или аналоги.

Примеры аналогов (включая замещенные производные) или производных включают 15-кето-PG, в котором карбоксигруппа на конце α-цепи этерифицирована; соединение, в котором α-цепь удлинена; его физиологически приемлемую соль; соединение, имеющее двойную связь в положении 2-3 или тройную связь в положении 5-6, соединение, имеющее заместитель (заместители) в положениях 3, 5, 6, 16, 17, 18,19 и/или 20; и соединение, имеющее низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу в положениях 9 и/или 11 вместо гидроксильной группы.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительные заместители в положении 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил, имеющий 1-4 атомов углерода, в особенности метил и этил. Предпочтительные заместители в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидроксил, атомы галогенов, такие как хлор и фтор, и арилокси-группу, такую как трифторметилфенокси-группу. Предпочтительные заместители в положении 17 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидроксил, атомы галогенов, такие как хлор и фтор, арилокси-группу, такую как трифторметилфенокси-группу. Предпочтительные заместители в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как C1-4-алкил, низшую алкокси-группу, такую как C1-4-алкокси-группу, и низший алкокси-алкил, такой как C1-4-алкокси-C1-4-алкил. Предпочтительные заместители в положении 5 включают атомы галогенов, такие как хлор и фтор. Предпочтительные заместители в положении 6 включают оксогруппу, формирующую карбонильную группу. Стереохимия PG, имеющих в качестве заместителя в положениях 9 и 11 гидрокси-группу, низший алкил или низший гидрокси-алкил, может быть α, β или их смесью.

Дополнительно, вышеперечисленные аналоги могут представлять собой соединения, имеющие алкокси-группу, циклоалкил, циклоалкилокси-группу, фенокси-группу или фенильную группу на конце ω-цепи, в случае, когда цепь короче, чем в первичных PG.

Особо предпочтительные соединения включают соединение 13,14-дигидро-15-кето-PG, которое имеет одинарную связь в положении 13-14; соединение, в котором ω-цепь удлинена.

Предпочтительное соединение, согласно настоящему изобретению, представлено формулой (I):

в которой L, М и N представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший гидрокси-алкил или оксогруппу, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃, -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональное производное;

В представляет собой -СН₂-СН₂-, -СН=СН- или -С≡С-;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего алифатического углеводорода или алифатического углеводорода с цепью средней длины, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидроксилом, оксогруппой, арильной или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы; и

Ra представляет собой насыщенную или ненасыщенную группу низшего алифатического углеводорода или алифатического углеводорода с цепью средней длины, который не замещен или замещен галогеном, оксогруппой, гидроксилом, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкилокси-группой, арилом, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклилокси-группой; низшую алкокси-группу, низшую алканоил-оксигруппу, низший циклоалкил; низшую циклоалкилокси-группу; арил; арилокси-группу; гетероциклическую группу; гетероциклилокси-группу.

Из описанных выше соединений группа особенно предпочтительных соединений представлена формулой (II):

в которой L и M представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший гидрокси-алкил, низшую алканоилокси-группу или оксогруппу, и пятичленное кольцо может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃, -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональное производное;

В представляет собой -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-;

X₁ и Х₂ представляют собой водород, низший алкил или галоген;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего алифатического углеводорода или алифатического углеводорода с цепью средней длины, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидроксилом, оксогруппой, арильной или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы;

R₂ представляет собой одинарную связь или низший алкилен; и

R₃ представляет собой низший алкил, низшую алкокси-группу, низшую алканоилокси-группу, низший циклоалкил, низшую циклоалкилокси-группу, арил, арилокси-группу, гетероциклическую группу или гетероциклилокси-груцпу.

В приведенной выше формуле термин «ненасыщенная» в определениях для R₁ и Ra предназначен для включения, по меньшей мере, одной или нескольких двойных связей и/или тройных связей, которые обособленно, раздельно или последовательно присутствуют между атомами углерода основных и/или боковых цепей. В соответствии с общепринятой номенклатурой ненасыщенную связь двумя последовательными положениями представляют, указывая меньший номер из двух положений, и ненасыщенную связь между двумя дистальными положениями представляют, указывая оба положения.

Термин «низший алифатический углеводород или алифатический углеводород с цепью средней длины» означает углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую 1-14 атомов углерода (для боковой цепи, предпочтительно 1-3 атома углерода) и предпочтительно 1-10, в особенности 1-8 атомов углерода.

Термин «атом галоген» охватывает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «низший» по всему описанию предназначен для включения группы, которая имеет 1-6 атомов углерода, если не указано иное.

Термин «низший алкил» означает группу насыщенного углеводорода с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низший алкилен» означает группу двухвалентного насыщенного углеводорода с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, и включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.

Термин «низшая алкокси-группа» означает группу, представляющую собой низший алкил-О-, в которой низший алкил такой, как определен выше.

Термин «низший гидрокси-алкил» означает низший алкил, как определен выше, который замещен, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, такой как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин «низшая алканоилокси-группа» означает группу, представленную формулой RCO-O-, в которой RCO- представляет собой ацильную группу, полученную путем окисления группы низшего алкила, как определен выше, такую как ацетил.

Термин «низший циклоалкил» означает циклическую группу, полученную путем циклизации группы низшего алкила, как определен выше, но содержащую три или более атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «низшая циклоалкилокси-группа» означает группу низшего циклоалкил-О-, в которой низший циклоалкил такой, как определен выше.

Термин «арил» может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные кольца (предпочтительно моноциклические группы), например фенил, толил, ксилил. Примеры заместителей представляют собой атом галогена и низший галогеналкил, в котором атом галогена и низший алкил такие, как определено выше.

Термин «арилокси-группа» означает группу, представленную формулой ArO-, в которой Ar представляет собой арил такой, как определен выше.

Термин «гетероциклическая группа» может включать от моно- до трициклической группы, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, которая представляют собой 5-14-, предпочтительно 5-10-членное кольцо, имеющее необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатомов 1-го или 2-го типа, которые выбирают из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидиновую, пиперазинил, морфолиновую, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, ипурнил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в этом случае включают галоген и галоген-замещенную низшую алкильную группу, в которой атом галогена и группа низшего алкила такие, как описаны выше.

Термин «гетероциклилокси-группа» означает группу, представленную формулой HcO-, в которой Hc представляет собой такую гетероциклическую группу, как описана выше.

Термин «функциональное производное» А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают традиционно применяемые нетоксические соли, например соль с неорганическим основанием, таким как соль щелочного металла (такая, как натриевая соль и калиевая соль), соль щелочноземельного металла (такая, как кальциевая соль и магниевая соль), соль аммония; или соль с органическим основанием, например соль амина (такая, как метиламиновая соль, диметиламиновая соль, циклогексиламиновая соль, бензиламиновая соль, пиперидиновая соль, этилендиаминовая соль, этаноламиновая соль, диэтаноламиновая соль, триэтаноламиновая соль, трис(гидроксиметиламино)этановая соль, монометил-моноэтаноламиновая соль, прокаиновая соль и кафеиновая соль), соль основной аминокислоты (такая, как соль аргинина и соль лизина), тетраалкиламмонивая соль и им подобные. Эти соли могут быть получены с помощью общепринятого способа, например, из соответствующей кислоты и основания или путем обменных реакций солей.

Примеры эфиров включают алкиловые эфиры, например эфиры низших алкилов, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропил-этиловый эфир; и эфиры алкилов с цепью средней длины или более длинной цепью, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасыщенные эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; эфиры низших алкенилов, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; эфиры низших гидроксиалкилов, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропил эфир; низший алкокси-(низший)алкил эфиры, такой как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные арилом эфиры, такие как фениловый эфир, тосиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-ди-метоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и эфиры низших арил-алкилов, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические сложные эфиры, например сложные эфиры низших алкилов, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; сложные эфиры низших алкенилов, такой как виниловый эфир и аллиловый эфир; сложные эфиры низших алкинилов, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; сложные эфиры низших гидроксиалкилов, такие как гидроксиэтиловый эфир; сложные эфиры низших алкоксиалкилов, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; и необязательно замещенные арилом сложные эфиры, такие как, например, фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-ди-метоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и сложные эфиры низших арилалкилов, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.

Амид группировки А означает группу, представленную формулой -CONR'R″, в которой каждый из R' и R″ представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арил-сульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает, например, амиды низших алкилов, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариломамиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арил-сульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфонил-амид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры группировок L и М представляют собой комбинацию, в которой обе они представляют собой гидроксильную группу, которая имеет структуру 5-членного кольца, так называемого PGF типа; комбинацию, в которой L представляет собой гидроксильную группу, и М представляет собой оксогруппу, которая имеет структуру 5-членного кольца, так называемого PGE типа, и комбинацию, в которой L представляет собой оксогруппу, и М представляет собой водород, которая имеет структуру 5-членного кольца, так называемого 11-дезокси-PG типа.

Предпочтительный пример А представляет собой -СООН, его фармацевтически приемлемую соль, его эфир или амид.

Предпочтительный пример В представляет собой -СН₂-СН₂-, который обеспечивает структуру так называемого 13,14-дигидро типа.

Предпочтительный пример X₁ и Х₂ представляет собой водород или галоген, предпочтительно, по меньшей мере, один из них представляет собой галоген, более предпочтительно они оба представляли собой галогены, в особенности фтор, что обеспечивает структуру так называемого 16,16-дифтор типа.

Предпочтительный R₁ представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы.

Примеры R₁ включают, например, следующие группы:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-O-СН₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, и

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Предпочтительный Ra представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода. Ra может иметь одну или две боковые цепи, имеющие один атом углерода.

Конфигурация кольца и α- и/или ω цепей в приведенных выше формулах (I) и (II) может быть такой же, как в первичных PG, или отличаться от таковой в первичных PG. Однако настоящее изобретение также включает смесь соединений, имеющих конфигурацию первичного типа, и соединения с конфигурацией, отличной от первичного типа.

Соединение 13,14-дигидро-15-кето-20-этил PG и его производные или аналоги представляет собой примеры типичных соединений в изобретении. Пример наиболее предпочтительного соединения в изобретении представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-20-этил F_2α изопропиловый эфир (ниже в этой заявке его также обозначают как «изопропилунопростон»).

В настоящем изобретении соединение PG, которое представляет собой дигидро-соединение между положениями 13 и 14, и кето-соединение (=O) в положении 15, может быть в кето-полуацетальном равновесии путем образования полуацеталя между гидроксильной группой в положении 11 и кето-группой в положении 15.

Например, было выяснено, что если оба X₁ и Х₂ представляют собой атомы галогенов, в особенности атомы фтора, то соединение содержит таутомерный изомер, бициклическое соединение.

Если присутствуют такие таутомерные изомеры, как описаны выше, то пропорция обоих таутомерных изомеров изменяется в зависимости от структуры оставшейся части молекулы или типа присутствующего заместителя. Иногда один изомер может преимущественно присутствовать по сравнению с другим. Однако следует принять во внимание, что настоящее изобретение включает оба изомера.

Дополнительно, соединения 15-кето-PG, применяемые в изобретении, включают соединения с бициклическими группами и их аналоги или производные.

Соединение с бициклическими группами представлено формулой (III)

в которой, А представляет собой -CH₃ или -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональное производное;

$$X_1^{\text{'}}$$ и $$X_2^{\text{'}}$$ представляют собой водород, низший алкил или галоген;

Y представляет собой

, , or

в которой $$R_4^{\text{'}}$$ и $$R_5^{\text{'}}$$ представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низшую алкокси-группу или низший гидроксиалкил, в которой, в то же самое время, $$R_4^{\text{'}}$$ и $$R_5^{\text{'}}$$ не представляют собой гидроксил и низшую алкокси-группу.

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенная остаток двухвалентного низшего алифатического углеводорода или остаток алифатического углеводорода с цепью средней длины, который не замещен или замещен галогеном, алкилом, гидроксилом, оксогруппой, арильной или гетероциклической группой, и, по меньшей мере, один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен атомом кислорода, азота или серы; и

$$R_2^{\text{'}}$$ представляет собой насыщенный или ненасыщенная остаток низшего алифатического углеводорода или остаток алифатического углеводорода с цепью средней длины, который не замещен или замещен галогеном, оксогруппой, гидроксилом, низшим алкилом, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшим циклоалкилом, низшей циклоалкиломокси-группой, арилом, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклил-оксигруппой; низшую алкокси-группу; низшую алканоилокси-группу; низший циклоалкил; низшую циклоалкиломокси-группу; арил; арилокси-группу; гетероциклическую группу; гетероциклилокси-группу.

$$R_3^{\text{'}}$$ представляет собой водород, низший алкил, низший циклоалкил, арильную или гетероциклическую группу.

Кроме того, поскольку соединения, применяемые в изобретении, могут быть представлены формулой или названы на основе кето-типа, независимо от присутствия или отсутствия изомеров, следует отметить, что такая структура или название не предназначены для исключения соединения полуацетального типа.

В настоящем изобретении для той же цели могут быть применены любые изомеры, такие как индивидуальные таутомерные изомеры, их смесь, или оптические изомеры, их смесь, рацемическая смесь, и другие стерические изомеры.

Некоторые соединения, примененные в настоящем изобретении, могут быть получены методом, раскрытым в патентах США №№5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 и 6,242,485 (эти процитированные ссылки включены в настоящую заявку путем отсылок).

В соответствии с настоящим изобретением субъект млекопитающее можно лечить с помощью настоящего изобретения путем введения соединения, применяемого в настоящем изобретении. Субъект может быть любым субъектом млекопитающего, включая человека. Соединение может быть применено системно или местно. Обычно соединение может быть введено путем перорального введения, внутривенной инъекции (включая инфузию), местного введения в глаз (например, периокулярного (например, путем субтеноновой инъекции), субконъюнктивального, интраокулярного, интравитреального, интракамерального, субретинального, супрахориоидального и ретробульбарного введения) и им подобных.

Доза может варьировать в зависимости от породы животного, возраста, массы тела, симптомов, которые следует лечить, желаемого терапевтического эффекта, способа введения, продолжительности лечения и тому подобного. Удовлетворительный эффект может быть достигнут путем системного введения 1-4 раза в день или непрерывного введения в количестве 0,00001-500 мг/кг в день, более предпочтительно 0,0001-100 мг/кг в день.

Соединение предпочтительно составлено в виде фармацевтической композиции, подходящей для введения традиционным способом. Композиция может быть подходящей для перорального введения, местного введения в глаз, инъекции или перфузии, а также она может представлять собой наружное средство.

Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать физиологически приемлемые добавки. Указанные добавки могут включать ингредиенты, применяемые с соединениями настоящего изобретения, такие как вспомогательное вещество, разбавитель, наполнитель, растворитель, скользящее вещество, адъювант, связующее вещество, дезинтегрирующее средство, средство для формирования оболочки, средство для формирования оболочки капсул, мазевая основа, основа для суппозиториев, средство для создания аэрозолей, эмульгатор, диспергирующее средство, суспендирующее средство, загуститель, вещество, регулирующее тоничность, буферное вещество, успокаивающее средство, консервант, антиоксидант, корригирующее вещество, вкусовые добавки, краситель, функциональный материал, такой как циклодекстрин и биоразлагаемый полимер, стабилизатор. Эти добавки хорошо известны в этой области техники, и они могут представлять собой добавки, которые выбирают из описанных в общих справочниках по технологии лекарственных форм.

Количество описанных выше соединений композиции изобретения может варьировать в зависимости от состава композиции, и, в общем, может быть равно 0,000001-10,0%, более предпочтительно 0,00001-5,0%, наиболее предпочтительно 0,0001-1%.

Примеры твердых композиций для перорального введения включают таблетки, пастилки, подъязычные таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и им подобные. Твердая композиция может быть получена путем смешивания одного или нескольких активных ингредиентов, по меньшей мере, с одним неактивным разбавителем. Композиция может дополнительно содержать добавки, отличные от неактивных разбавителей, например скользящее вещество, дезинтегрирующее средство и стабилизатор. Таблетки и пилюли могут быть покрыты растворимой в кишечнике или в желудочно-кишечном тракте пленкой, если необходимо.

Они могут быть покрыты двумя или несколькими слоями. Они также могут быть адсорбированы на материале для замедленного высвобождения, или заключены в микрокапсулы. Кроме того, композиции могут быть капсулированы с помощью легко разрушаемого материала, такого желатин. Кроме того, они могут быть растворены в подходящем растворителе, таком как жирная кислота или ее моно-, ди- или триглицерид, для получения мягкой капсулы. Подъязычная таблетка может быть применена в случае, когда необходима быстродействующая лекарственная форма.

Примеры жидких композиций для перорального введения включают эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и им подобные. Указанная композиция может дополнительно содержать традиционно применяемые неактивные разбавители, например дистиллированную воду или этиловый спирт. Композиция может содержать добавки, отличные от неактивных разбавителей, такие как вспомогательные средства, например смачивающие средства и суспендирующие средства, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы и консерванты.

Композиция настоящего изобретения могут быть в форме инъекцируемой композиции, которая содержит один или нескольких активных ингредиентов и может быть получена в соответствии с известным способом.

Примеры композиций настоящего изобретения для парентерального введения, вводимых с помощью инъекций, включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии.

Разбавители для водного раствора или суспензии могут включать, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор и раствор Рингера.

Неводные разбавители для раствора и суспензии могут включать, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол и полисорбат. Композиция может дополнительно включать добавки, такие как консерванты, увлажняющие средства, эмульгаторы, диспергирующие средства и им подобные. Они могут быть стерилизованы путем фильтрования, например, через удерживающие бактерии фильтры, встроенные в стерилизатор, или с помощью газовой стерилизации или стерилизации с помощью радиоизотопного излучения.

Композиция, вводимая с помощью инъекции, также может быть обеспечена как композиция в форме стерильного порошка, который перед употреблением следует растворить в стерилизованном растворителе для инъекций.

Соединение настоящего изобретения также может быть в форме офтальмологической композиции, такой как глазные капли и глазные мази. Лекарственная форма может включать все офтальмологические композиции для местного введения в глаз, применяемые в области офтальмологии.

Глазные капли готовят путем растворения активных ингредиентов в стерильных водных растворах, таких как солевой раствор и буферный раствор. Глазные капли могут быть обеспечены как композиция в форме порошка, который следует растворить перед употреблением, или путем комбинации порошкообразных композиций, которые следует растворить перед употреблением. Глазные мази готовят замешиванием активного ингредиента в мазевую основу. Композиции готовят в соответствии с общепринятыми способами.

Регуляторы осмолярности включают натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид, натрия бикарбонат, натрия карбонат, магния сульфат, натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, дикалия гидрофосфат, борную кислоту, буру, натрия гидроксид, соляную кислоту, маннитол, изосорбитол, пропиленгликоль, глюкозу и глицерин, но не ограничиваясь ими, поскольку их традиционно применяют в области офтальмологии.

Кроме того, если желательно, в композицию настоящего изобретения могут быть внесены добавки, традиционно применяемые в области офтальмологии. Такие добавки включают, например, буферное вещество (например, борную кислоту, натрия моногидрофосфат и натрия дигидрофосфат), консерванты (например, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и хлорбутанол), загустители (например, сахарид, такой как лактоза, маннитол и мальтоза; например, гиалуроновая кислота или ее соль, такая как натрия гиалуронат и калия гиалуронат; например, мукополисахарид, такой как хондроитина сульфат; например, натрия полиакрилат, карбоксивиниловый полимер и поперечно-сшитый полиакрилат).

При получении композиции настоящего изобретения в форме глазной мази, отличной от мази с вышеперечисленными добавками, композиция может содержать традиционно применяемую основу для глазной мази. Такая основа для глазной мази включает, но не ограничивается, масляную основу, такую как вазелин, жидкий парафин, полиэтилен, селен 50, пластибаз, макрогол или их комбинацию; эмульсионную основу, имеющую масляную фазу и водную фазу, эмульгированную с поверхностно-активным соединением; и водорастворимую основу, такую как гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксипропилметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительное воплощение включает офтальмологическую композицию, которая не содержит бензалкония хлорид в существенных количествах. Фраза «офтальмологическая композиция, которая не

содержит бензалкония хлорид в существенных количествах», примененная в этой заявке, означает, что композиция не содержит бензалкония хлорид или композиция содержит бензалкония хлорид в настолько низких количествах, насколько это возможно. В настоящем изобретении «офтальмологическая композиция, которая не содержит бензалкония хлорид в существенных количествах» может содержать бензалкония хлорид в концентрации менее чем 0,01%, предпочтительно 0,005% или менее, более предпочтительно 0,003% или менее.

Глазные капли настоящего изобретения могут быть в форме стерильной композиции типа дозы на один прием (однодневного типа или типа дозированной формы для однократного введения), не содержащей консервантов, таких как бензалкония хлорид.

Офтальмологическая композиция дополнительно включает лекарственные формы с замедленным высвобождением, такие как гелевая композиция, липосомальная композиция, композиция в виде липидной микроэмульсии, композиция с микросферами, композиция с наносферами и композиция с имплантатом, для длительного обеспечения активными соединениями задней части глаза.

Концентрация и число введений активного ингредиента глазных капель, примененных в настоящем изобретении, может изменяться в соответствии, например, с применяемым соединением, типом субъекта (таким, как животные или люди), возрастом, массой тела, симптомами, которые необходимо лечить, желаемым эффектом лечения, способами введения, вводимым объемом и длительностью лечения. Соответственно, подходящие концентрации и число введений могут быть выбраны по желанию. Выбрав в качестве примера изопропилунопростон, который представляет собой одну из форм настоящего изобретения, композиция, содержащая 0,01-1,0%, предпочтительно 0,05-0,5%, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,12%, 0,15% или 0,18% изопропилунопростона, может быть традиционно введена взрослому человеку 1-10 раз в день.

Термин «лечение», примененный в этой заявке, включает любые способы контроля, такие как предупреждение, медицинская помощь, облегчение состояния, ослабление состояния и задержка прогрессирования заболевания.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать единственный активный ингредиент или комбинацию двух или нескольких активных ингредиентов. В комбинации множественных активных ингредиентов их относительное содержание может быть соответствующим образом увеличено или уменьшено с учетом их терапевтического эффекта и безопасности.

Дополнительно, композиции настоящего изобретения могут соответствующим образом содержать другие фармакологически активные ингредиенты, в той степени, в которой они не противоречат целям настоящего изобретения.

Настоящее изобретение будет подробно описано с отсылками к следующему примеру, который, однако, не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1

Способ

В этом исследовании применяют клетки пигментного эпителия сетчатки человека (клетки ARPE-19, полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС)). Клетки ARPE-19 растят на фильтрах «Corning Transwell» с размером пор 0,4 мкм («Corning Incorporated», NY, США) в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, содержащей 10%-ную эмбриональную телячью сыворотку. Трансэпителиальную резистентность (TER) культивируемых клеток определяют с помощью вольтомметра «EVOM». TER культивируемых клеток определяют путем вычитания величины резистентности, измеряемой с одним только фильтром, из величины, измеряемой с культивируемыми клетками.

Клетки растят до тех пор, пока они не достигнут величины TER, равной приблизительно 50 Ом/1,2 см². Затем их обрабатывают 100 мкМ трет-бутил гидропероксидом (tBH) в 0,1% декане, 100 нМ соединением А (изопропилунопростоном, т.е. изопропиловым эфиром 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-PGF_2α) в ДМСО (конечная концентрация ДМСО 0,1%) или комбинацией tBH плюс соединение A. TER определяют через 0, 6, 18, 24 и 48 часов после обработки. Результат приведен на фигуре 1.

Клетки ARPE-19 растят до тех пор, пока они не достигнут величины TER, приблизительно равной 50 Ом/1,2 см², обрабатывают 100 мкМ tBH в 0,1% декане, 100 нМ соединением А в ДМСО (конечная концентрация ДМСО 0,1%) или комбинацией tBH плюс соединение А (исходная обработка). Через 20 часов после исходной обработки добавляют 3000-дальтонный FITC-меченный декстран в концентрации 0,1 мг/мл на апикальную поверхность клеточной культуры и культуру дополнительно инкубируют. Затем на 44-м часу измеряют флуоресценцию среды, омывающую базо-латеральную поверхность. Длины волн для FITC 494 (возбуждение)/518 (эмиссия). Результат приведен на фигуре 2.

Результаты

tBH вызывает быструю и большую потерю TER. Соединение А защищает от потери TER, вызываемой tBH (фиг.1). Соединение А также защищает от потери барьерной функции, вызываемой tBH, как было измерено по вытеканию 3000-дальтонного флуоресцирующего декстрана из апикальной в базолатеральную среду (фиг.2). Эти результаты указывают на то, что соединение А защищает клетки пигментного эпителия сетчатки от повреждения, вызываемого активными формами кислорода.

Результат указывает на то, что соединение А применимо для лечения дегенерации желтого пятна, в особенности AMD.

Пример 2

Соединение А защищает от индуцируемой светом клеточной смерти в клетках пигментного эпителия сетчатки (RPE), содержащих пиридиния бис-ретиноид (А2Е) Способ

В этом исследовании применяют клетки пигментного эпителия сетчатки человека (клетки ARPE-19). Клетки ARPE-19 поддерживают в среде DMEM/F12 (дополненной 10%-ной FBS и раствором смеси 1%-ных пенициллина-стрептомицина) в 25 см² или 75 см² культуральных флаконах. Для эксперимента клетки высевают на многолуночные предметные стекла. После подтверждения того, что клетки прикрепились к предметному стеклу, среду заменяют на культуральную среду, содержащую пиридиний бис-ретиноид (А2Е) и клетки культивируют в течение 5-14 дней. Среду заменяют на фосфатно-солевой буферный раствор (содержащий А2Е), и затем клетки освещают синим светом (430 нм), исходящим от галогеновой лампы в течение 20 мин. Соединение А, растворенное в диметилсульфоксиде, добавляют за 1 час до освещения (конечная концентрация равна 10 и 50 нМ). После освещения клетки культивируют в среде DMEM/F12 в течение 24-х часов. Затем клетки инкубируют в среде DMEM/F12, содержащей 10% WSTPET-8 (без A2Z) в течение 4 часов. Измеряют поглощение при 450 нм. Увеличение в поглощении представляет собой индикатор клеточной жизнеспособности.

Результаты

Соединение А предупреждает клеточную смерть, индуцируемую А2Е/освещением (Таблица 1).

Таблица 1 Соединение Концентрация Состояние Жизнеспособность клеток (%) Носитель (ДМСО) - А2Е + освещение 55 Соединение А 50 нМ А2Е + освещение 89 Соединение А 10 нМ А2Е + освещение 90

Результат, приведенный в таблице 1, указывает на то, что соединение А пригодно для лечения дегенерации желтого пятна, в особенности AMD.

Пример композиции 1

Офтальмологический раствор получают путем растворения в очищенной воде ингредиентов в количестве, приведенном ниже (% масса/объем), и им заполняют стерилизованный контейнер из полиэтилена низкой плотности (LDPE) в стерильных условиях (1 капля: приблизительно 35 мкл):

0,15% изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-PGF_2α (изопропилунопростон);

1,0% полиоксиэтиленсорбитанамоноолеат;

1,0% маннитол;

1,9% глицерин;

0,05% динатрия эдетат;

0,003% бензалкония хлорид.

Пример композиции 2

Стерильный офтальмологический раствор в форме для однократного применения получают путем растворения в очищенной воде ингредиентов в количестве, приведенном ниже (% масса/объем), и им заполняют контейнер для однократного применения в стерильных условиях:

0,18% изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-PGF_2α (изопропилунопростон);

0,70% полиоксиэтиленсорбитана моноолеат;

0,30% олеиловый эфир полиоксила-10;

4,7%о маннитол;

0,01% динатрия эдетат.

Пример композиции 3

Стерильный офтальмологический раствор в форме для однократного применения получают путем растворения в очищенной воде ингредиентов в количестве, приведенном ниже (% масса/объем), и помещают в контейнер для одноразового применения в стерильных условиях:

0,24% изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-PGF_2α (изопропилунопростон);

0.95% полиоксиэтиленсорбитана моноолеат;

0,42% олеиловый эфир полиоксила-10;

4,7% маннитол;

0,01% динатрия эдетат.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего. Фармацевтическая композиция для лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего включает эффективное количество изопропилового эфира 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-простагландина F_2α. Указанная офтальмологическая композиция составлена в форме глазных капель, которые являются стерильными, не содержащими консервантов, в форме для однократного применения. Также обеспечивается способ лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества изопропилового эфира 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-простагландина F_2α. Использование заявленной группы изобретений обеспечивает эффективное лечение дегенерации желтого пятна у млекопитающего. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего, которая включает эффективное количество 15-кето-простагландина, где указанный 15-кето-простагландин представляет собой изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-простагландина F_2α.

2. Композиция по п. 1, в которой указанная дегенерация желтого пятна представляет собой возрастную дегенерацию желтого пятна.

3. Композиция по п. 2, в которой указанная возрастная дегенерация желтого пятна представляет собой сухую возрастную дегенерацию желтого пятна.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, которая составлена как композиция для местного введения.

5. Композиция по п. 4, которая представляет собой офтальмологическую композицию для местного введения в глаз.

6. Композиция по п. 5, которая представляет собой офтальмологическую композицию, составленную в форме глазных капель.

7. Композиция по п. 6, в которой указанные глазные капли представляют собой стерильные глазные капли, не содержащие консервантов, в форме для однократного применения.

8. Композиция по п. 5, где указанная офтальмологическая композиция не содержит или содержит менее чем 0.01% бензалконий хлорида.

9. Применение 15-кето-простагландина для производства фармацевтической композиции для лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего, где указанный 15-кето-простагландин представляет собой изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-простагландина F_2α.

10. Применение 15-кето-простагландина для лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего, где указанный 15-кето-простагландин представляет собой изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-простагландина F_2α.

11. Способ лечения дегенерации желтого пятна у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества 15-кето-простагландина, где указанный 15-кето-простагландин представляет собой изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-простагландина F_2α.