СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛЕНДИАМИН-N-МОНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ СЕРНОКИСЛОЙ СОЛИ Российский патент 2022 года по МПК C07C227/08 C07C229/16 

Область техники

Изобретение относится к способам получения бифункциональных комплексонов, производных этилендиамина, а именно этилендиамин-N-монопропионовой кислоты (сернокислой соли) , которая может быть использована в качестве синтона для синтеза модифицированных полимеров, пептидов, белков и др., а также полифункциональных комплексообразующих реагентов для аналитической химии, биологии, медицины.

Уровень техники

Классическим методом получения этилендиаминкарбоновых кислот - нуклеофильным замещением аминогрупп этилендиамина хлором β-хлорпропионовой кислоты в щелочной среде в присутствии гидроксида натрия (кальция) с последующим подкислением реакционных растворов соляной кислотой, а также взаимодействием этилендиамина с акриловой кислотой по реакции аза-Михаэля получить ЭДМП не представляется возможным.

Известно, что классическое карбоксиалкилирование этилендиамина β-хлорпропионовой кислотой в присутствии гидроксида натрия приводит к получению этилендиамина-N,N,N',N'-пропионовой кислоты (ЭДТП) (патент RU 2307448), в присутствии оксида Са - этилендиамин-N,N'-дипропионовой кислоты (ЭДДП) (патент RU 2307828).

Как показывают дополнительно проведенные экспериментальные исследования, варьированием параметров осуществление классического карбоксиалкилирования и соотношения исходных реагентов в реакции аза-Михаэля ЭДМП получить не удается.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения этилендиамин-N-монопропионовой кислоты (патент на изобретение RU 2489420), который заключается во взаимодействии в водном растворе акриловой кислоты с медным комплексом этилендиамина, предварительно полученным из этилендиамина и сульфата меди (II) в водном растворе, причем акриловую кислоту берут в мольном соотношении к этилендиамину 2:1 (или с 5-10% мольным избытком) и вводят в раствор комплекса меди (II). Процесс проводят в течение 6-6,5 ч при Т=60-65°С. Целевой продукт выделяют фильтрацией после завершения взаимодействия и охлаждения реакционного раствора с выходом 41,5% (в среднем).

Недостатком известного способа является необходимость проведения дополнительных стадий получения медных комплексов этилендиамина и этилендиамин-N,N'-ди(3-пропионовой кислоты) с последующей очисткой образующегося целевого продукта от соединений меди.

Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является улучшение синтеза монокарбоксиалкилированного производного этилендиамина т.к. условия классического карбоксиалкилирования этилендиамина приводят к получению поликарбоксилированных производных.

Раскрытие сущности изобретения

Техническим результатом заявляемого изобретения является получение этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли с выходом 45-50% в условиях классического карбоксиалкилирования этилендиамина.

Для достижения технического результата предложен способ получения этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли заключающийся во взаимодействи при повышенной температуре этилендиамина, акриловой кислоты и неорганического сульфатопроизводного, при этом, к водному раствору акриловой и серной кислот при мольном соотношении 1:1,05-1,08:1 в присутствии серной кислоты в количестве эквимолярном этилендиамину прикапывают этилендиамин при перемешивании в течение 15-20 мин с такой скоростью, чтобы температура внутри реакционной массы не превышала 45°С, после чего реакционную смесь нагревают до температуры 75-80°С и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 10-10,5 ч, затем охлаждают и выделяют этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислую соль с выходом 45-50%, т.пл.=230°С фильтрацией.

Кроме того, выделенный целевой продукт этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислую соль промывают холодной дистиллированной водой и сушат.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показан общий вид масс-спектра этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли.

На фиг. 2 показан общий вид ИК-спектра этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли.

На фиг. 3 показан общий вид спектра ЯМР 1Н этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли.

На фиг. 4 показана область регистрации протонов спектра ЯМР 1Н этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли.

На фиг. 5 показан общий вид спектра ЯМР 13С этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли.

Осуществление изобретения

Способ получения этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли заключается во взаимодействии в водном растворе акриловой кислоты с этилендиамином по реакции аза-Михаэля при мольном соотношении 1.05-1.08:1 в присутствии серной кислоты в количестве эквимолярном этилендиамину. Этилендиамин прикапывают в раствор кислот при перемешивании в течение 15-20 мин., с такой скоростью, чтобы температура внутри реакционной массы не превышала 45°С, после чего реакционную массу нагревают до 75-80°С, выдерживают в течение 10-10,5 ч, охлаждают и выделяют целевой продукт фильтрацией. Получают этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислую соль с выходом 45-50%, т.пл.=230°С (с разложением).

Предлагаемый способ получения этилендиамин-N-монопропионовой кислоты (в виде сернокислой соли) осуществляют по реакции аза-Михаэля взаимодействием в водном растворе этилендиамина с акриловой кислотой в присутсвии серной кислоты при соотношении исходных реагентов (1:1,05-1,08:1) и температуре 75-80°С в течение 10,0-10,5 ч. Целевой продукт по завершении реакции и охлаждения реакционного раствора выделяют фильтрацией, затем промывают водой.

Основными достоинствами предлагаемого способа являются:

- выбор в качестве исходных реагентов этилендиамина, акриловой и серной кислот и их количественные соотношения;

- использование определенной последовательности введения реагентов, а именно прикапывание этилендиамина в смесь акриловой и серной кислот;

- конкретные температурные режимы на стадии введения этилендиамина в водный реакционный раствор кислот (при температуре не выше 45°С) и временные режимы (перемешивание реакционной смеси в течение 10-10,5 ч при температуре 75-80°С).

Предлагаемый способ проводится по следующей схеме: к водному раствору акриловой и серной кислот прикапывают при перемешивании этилендиамин с такой скоростью, чтобы температура внутри реакционной массы не превышала 45°С, после чего реакционную смесь нагревают до температуры 75-80°С и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 10-10,5 ч., затем проводится выделение целевого продукта.

В предлагаемом способе, как и в известном способе синтеза ЭДМП×H₂SO₄, в качестве исходных реагентов используется этилендиамин, акриловая кислота и сульфатсодержащее соединение. Отличие предлагаемого способа состоит в том, что в качестве сульфатсодержащего соединения используется серная кислота взамен сульфата меди, исходного реагента в синтезе, взятого за прототип.

Выбор таких исходных реагентов в комплексе с другими признаками предлагаемого способа позволяют получать именно этилендиамин-N-монопропионовую кислоту (ЭДМП) в виде сернокислой соли, идентификация которой подтверждается ниже, методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопией, ЯМР-спектрометрией ¹Н, ¹³С и элементным анализом.

Как показали экспериментальные исследования, оптимальным соотношением реагентов является 5-8% избыток акриловой кислоты.

Предложенный способ осуществляется при определенных температурных режимах и временных рамках, подобранных экспериментально. Причем этилендиамин прикапывают к смеси акриловой и серной кислот при перемешивании и температуре не выше 40-45°С, затем поднимают температуру до 75-80°С. Время перемешивания реакционной массы составляет 10-10,5 ч. Изменение температурных и временных режимов в сторону уменьшения (за пределы заявленных величин) снижает выход целевого продукта, увеличение не приводит к его повышению.

После охлаждения реакционной массы (до комнатной температуры) выпавший белый кристаллический осадок этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли выделяют фильтрацией. Для очистки целевой продукт промывают на фильтре холодной дистиллированной водой и сушат известными методами.

Для идентификации полученного продукта были использованы методы масс-спектрометрии, ИК-спекроскопии, ЯМР-спектрометрии ¹Н, ¹³С, данные элементного анализа (Аналитические исследования выполнены с использованием научного оборудования ЦКП НИЦ «Курчатовский институт» - ИРЕА). Данные методы подтверждают получение предлагаемым способом этилендиамин-N-монопропионовой ккислоты в виде сернокислой соли.

На фиг. 1 приводится масс-спектр исследуемого соединения, в котором наблюдается пик, принадлежащий молекулярному иону 132,913, что действительно соответствует молекулярной массе этилендиамин-N-монопропионовой кислоты. Строение этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли также подтверждается данными ИК-спектра (фиг. 2), в котором присутствуют полосы поглащения, соответствующие неионизированной карбоксильной группе (1719 см^-1) и протонированной аминогруппе (1603 см^-1), ¹H и ¹³С-ЯМР спектры исследуемого соединения приводятся на фиг. 3-5 и также подтверждают структуру соединения, соответствующую этилендиамин-N-монопропионвой кислоте.

Найдено, %: С 25.93, 26.27; Н 6.18, 6.29; N 12.11; 12.25 C₅H₁₂N₂O₂×H₂SO₄.

Вычислено, %: С 26.08; Н 6.08; N 12.17.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые никак не ограничивают возможность осуществления приведенного ниже способа в пределах заявляемого объема притязаний.

Пример 1.

К раствору 30,2 г (0,42 моль) акриловой кислоты и 40.8 г 96%-ной (0,4 моль) серной кислоты в 200 см³ (0,4 моль) этилендиамина с такой скоростью, чтобы температура внутри реакционной массы не превышала 45°С. По окончании загрузки всего количества этилендиамина реакционную массу нагревают до 75°С и перемешивают при этой температуре в течение 10-10,5 ч., после чего ее охлаждают до комнатной температуры.

Выпавший белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодной дистиллированной водой и сушат. Получают 45.4 г сульфата этилендиамин-N-монопропионовой кислоты с выходом 48,5%, т.пл. 230°С (с разложением).

Пример 2.

К раствору 31.1 г (0.432 моль) акриловой кислоты и 40.8 г 96%-ной (0,4 моль) серной кислоты в 200 см³ воды медленно прикапывают 26,8 см³ (0,4 моль) этилендиамина с такой скоростью, чтобы температура внутри реакционной массы не превышала 45°С.

По окончании загрузки всего количества этилендиамина реакционную массу нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 10-10.5 ч, после чего ее охлаждают до комнатной температуры. Выпавший белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодной дистилированной водой и сушат. Получают 46.5 г сульфата этилендиамин-N-монопропионовой кислоты с выходом 49,5%, т.пл. 230°С (с разложением).

Пример 3.

К раствору 30.2 г (0.42 моль) акриловой кислоты в 40,8 г 96%-ной (0,4 моль) серной кислоты в 200 см³ воды прикапывают 26,8 см³ (0,4 моль) этилендиамина с такой скоростью, чтобы температура внутри реакционной массы не превышала 45°С. По окончании загрузки этилендиамина реакционную массу нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 10,5 ч., после чего ее охлаждают до комнатной температуры.

Выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодной дистиллированной водой и сушат. Получают 46,0 г целевого продукта с выходом 49,1%, т.пл. 230°С (с разложением).

Таким образом, предложенный способ позволяет получать этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли с выходом 45-50% в условиях классического карбоксиалкилирования этилендиамина.

Изобретение относится к способу получения бифункционального комплексона, производного этилендиамина, а именно этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли, которая может быть использована в качестве синтона для синтеза модифицированных полимеров, пептидов, белков, а также полифункциональных комплексообразующих реагентов для аналитической химии, биологии, медицины. Представлен способ получения этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли, заключающийся во взаимодействии при повышенной температуре этилендиамина, акриловой кислоты и неорганического сульфатопроизводного и характеризующийся тем, что к водному раствору акриловой и серной кислот при мольном соотношении 1:1,05-1,08:1 в присутствии серной кислоты в количестве, эквимолярном этилендиамину, прикапывают этилендиамин при перемешивании в течение 15-20 мин с такой скоростью, чтобы температура внутри реакционной массы не превышала 45°С, после чего реакционную смесь нагревают до температуры 75-80°С и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 10-10,5 ч, затем охлаждают и выделяют этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислую соль с выходом 45-50%, т.пл.=230°С, фильтрацией. Изобретение обеспечивает получение этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли с выходом 45-50% в условиях классического карбоксиалкилирования этилендиамина. 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.

1. Способ получения этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислой соли, заключающийся во взаимодействии при повышенной температуре этилендиамина, акриловой кислоты и неорганического сульфатопроизводного, отличающийся тем, что к водному раствору акриловой и серной кислот при мольном соотношении 1:1,05-1,08:1 в присутствии серной кислоты в количестве, эквимолярном этилендиамину, прикапывают этилендиамин при перемешивании в течение 15-20 мин с такой скоростью, чтобы температура внутри реакционной массы не превышала 45°С, после чего реакционную смесь нагревают до температуры 75-80°С и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 10-10,5 ч, затем охлаждают и выделяют этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислую соль с выходом 45-50%, т.пл.=230°С, фильтрацией.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что выделенный целевой продукт этилендиамин-N-монопропионовой кислоты сернокислую соль промывают холодной дистиллированной водой и сушат.