СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛЕНДИАМИН-N,N'-ДИ-α-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2015 года по МПК C07C229/16 C07C227/18 

Изобретение относится к способам получения этилендиаминдикарбоновых кислот, а именно этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты, которая может быть использована в качестве узлового соединения для синтеза полифункциональных лигандов, а также в качестве исходного хеланта для получения металлокомплексов, обладающих фармакологической активностью.

Этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовая кислота (1), как и этилендиамин-N,N′-ди-β-пропионовая кислота (2), относится к этилендиаминкарбоновым кислотам неполной степени замещения и имеют следующую структуру:

HOOC(H₃C)HCHNCH₂CH₂NHCH(CH₃)COOH (1) HOOCH₂CH₂CHNCH₂CH₂NHCH₂CH₂COOH (2)

Известен и другой метод синтеза этилендиаминкарбоновых кислот неполной степени замещения, рассмотренный на примере получения этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты [L.H. Schoenburg, D.W. Cooke and C.F. Liu. Inorg. Chem. 7. 2386 (1968)]. В цитированной работе синтез целевого продукта осуществляется по следующей схеме: получение натриевой соли α-аланина, его дальнейшее взаимодействие с этилендибромидом в присутствии карбоната калия при кипении, выдержка в течение трех часов, нейтрализация реакционной массы концентрированной соляной кислотой до pH 5. Выход этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты составляет 11,6%. Основным недостатком данного метода синтеза является его низкая эффективность.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является известный способ получения этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты, осуществляемый реакцией взаимодействия этилендиамина с α-бромпропионовой кислотой, которую в виде водного раствора предварительно обрабатывают гидроксидом натрия до pH 9-11, а затем к ней добавляют этилендиамин, перемешивают при комнатной температуре в присутствии гидроокиси натрия, поддерживая pH на уровне 9-11, затем реакционную массу подкисляют соляной кислотой до pH 2 и выпавший осадок отфильтровывают. Получают конечный продукт с выходом 81% (JP 9-124566 А, 1997). Однако цитированный способ имеет существенный недостаток, который ограничивает его промышленную применимость, а именно использование токсичного бромсодержащего соединения- α-бромпропионовой кислоты. Кроме того, как показывают дополнительные экспериментальные исследования, получаемый продукт сильно загрязнен побочными продуктами реакции и в результате синтеза по противопоставляемому методу не получается чистый продукт. Загрязненность получаемого по способу-аналогу продукта объясняется тем, что после подкисления щелочного реакционного раствора соляной кислотой до pH=2 и выделения из него в твердом виде дигидрохлорида этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты раствор содержит наряду с растворенным дигидрохлоридом этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты, NaBr, NaCl и значительные количества гидрокси-α-пропионовой кислоты (продукта гидролиза монобром-α-пропионовой кислоты в щелочной среде в условиях синтеза). В результате отфильтрованный продукт загрязнен перечисленными примесями, и это требует дополнительных стадий очистки, что снижает экономические показатели процесса и делает его промышленно мало осуществимым.

С целью повышения экологических показателей процесса и повышения чистоты конечного продукта предлагается способ получения этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты формулы

HOOC(H₃C)HCHNCH₂CH₂NHCH(CH₃)COOH

при использовании в качестве исходных продуктов этилендиамина и α-хлорпропионовой кислоты, которую в виде водного раствора предварительно обрабатывают оксидом кальция до установления pH на уровне 9-11 и затем к ней добавляют этилендиамин в количестве, соответствующем молярному соотношению α-хлорпропионовой кислоты по отношению к этилендиамину, равному 2,1-2,2:1, после чего исходные продукты перемешивают при температуре 65-70°C в присутствии оксида кальция при поддержании pH реакционной массы на уровне 9-11 и затем реакционную массу охлаждают до 50-55°C, подкисляют соляной кислотой до pH 1,5-2,0, охлаждают до 5-10°C, а выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в воде, затем обрабатывают при температуре 5-10°C триэтиламином до установления pH 4,7-5,0 и фильтрацией выделяют целевой продукт.

При этом отфильтрованный осадок, выпавший после подкисления соляной кислотой, дополнительно промывают метанолом.

Выделенную этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовую кислоту промывают метанолом и сушат.

Предлагаемый способ получения этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты по своему механизму существенно отличается от описанных ранее способов. В основе предлагаемого способа лежит реакция взаимодействия этилендиамина с α-хлорпропионовой кислотой (в форме ее кальциевой соли). Ниже представлен химизм процесса

Существенную роль при осуществлении данной реакции играет количественное соотношение исходных продуктов, которое соответствует молярному соотношению α-хлорпропионовой кислоты по отношению к этилендиамину, равному 2,1-2,2:1. Исходя из механизма реакции стехиометрическое соотношение данных реагентов равняется, соответственно, 2:1. Такой избыток α-хлорпропионовой кислоты позволяет частично компенсировать участие α-хлорпропионовой кислоты в побочных процессах элиминирования и гидролиза. В случае использования стехиометрических количеств этилендиамина и α-хлорпропионовой кислоты выход целевого продукта составляет 45%, в случае заявляемого избыточного количества - 55-55,5%.

Реакцию взаимодействия этилендиамина и α-хлорпропионовой кислоты проводят в присутствии оксида кальция, взятого в количестве, обеспечивающем значение pH среды на уровне 9,0-11,0.

Необходимыми условиями проведения процесса является соблюдение определенных температурных режимов на всех стадиях процесса, а именно поддержание температуры на уровне 65-70°C при проведении основной реакции, в интервале 50-55°C при последующем охлаждении реакционной массы, а также поддержание температуры 5-10°C, при которой осуществляют выделение промежуточного продукта - дигидрохлорида этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты, и при которой выделяют целевой продукт - этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовую кислоту. Заявляемые температурные режимы в комплексе с другими признаками процесса обеспечивают максимальный выход этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты.

На эффективность процесса существенно влияет pH среды, при которой проводится та или иная стадия. Так, начальную стадию взаимодействия этилендиамина и α-хлорпропионовой кислоты проводят при поддержании pH реакционной массы на уровне 9,0-11,0 (за счет введения оксида кальция), а выделение дигидрохлорида этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты осуществляют при pH 1,5-2,5. Для этого проводится обработка реакционной массы соляной кислотой с целью разрушения кальциевого комплекса этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты и выделения ее дигидрохлорида. Для получения этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты проводится его обработка триэтиламином до установления pH 4,7-5,0. Поддержание именно таких значений pH на каждой из перечисленных стадий процесса является необходимым условием его осуществления.

Получаемая в процессе синтеза этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовая кислота выделяется из реакционной массы методом фильтрации и подвергается дополнительной очистке промывкой метиловым спиртом. Этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовую кислоту получают с выходом 55-55,5%.

Для идентификации целевого продукта были использованы: методы ИК- и ¹³С, ¹Н- ЯМР спектроскопии, данные элементного анализа.

Применяемые методы подтверждают получение предлагаемым способом этилендиамин- N,N′-ди-α-пропионовой кислоты. Данные ¹Н- ЯМР спектров приведены на рис. 1.

Целевой продукт - этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовая кислота имеет температуру плавления 256-257°C.

Для этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты найдено, %: С 46.95; Н 7.78; N 13.82. Вычислено, для C₈H₁₆N₂O₄, %: С 47.05; Н 7.89; N 13.72; О 31.34.

Применяемые методы подтверждают получение предлагаемым способом именно этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты.

Присутствие в ¹³С-ЯМР спектрах исследуемого соединения (рис. 2) четырех сигналов от четырех эквивалентных атомов углерода сигналов подтверждает структуру этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты и ее дигидрохлорида.

В ИК-спектре этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты (рис. 3) присутствуют полосы поглощения, соответствующие ионизированной карбоксильной группе (1625 см^-1).

Ниже изобретение иллюстрируется примерами, которые никак не ограничивают возможность осуществления данного способа в пределах заявляемого объема притязаний.

Пример 1 (мольное соотношение α-хлорпропионовой кислоты к этилендиамину 2,1:1)

К 68,3 г (0,63 моль) α-хлорпропионовой кислоты в 30 см воды при перемешивании прибавляют 17,6 г (0,315 моль) оксида кальция до pH 9,0-11,0, после чего к полученной суспензии добавляют 20,0 см (0,3 моль) этилендиамина, поддерживая температуру реакционной массы 65-70°C и pH 9,0-11,0 добавлением оксида кальция и реакционную массу перемешивают при этой же температуре и pH, охлаждают до температуры 50-55°C и разрушают образовавшийся кальциевый комплекс кислоты добавлением 102 см³ (1,23 моль) концентрированной соляной кислоты до pH 2. Полученный раствор охлаждают до 5-10°C, выпавший осадок кислоты в виде дигидрохлорида отфильтровывают, промывают на фильтре метанолом. К раствору 53,2 г (0,19 моль) этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовой кислоты дигидрохлорида в 100 см³ воды прибавляют триэтиламин до pH 4.7-5.0, полученную суспензию охлаждают до 5-10°C, через 20 ч этилендиамин-N,N′-ди-α-пропионовую кислоту отфильтровывают, промывают метанолом, сушат. Выход составляет 33,7 г (55%, считая на этилендиамин). В приведенном примере используется 5%-ный избыток α-хлорпропионовой кислоты по отношению к стехиометрическому количеству этилендиамина.

Пример 2 (мольное соотношение α-хлорпропионовой кислоты к этилендиамину 2,14:1 (что соответствует 7%-ному избытку кислоты)

Пример 2 проводят аналогично примеру 1.

При этом в реакцию вводят 69,7 г (0,642 моль) α-хлорпропионовой кислоты, 17,9 г (0,321 моль) оксида кальция и 20,0 см³ (0,3 моль) этилендиамина. Кальциевый комплекс кислоты разрушают 103 см³ (1,242 моль) концентрированной соляной кислоты. Условия осуществления реакции аналогичны условиям, представленным в примере 1. Выход целевого продукта составляет 55,5%.

Пример 3 (мольное соотношение α-хлорпропионовой кислоты к этилендиамину 2,2:1, что соответствует 10%-ному избытку кислоты)

Пример 3 проводят аналогично примеру 1.

При этом в реакцию вводят 71,5 г (0,66 моль) α-хлорпропионовой кислоты, 18,4 г (0,33 моль) оксида кальция и 20 см³ (0,3 моль) этилендиамина. Кальциевый комплекс кислоты разрушают 104,5 см³ (1,26 моль) концентрированной соляной кислоты. Условия осуществления реакции аналогичны условиям, представленным в примере 1. Выход целевого продукта составляет 55,5%.

Дальнейшее увеличение мольного соотношения не ведет к увеличению выхода целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения этилендиамин-N,N'-ди-α-пропионовой кислоты формулы HOOC(H₃C)HCHNCH₂CH₂NHCH(CH₃)COOH. Согласно предлагаемому способу в качестве исходных продуктов используют этилендиамин и α-хлорпропионовую кислоту. Последнюю в виде водного раствора предварительно обрабатывают оксидом кальция до установления рН на уровне 9-11. Затем добавляют этилендиамин в количестве, соответствующем молярному соотношению α-хлорпропионовой кислоты по отношению к этилендиамину, равному 2,1-2,2:1. Исходные продукты перемешивают при температуре 65-70°С в присутствии оксида кальция при поддержании рН реакционной массы на уровне 9-11. Затем реакционную массу охлаждают до 50-55°С, подкисляют соляной кислотой до рН 1,5-2,0, охлаждают до 5-10°С, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в воде, после чего обрабатывают при температуре 5-10°С триэтиламином до установления рН 4,7-5,0. Целевой продукт выделяют фильтрацией. Предлагаемый способ позволяет повысить чистоту конечного продукта. 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

1. Способ получения этилендиамин-N,N'-ди-α-пропионовой кислоты формулы
HOOC(H₃C)HCHNCH₂CH₂NHCH(CH₃)COOH,
отличающийся тем, что в качестве исходных продуктов используют этилендиамин и α-хлорпропионовую кислоту, которую в виде водного раствора предварительно обрабатывают оксидом кальция до установления рН на уровне 9-11, и затем к ней добавляют этилендиамин в количестве, соответствующем молярному соотношению α-хлорпропионовой кислоты по отношению к этилендиамину, равному 2,1-2,2:1, исходные продукты перемешивают при температуре 65-70°С в присутствии оксида кальция при поддержании рН реакционной массы на уровне 9-11, а затем реакционную массу охлаждают до 50-55°С, подкисляют соляной кислотой до рН 1,5-2,0, охлаждают до 5-10°С, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в воде, затем обрабатывают при температуре 5-10°С триэтиламином до установления рН 4,7-5,0 и выделяют фильтрацией целевой продукт.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что отфильтрованный осадок, выпавший после подкисления соляной кислотой, дополнительно промывают метанолом.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что выделенную этилендиамин-N,N'-ди-α-пропионовую кислоту промывают метанолом и сушат.