ВОДНАЯ СУСПЕНЗИЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ХРАНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ДИЦИКЛАНИЛА И СОСТАВЫ ИЗ НЕВОДНОЙ СУСПЕНЗИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПУТЕМ ПРОМЫВАНИЯ И ОПРЫСКИВАНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАРАЖЕНИЯ НАСЕКОМЫМИ У ЖИВОТНЫХ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/10 A61K31/505 

Включение в описание изобретения сведений путем ссылки

Данная заявка имеет приоритет предварительно поданной в США заявки №61/244,142, зарегистрированной 21 сентября 2009. Все документы, цитированные или приведенные в цитируемых документах заявителя, и все документы, цитированные или приведенные здесь ("документы, приведенные в заявке"), и все документы, цитированные или приведенные в цитируемых документах заявки, вместе с любыми инструкциями производителя, описаниями, спецификациями продукта и спецификациями для любых продуктов, упомянутых в заявке, или любой документ заявки, включенный посредством ссылки, и таким образом включенный в заявку посредством ссылки, и могут применяться при осуществлении изобретения.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым пестицидным/антипаразитарным композициям, содержащим инсектицидное средство на основе регуляторов развития насекомых (РРН) в водных суспензиях или неводных растворах, к способу приготовления таких композиций и к способу профилактики, лечения или же контроля за насекомыми и паразитами в или на животных. Настоящее изобретение имеет особенное, хотя и не единственное, применение в жидких составах для промывания и опрыскивания, которые могут эффективно быть нанесены на животных для предотвращения и лечения эктопаразитарного заражения, включая например, зараженность яйцами мясной мухи или миаз овец (заболевание, вызываемое личинками насекомых).

Уровень техники

Овцы и другой домашний скот являются объектами заражения широкого ряда эктопаразитов, таких как вши, мясные мухи, клещи, зубоножка, кровососки и овечий клещ. Особо значимыми являются овечьи мясные мухи, такие как Lucilia cuprina, L. sericata, Chrysomyia rufifacies и Calliphora stygia, чьи личинки формируют паразита, который может вызывать сильную боль и утрату продуктивности у инфицированной овцы.

В определенное время года, когда мясные мухи активны, взрослая особь мясных мух откладывает яйца на овце. Когда эти яйца проходят личиночную стадию, то начинают питаться мясом инфицированной овцы, вызывая так называемую зараженность мушиными яйцами или миаз овцы.

С годами применялись разнообразные способы лечения и профилактики заражения мясными мухами. Они включают обработку органофосфатами, карбаматами и синтетическими пиретроидами, которые действуют посредством контактирования с паразитом или попадания внутрь паразита. Другой класс применяемых химикатов представляет собой регулятор развития насекомых (РРН). Этот класс соединений образует два основных подкласса - имитаторов ювенильных гормонов и ингибиторов синтеза хитина (ИСХ).

Гидропрен и метопрен являются примерами имитаторов ювенильного гормона. Эти пестициды имитируют ювенильный гормон, продуцирующийся в мозге насекомого, который способствует нахождению насекомого в ювенильном состоянии. В отличие от этого, ИСХ, такие как трифлумурон, люфенурон и дифлубензурон, ингибируют продукцию хитина, основного компонента внешнего скелета насекомых. Насекомые, обработанные с помощью ИСХ, неспособны синтезировать новую кутикулу и, следовательно, неспособны эффективно переходить в другую стадию их жизненного цикла.

Другим регулятором развития насекомых, который воздействует на процесс линьки и окукливания насекомых, является 2-циклопропил-амино-4,6-диамино-s-триазин (общее название циромазин). Хотя точный механизм действия неизвестен, известно, что циромазин препятствует откладыванию хитина в кутикуле личинок мух. Это очень легко убивает личинок на первой стадии. Следовательно, обработанные личинки неспособны переходить на другую стадию развития. Молекула показывает высокую специфичность для личинок двукрылых мух.

Коммерчески доступные инсектицидные средства различаются по эффективности против любых конкретных видов насекомых. Часто эффективность этих инсектицидных средств не всегда удовлетворительна вследствие, например, развития устойчивости паразита к терапевтическому агенту, как в случае, например, с карбаматами, фосфорорганическими соединениями и пиретроидами. Для овцеводства существует крайняя необходимость в программе управления устойчивостью насекомых к пестицидов. В эту программу должен быть включен продукт, который совмещает производительность двух эффективных терапевтических агентов, которые будут задерживать возникновение устойчивости некоторых насекомых к агентам.

Близким по действию к цитромазину является 4,6-диамино-2-(циклопропиламино)-5-пиримидинкарбонитрил (общее название дицикланил), описанный в ЕР-0244360. Дицикланил в 10 раз активнее, чем циромазин (LEVOT, Proceedings of the FLICS Conference, Launceston, June 2001).

Химическая структура дицикланила представлена формулой (I):

Дицикланил обладает высокой специфичностью в отношении двукрылых насекомых, в особенности мух, и способен обеспечивать продолжительную профилактическую защиту овцам против мух, таким как Lucilia Sericata, Lucilia cuprina и им подобные.

Для фермеров дицикланил существует в виде суспо-эмульсионного состава для промывания (CLiK®, изготовленный Novartis Animal Health). Близкие патентные документы включают WO 09910333 A1 (раскрывает дицикланил и способы его получения) и US 25288259 A1 (раскрывает инсектицидные суспоэмульсии дицикланила и дифлюбензурон). Этот состав распыляют или наносят непосредственно на овечью шерсть в области спины и задних конечностей овцы. Это основные участки, которые предпочитают мясные мухи при заражении овцы. Рекомендованное применение составляет приблизительно 1-2 мл состава (5% вес./об.) на кг массы тела, согласно таблице 1. Дицикланил состава СliК® находится в D-полиморфной форме.

Таблица 1 Масса тела овцы (кг) Суспоэмульсия дицикланила (5% вес./об.) (мл) мл/кг 10-20 20 2,0-1,0 21-30 25 1,2-0,8 31-50 30 1,0-0,6 >50 35 0,7

Согласно инструкциям производителя, которые включены в заявку посредством ссылки, максимальное применяемое количество активного соединения составляет 1,75 г/животного, тогда как максимальная доза составляет 0,1 г дицикланил/кг массы тела.

Интересно, что дицикланил может встречаться в, по меньшей мере, восьми известных разных кристаллических модифиациях или полиморфах; А, В, С (дигидрат дицикланила), D, Е, F, G и Н (сольват дицикланил-пропандиола). Модификация А была первоначально раскрыта в описании европейского патента ЕР-0 24 360 В1. Все восемь известных форм значительно отличаются друг от друга относительно их физико-химических свойств. В смесях неполярных диспергирующих агентов с водой, кристаллическая модификация D считается более стабильной по физико-химическим и термодинамическим свойствам и обладает лучшими свойствами по сравнению со всеми другими известными кристаллическими модификациями дицикланила и его известным гидратом (MARTI et al, патент США №6255316). Соответственно, коммерчески доступный продукт (называемый CLiK® Pour-On, Novartis), описанный в заявке РСТ № WO 99/10333, является суспо-эмульсионным составом D-полиморфной формы дицикланила.

Общее мнение специалистов в данной области заключается в том, что полиморфные, гидратные или сольватные формы дицикланила, которые растворены в неполярных и/или полярных агентах, могут трансформироваться в другие полиморфные, гидратные или сольватные формы дицикланила. Трансформация обычно непредсказуема относительно времени и места и может быть результатом формирования другой, потенциально более стабильной кристаллической модификации дицикланила. Трансформации твердых веществ, таких как дицикланил, обычно связана с изменением в кристаллической структуре и размера. Эти изменения приводят к различным значимым дефектам, которые связаны с осаждением и/или разделением суспензии, что приводит к образованию составов, которые не могут больше быть технически применяемыми. В целом, инсектицидная активность такого состава будет либо ослаблена либо больше неопределенной. С позиции потребителя, важно, чтобы ветеринарные составы были химически стабильны в приемлемые сроки и чтобы они были способны выдерживать различные климатические и температурные условия.

Суспензионные составы на водной основе обладают некоторыми преимуществами относительно неводных составов. Суспензии на водной основе способствуют относительно большему распространению и более точному дозированию активного ингредиента в участках животного, предрасположенных к инфицированию мясными мухами. Кроме того, благодаря им, рабочему легче будет очистить оборудование для распыления после применения. В настоящее время, многие разработанные активные ингредиенты, предотвращающие зараженность мухами, не являются растворимыми в воде. Патент Новой Зеландии № NZ 505088 описывает способ приготовления водной РРН-суспензии. Однако этот патент только описывает пригодность составов водных суспензий, применяющих ингибиторы синтеза хитина (ИСХ), на основе дифубензурона, трифлумурона, флуазурона и метопрена. На сегодняшний день не существует ссылок или примеров, относящихся к водным суспензиям на основе дицикланила. WO 2009/118312 А1 раскрывает и водные и неводные составы дицикланила, но все зависят от полиэтиленгликоля (PEG).

Составы на основы неводных растворов обладают некоторыми преимуществами, например, они значительно увеличивают стабильность при хранении. Однако, оптимальные растворители для дицикланила, предназначенные для ветеринарных целей, еще не определены.

Существует давно назревшая потребность в подходящем, легком в использовании, безопасном и стойком инсектицидном/антипаразитарном продукте, который не приведет к развитию устойчивости у насекомых, в особенности у мясных мух, в течение нескольких лет.

Раскрытие изобретения

Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает новые водные суспензии, содержащие инсектицидные средства на основе регуляторов развития насекомых (РРН).

В одном воплощении первого аспекта, настоящее изобретение обеспечивает стабильную, безопасную и легко применяемую при местном нанесении (например, путем промывания, опрыскивания и подобным образом) водную суспензию РРН-соединений.

В другом воплощении первого аспекта, РРН настоящего изобретения могут являться, по меньшей мере, А- или С-полиморфными формами дицикланила, исходя из неожиданного открытия того, что стабильные водные суспензии могут быть составлены, по меньшей мере, с А- и С-полиморфными формами дицикланила.

В другом воплощении первого аспекта, настоящее изобретение обеспечивает составы водных суспензий, которые содержат дицикланил, имеющий повышенную стабильность и безопасность.

В другом воплощении первого аспекта, водная суспензия содержит, по меньшей мере, один ионный сурфактант. В частном случае, ионным сурфактантом является биополимер, такой как лигносульфонат (например, лигносульфонат натрия, лигносульфоновая кислота, лигносульфонат магния или лигносульфонат кальция). Заявители неожиданно обнаружили, что присутствие лигносульфоната в определенных концентрациях повышает стабильность составов изобретения.

В другом воплощении первого аспекта, водная суспензия содержит, по меньшей мере, один неионный сурфактант. В частном воплощении, неионными сурфактантами могут быть этоксилированные алифатические спирты, полиоксиэтиленовые сурфактанты, эфиры карбоновой кислоты, эфиры полиэтиленгликоля, эфиры ангидросорбитола и их этоксилированные производные, гликолевые эфиры жирных кислот, амиды карбоновых кислот, моноалканоламиновые конденсаты или полиоксиэтиленовые амиды жирных кислот.

В другом воплощении первого аспекта, водная суспензия содержит, по меньшей мере, один (С₃-С₁₀)-диол (например, полиэтиленгликоль или пропиленгликоль).

В другом воплощении первого аспекта, водная суспензия содержит подходящий буфферный агент (например, лимонную кислоту), предназначенный для ветеринарных целей суспендирующий агент (например, ксантановую камедь), пеноподавляющий агент и антислеживающий агент (например, кремний).

Другое же воплощение первого аспекта обеспечивает способ приготовления стабильных составов из водной суспензии для применения путем промывания или опрыскивания, содержащих РРН-инсектицидные соединения, которые являются эффективными в профилактике заражения насекомыми, в частности, но ни в коем случае не ограничиваясь, заражения мясными мухами.

В другом воплощении первого аспекта, РРН может представлять собой имитатор ювенильного гормона, ингибитор синтеза хитина или дицикланил.

Еще другое воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает способ нанесения эффективного количества водных суспензий, содержащих РРН-соединения, на восприимчивых или инфицированных животных для профилактики или лечения заражения насекомыми.

В другом воплощении первого аспекта восприимчивыми животными являются овцы и насекомыми являются мясные мухи.

Одно воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает паразитицидную/инсектицидную композицию для наружного применения, содержащую:

(1) дицикланил в полиморфной форме А или В;

(2) сурфактант;

(3) воду.

Другое воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает паразитицидную/инсектицидную композицию для наружного применения, содержащую:

(1) дицикланил;

(2) гидрофильный сурфактант;

(3) (С₃-С₁₀)-диол;

(4) суспендирующий агент;

(5) ароматический спирт;

(6) подходящий буфферный агент;

(7) пеноподавляющий агент;

(8) подходящий антислеживающий агент;

(9) при необходимости, антисептические агенты (такие как цетримид, CAS # 7192-88-3 и хлоргексидина глюконат);

(10) при необходимости, красители, такие как водопромываемые красители;

(11) при необходимости, добавки, придающие запахи, такие как запах хвои или цитронеллы;

(12) воду.

Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает неводные составы, содержащие РРН-соединения. Подходящие растворители для РРН-соединения включают, но не ограничиваются, диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO) и полиэтиленгликоль (PEG).

Еще другое воплощение второго аспекта обеспечивает способ приготовления стабильных составов из неводных растворов для нанесения путем промывания или опрыскивания, содержащих РРН-инсектицидные соединения, которые эффективны в профилактике заражения насекомыми, в частности, но не ограничиваясь, заражения мясными мухами.

В другом воплощении второго аспекта РРН может представлять собой имитатор ювенильного гормона, ингибитор синтеза хитина или дицикланил.

Еще другое воплощение второго аспекта настоящего изобретения обеспечивает способ нанесения эффективного количества неводных растворов, содержащих РРН-соединения, на восприимчивых или инфицированных животных для профилактики или лечения заражения насекомыми.

Изобретение также направлено на способ лечения животного (например, млекопитающего или птицы) от эктопаразитарной инфекции путем применения эктопаразицидно эффективного количества композиций изобретения. Млекопитающие, которым можно проводить лечение, включают, но не ограничиваются, людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, оленей, коз, лошадей, лап, поросят, овец и яков. В одном воплощении изобретения, подвергающиеся лечению млекопитающие представляют собой людей, овец или коз. В другом воплощении, млекопитающими являются кошки или собаки.

В одном воплощении лечения против эктопаразитов, эктопаразитом является один или несколько насекомых, или паукообразных, включая тех, которые относятся к отряду Chrysomyia, Lucilia, Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes и Felicola.

Необходимо отметить, что в данном описании и, в частности, в формуле изобретения, такие термины, как "содержит", "содержал", "содержащие" и им подобные могут иметь значение, данное таким терминам в Патентном законе США; например, они могут означать "включает", "включал", "включающий" и им подобные; и что такие термины, как "состоящий практически из" и "состоит практически из" имеют значение, приписываемое им Патентным законом США, например, они предусматривают элементы, перечисленные не явно, но исключают элементы, которые существуют в уровне техники или которые влияют на основной или новый признак изобретения.

Эти и другие воплощения раскрыты или очевидны из или охватываются следующим подробным описанием.

Краткое описание чертежей

Полное и достаточное раскрытие настоящего изобретения, включая наилучший его способ, для специалиста в данной области техники, приведено более конкретно в остальном описании, включая ссылку на прилагаемые чертежи, в которых:

Фиг. 1 обеспечивает график данных рентгеноструктурного анализа для коммерчески изготовленной серии дицикланила в форме полиморфа А, использующегося в настоящем изобретении.

Фиг. 2 обеспечивает график данных рентгеноструктурного анализа для серии дицикланила в форме полиморфа В, приготовленного и используемого в настоящем изобретении.

Фиг. 3 обеспечивает график данных рентгеноструктурного анализа для смеси первоначального дицикланила в форме полиморфа А с дицикланилом в форме полиморфа С.

Осуществление изобретения

Другие цели, признаки и аспекты настоящего изобретения описаны в, или очевидны из этого раздела. Специалисту в данной области техники необходимо понимать, что настоящее обсуждение является только описанием примерных воплощений и не предназначено для ограничения более широких аспектов настоящего изобретения, причем более широкие аспекты находят отражение в примерном толковании. Более того, для специалиста в данной области будет очевидно, что в настоящем изобретении могут быть выполнены различные модификации и варианты, не выходя за пределы существа и объема изобретения. Например, признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного воплощения, могут быть использованы в другом воплощении с получением еще одного дополнительного воплощения. Предполагается, что настоящее изобретение включает в себя такие модификации и варианты, которые подпадают под объем прилагаемых пунктов формулы изобретения и их эквивалентов. Содержания всех ссылок, опубликованных патентов и патентов, цитируемых в настоящей заявке, включены в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.

Для удобства, некоторые термины, использующиеся в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения приведены здесь.

Если иное не установлено, все технические и научные термины, использующиеся здесь, имеют такое же значение, которое обычно подразумевает специалист в области техники, к которой принадлежит данное описание изобретения. Термины в единственном числе включают обозначаемые объекты во множественном числе, если контекстом не определено иное. Подобным образом, слово "или" включает "и", если контекстом не определено иное.

В используемом здесь значении, слово "около", при специфическом использовании для описания концентрации, массы, веса или объема, в данном описании определено в значении "плюс или минус 10%" от установленного значения.

В используемом здесь значении, термин "животное" включает все позвоночные животные, включая людей. Также, он включает отдельного животного во всех стадиях развития, включая эмбриональную и фетальную стадии. В частности, термин "позвоночное животное" включает, но не ограничивается, людей, псовых (например, собак), кошачьих (например, кошек); конских (например, лошадей), жвачных животных (например, коров и быков), овечьих (например, овец), свиньих (например, поросят), а также птичьих. Термин "птичьи", в используемом здесь значении, относится к любым видам и подвидам таксономического класса ava, таким как, но не ограничиваясь, куры (производители, бройлеры и несушки), индейки, утки, гусь, перепелка, фазаны, попугаи, вьюрки, ястребы, вороны и бескилевые, включая страуса, эму и казуара.

В используемом здесь значении, термин "водная суспензия" включает смеси нерастворимых частиц в воде. Водные суспензии могут содержать активный материал в примеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, коллоидный кремний, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, камедь ксантановая, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или увлажняющими агентами могут быть природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации окиси алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтилена стеарат, или продукты конденсации окиси этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации окиси этилена с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации окиси этилена с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Также, водные суспензии могут содержат один или несколько консервантов, например, этил- или пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, один или несколько вкусовых агентов и один или несколько подслащивающих агентов и/или придающих горечь агентов, таких как те, которые указаны выше.

Одно воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает водный состав для наружного применения, адаптированный для наружного применения у животных, причем этот состав содержит не растворимое в воде инсектицидное средство на основе регулятора развития насекомых (РРН), гидрофильный ионный или неионный сурфактант, подходящий суспендирующий агент, приемлемые буфферные агенты, ароматический спирт, антислеживающий агент, при необходимости, лимонную кислоту, и воду.

Любой не растворимый в воде РРН, или комбинация из РРН-инсектицидных средств, может использоваться в составе по настоящему изобретению. В одном воплощении, РРН представляет собой дицикланил и в том числе, но не исключительно, используемым исходным материалом является полиморфная А-форма или полиморфная В-форма дицикланила.

Другое воплощение первого аспекта настоящего изобретения обеспечивает новую водную суспензию инсектицидного средства на основе регулятора развития насекомых (РРН), содержащую:

(1) не растворимое в воде РРН-инсектицидное средство, способное предохранять или излечивать заражения насекомыми в или на животных;

(2) сурфактант;

(3) воду.

В другом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает новую водную суспензию инсектицидного средства на основе регулятора развития насекомых (РРН), содержащую:

(1) не растворимое в воде РРН-инсектицидное средство, где указанное инсектицидное средство представляет собой дицикланил в полиморфной форме А или В и указанное инсектицидное средство способно предохранять или излечивать заражения насекомыми в или на животных;

(2) гидрофильный ионный сурфактант;

(3) (С₃-С₁₀)-диол;

(4) суспендирующий агент;

(5) ароматический спирт;

(6) подходящий буфферный агент;

(7) пеноподавляющий агент;

(8) приемлемый антислеживающий агент;

(9) при необходимости, антисептические агенты (такие как цетримид, CAS # 7192-88-3 и хлоргексидина глюконат);

(10) при необходимости, красители, такие как водопромываемые красители;

(11) при необходимости, добавки, придающие запахи, такие как запах хвои или цитронеллы;

(12) воду;

(13) при необходимости, лимонную кислоту.

В другом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает новую водную суспензию инсектицидного средства на основе регулятора развития насекомых (РРН), содержащую:

(1) водную суспензию, содержащую РРН-инсектицидное средство, способное предохранять или излечивать заражения насекомыми в или на животных;

(2) гидрофильный неионный сурфактант;

(3) (С₃-С₁₀)-диол;

(4) суспендирующий агент;

(5) ароматический спирт;

(6) подходящий буфферный агент;

(7) пеноподавляющий агент;

(8) приемлемый антислеживающий агент;

(9) при необходимости, антисептические агенты (такие как цетримид, CAS # 7192-88-3 и хлоргексидина глюконат);

(10) при необходимости, красители, такие как водопромываемые красители;

(11) при необходимости, добавки, придающие запахи, такие как запах хвои или цитронеллы;

(12) воду;

(13) при необходимости, лимонную кислоту.

Интервалы концентраций для компонентов описанных составов выражены как % массы на объем итоговой водной суспензии, если не установлено иное. Для некоторых воплощений составов на основе водной суспензии настоящего изобретения, подходящие интервалы концентраций для компонентов следующие:

- Для некоторых воплощений концентрация РРН может включать от около 2% до около 20%, в частности от около 3% до около 15%, конкретнее от около 4% до около 6% и в особенности около 5%.

- Для некоторых воплощений концентрация сурфактанта может включать от около 2% до около 40%, в частности от около 3% до около 36%, конкретнее от около 4% до около 25% и в особенности около 6%.

- Для некоторых воплощений концентрация ароматического спирта может включать от около 0,1% до около 4%, в частности от около 1% до около 3% и конкретнее около 2%.

- Для некоторых воплощений концентрация суспендирующего агента может включать от около 0,01% до около 1%, в частности от около 0,05% до около 0,5% и конкретнее около 0,2%.

- Для некоторых воплощений буфферный агент: должен быть в достаточном количестве (qs) и может включать некоторое количество NaOH.

- Для некоторых воплощений концентрация антислеживающего агента может включать от около 0,01% до около 1%, в частности от около 0,05% до около 0,5% и конкретнее около 0,3%.

- Для некоторых воплощений концентрация диола может включать от около 0,5-20%.

- Для некоторых воплощений концентрация пеноподавляющего агента может включать от около 0,01-20%

- Вода: qs до 100%.

- Для некоторых воплощений концентрация лимонной кислоты может включать от около 0,0% до около 1%.

Неожиданная демонстрация настоящего изобретения заключается в том, что создание состава, использующего в качестве исходного материала либо полиморфную А-форму либо полиморфную В-форму, является результатом получения стабильного состава, содержащего полиморф А или С в водных суспензиях, которые содержат гидрофильные сурфактанты.

Любые анионные или неионные сурфактанты могут использоваться в новых водных суспензиях настоящего изобретения. В одном воплощении, ионным сурфактантом может быть анионный сурфактант, такой как лигносульфонат натрия. Другие подходящие анионные сурфактанты включают, но не ограничиваются, карбоксилаты, сульфонаты, нефтяные сульфонаты, алкилбензолсульфонаты, нафталинсульфонаты, олефинсульфонаты, алкилсульфаты, сульфаты, сульфатированные натуральные масла и жиры, сульфатированные сложные эфиры, сульфатированные алканоламиды, алкилфенолы (этоксилированные и сульфатированные). Приемлемые неионные сурфактанты включают, но не ограничиваются, этоксилированные алифатические спирты, полиоксиэтиленовые сурфактанты, эфиры карбоновой кислоты, эфиры полиэтиленгликоля, эфиры ангидросорбитола и их этоксилированные производные, гликолевые эфиры жирных кислот, амиды карбоновых кислот, моноалканоламиновые конденсаты и полиоксиэтиленовые амиды жирных кислот. В идеальном случае, при наружном применении животному настоящего изобретения сурфактант присутствует в достаточном количестве для обеспечения эффективной дисперсии активного агента.

В частном воплощении, сурфактанты включают биополимеры (например, лигносульфонаты), докузат натрия, лаурилсульфат натрия, полиэтоксилированные масла (например, кремофор EL, BASF), кремофор RH40, полиоксил 40 стеарат, лутрол F127, нонидет NP40, полисорбат 80 или PVP-K30.

В другом воплощении, настоящее изобретение обеспечивает способ контролирования наружных паразитов, включающий стадии нанесения эффективного количества водного РРН-состава по настоящему изобретению наружно на животное.

В другом воплощении настоящего изобретения, водную суспензию готовят в соответствии со следующим порядком добавления компонентов: вода, бензиловый спирт, лигносульфонат, лимонная кислота, пеноподавляющий агент, дицикланил, кремний, камедь ксантановая, пропиленгликоль (см. пример 2).

В одном воплощении, РРН-инсектицидное средство измельчают с получением однородных по размеру кристаллов приблизительно менее чем 10 мкм. В частном воплощении, РРН-инсектицидное средство измельчают, в особенности в шаровой мельнице, перед введением его в водную суспензию настоящего изобретения.

В другом воплощении, РРН-инсектицидное средство "предварительно измельчают", причем этот процесс обозначается здесь как "предварительное растирание с помощью ступки и пестика".

В другом воплощении, РРН-инсектицидное средство подвергают "тонкому" измельчению, причем этот процесс обозначается здесь как "пропускание через машину для измельчения, такую как шаровая мельница".

В другом воплощении, измельчение РРН-инсектицидного средства повышает биологическую доступность (биодоступность) и суспендируемость соединения.

В еще другом воплощении, процесс измельчения превращает полиморфную А-форму дицикланила в полиморфную С-форму дицикланила.

В другом воплощении, полиморф В получают из полиморфа А.

Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает новые неводные растворы, содержащие инсектицидные средства на основе регуляторов развития насекомых (РРН).

В первом воплощении второго аспекта, инсектицидное средство на основе регулятора развития насекомых (РРН) представляет собой дицикланил.

Другое воплощение второго аспекта настоящего изобретения обеспечивает неводные составы, которые содержат дицикланил с повышенной стабильностью и безопасностью.

Другое воплощение второго аспекта обеспечивает стабильные, безопасные и легко применяемые при местном нанесении (например, путем промывания, опрыскивания и подобным образом) неводные растворы РРН-соединений.

Еще другое воплощение второго аспекта обеспечивает способ приготовления стабильных неводных растворов для нанесения путем промывания или опрыскивания, содержащих РРН-инсектицидные соединения, которые эффективны в профилактике заражения насекомыми, в частности, но не ограничиваясь, заражения мясными мухами.

В одном воплощении второго аспекта, настоящее изобретение обеспечивает паразитицидную/инсектицидную композицию для наружного применения, содержащую:

(1) дицикланил;

(2) неводные растворитель.

В другом воплощении, неводный растворитель включает полиэтиленгликоли (например, PEG200, PEG400), DMSO или DMA.

В еще другом воплощении второго аспекта, неводным растворителем является PEG200.

В одном воплощении второго аспекта настоящего изобретения, к неводным РРН-растворам, при необходимости, можно добавлять воду. Подходящие конечные концентрации воды в составах включают от около 0,0% до около 50%, от около 1% до около 25% и, в частности, около 10%.

В другом воплощении второго аспекта, РРН может представлять собой имитатор ювенильного гормона, ингибитор синтеза хитина или дицикланил.

Еще другое воплощение второго аспекта обеспечивает способ нанесения эффективного количества неводных растворов, содержащих РРН-соединения, на восприимчивых или инфицированных животных для профилактики или лечения заражения насекомыми.

В другом воплощении второго аспекта, восприимчивыми животными являются овцы и насекомыми являются мясные мухи.

В другом воплощении второго аспекта, к неводным растворам дицикланила можно добавлять воду. При необходимости, воду можно добавлять к неводным составам по настоящему изобретению с получением конечной концентрация воды от около 0,01% до около 50%, в частности от около 1% до около 25%, конкретнее от около 5% до около 15% и в особенности около 10%.

В другом воплощении, для лечения против эктопаразитов, эктопаразит принадлежит к видам Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes и/или Boophilus. Эктопаразиты, против которых направлено воздействие, включают, но не ограничиваются, блох, клещей, зудней, комаров, мух, вшей, мясных мух и их комбинации. Специфические примеры включают, но не ограничиваются, кошачьих и собачьих блох (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и им подобных), клещей (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. и им подобных) и зудней (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. и им подобных), вшей (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp. и им подобных), комаров (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. и им подобны) и мух (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dematobia sp., Cochliomyia sp. и им подобные). В еще другом воплощении для лечения против эктопаразитов, эктопаразитом является блоха и/или клещ.

Дополнительные примеры эктопаразитов включают, но не ограничиваются, клеща рода Boophilus, в особенности видов microplus (клещ кольчатый), decoloratus и annulatus; оводов и мух, таких как Dermatobia hominis (известных как Berne в Бразилии) и Cochliomyia hominivorax (greenbottle); падальниц, таких как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известной как мясная муха в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Личинки, а именно те, взрослые особи которых представляют паразитов, таких как Haematobia irritans (жигалка коровья малая); вши, такие как Linognathus vitulorum, и др.; и клещи, такие как Sarcoptes scabici и Psoroptes ovis. Вышеприведенный перечень не является полным и из уровня техники известны и другие эктопаразиты, которые являются вредоносными для животных и человека. Они включают, например, перемещающихся двукрылых личинок.

Если к композиции изобретения добавляют противоглистный агент, то композицию можно применять также и для лечения против эндопаразитов, например, таких гельминтов, которых выбирают из группы, состоящей из Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris и Trichostrongylus.

В другом воплощении изобретения, соединения и композиции изобретения подходят для контролирования паразитов, например, таких насекомых, которых выбирают из группы, состоящей из Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa deceмлineata, Tetramorium caespitum и их комбинаций.

Фитопаразитические нематоды включают, например, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans и Xiphinema spp.

Кроме того, с или без других пестицидных агентов, добавленных к композиции, изобретение также можно применять для лечения других вредных насекомых, которые включают, но не ограничиваются, паразитов:

(1) из отряда Isopoda, например Oniscus asellus, Armadillidium vulgare и Porcellio scaber;

(2) из отряда Diplopoda, например Blaniulus guttulatus;

(3) из отряда Chilopoda, например Geophilus carpophagus и Scutigera spp.;

(4) из отряда Symphyla, например Scutigerella immaculata;

(5) из отряда Thysanura, например Lepisma saccharina;

(6) из отряда Collembola, например Onychiurus armatus;

(7) из отряда Blattaria, например Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae и Blattella germanica;

(8) из отряда Hymenoptera, например Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis и Vespa spp.;

(9) из отряда Siphonaptera, например Xenopsylla cheopis и Ceratophyllus spp.;

(10) из отряда Anoplura (Phthiraptera), например, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) из класса Arachnida, например, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Аmblуоmmа spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;

(12) из класса Bivalva, например, Dreissena spp.;

(13) из отряда Coleoptera, например, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa deceмлineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

(14) из отряда Diptera, например, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;

(15) из класса Gastropoda, например, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;

(16) из класса гельминтов, например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Lоa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;

(17) из отряда Heteroptera, например, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;

(18) из отряда Homoptera, например, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;

(19) из отряда Isoptera, например, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;

(20) из отряда Lepidoptera, например, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mods repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;

(21) из отряда Orthoptera, например, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.;

(22) из отряда Thysanoptera, например, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.;

(23) из класса Protozoa, например, Eimeria spp.

В каждом аспекте изобретения, соединения и композиции изобретения можно применять против одного вредителя, а также против их комбинаций.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии посредством добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в примеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например, подслащивающие, придающие горечь, ароматизирующие и окрашивающие агенты.

К составам изобретения можно добавлять красители. К красителям, рассматриваемым настоящим изобретением, относятся те, которые известны из уровня техники. Конкретно, красители включают, например, контрастные вещества, алюминиевый лак FD&C Blue №1, карамельный краситель, краситель на основе оксида железа или смесь любых из вышеприведенных. В особенности предпочтительны органические контрастные вещества и диоксид титана. Предпочтительные интервалы включают от около 0,01% до около 5%. Наиболее предпочтительные красители включают водопромываемые красители. Другие подходящие окрашивающие агенты могут включать берлинскую лазурь, ализариновый пигмент, азокраситель, фталоцианиновый краситель, бриллиантовый алый BRILLIANT SCARLET 4R CI 16255, который также известен как кислотный красный ACID RED 41, пищевой красный FOOD RED 8 или бриллиантовый синий BRILLIANT BLUE G-250.

К составам изобретения можно добавлять антисептические агенты. Антисептиками, предлагаемыми настоящим изобретением, являются те, которые общеизвестны из уровня техники. Конкретно, антисептики включают, например, цетримид и хлоргексидина глюконат. Также к составам изобретения можно добавлять добавки, придающие запахи, такие как запах хвои и цитронеллы.

Составы для наружного, накожного и подкожного применений могут включать эмульсии, крема, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, составы для промывания, готовые к применению составы, растворы spot-on (на холку) и суспензии. Наружное применение соединения или композиции изобретения, включая, по меньшей мере, одно соединение изобретения среди активного агента(ов), композицию spot-on (на холку), может предусматривать, что соединения изобретения могут быть распределены в железах (например, сальных железах) животного и/или способствует активному агенту(ам) достигать системный эффект (плазменная концентрация) или могут быть распределены по всему волосяному покрову. Когда соединение распределено по всему волосяному покрову, железы могут действовать как резервуар, тем самым там может наблюдаться длительный эффект, например, 1-2 месяца. Составы spot-on обычно применяют на локализованный участок, который относится к области, в отличие от целого животного. В одном воплощении локализованной области, локализация находится между лопатками. В другом воплощении, локализованной областью является полосой, например, полосой от головы до хвоста животного.

Составы для промывания описаны, например, в патенте США №6010710. Составы для промывания предпочтительно являются масляными и, главным образом, содержат разбавитель или носитель и, также, растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента если последний не растворим в разбавителе.

Органическиее растворители, которые могут быть использованы в изобретении, включают, но не ограничиваются: ацетилтрибутилцитрат, сложные эфиры жирных кислот, такие как сложный диметиловый эфир, диизобутиладипинат, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полиоксиэтиленовые гликоли в жидком видев, пропиленгликоль, 2-пирролидон (например, N-метилпирролидон), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль и диэтилфталат или смесь, по меньшей мере, из двух этих растворителей.

В одном воплощении, органический растворитель имеет константу диэлектрической проницаемости в интервале от около 2 до около 35, и от около 2 до около 10, причем содержание этого органического растворителя во всей композиции представляет дополнение к 100% композиции. В некоторых воплощениях, при необходимости, присутствует органический сорастворитель, при этом органический сорастворитель может иметь точку кипения ниже 300°С или ниже 80°С и константу диэлектрической проницаемости в пределах от около 2 до около 40 или от около 2 до около 10. В некоторых воплощениях, при необходимости, указанный сорастворитель может присутствовать в композиции в пропорции вес./вес. (w/w) относительно органического растворителя между около 1/30 и около 1/1. В некоторых воплощениях, присутствующий сорастворитель может являться летучим для того, чтобы действовать, в частности, как высушивающий промотор. В некоторых воплощениях, при необходимости, присутствующий сорастворитель может смешиваться с водой и/или с органическим растворителем.

Наполнитель или разбавитель может быть изготовлен из растительных масел, таких как, но не ограничиваясь, соевое масло, масло земляного ореха, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, растительное масло из семян винограда, подсолнечное масло и так далее; из минеральных масел, таких как, но не ограничиваясь, вазелин, парафин, силикон и так далее; из алифатических или циклических углеводородов или альтернативно, например, из среднецепочечных (в частности, от C₈ до С₁₂) триглицеридов.

В другом воплощении изобретения, добавляют смягчитель и/или распределитель и/или пленкообразующий агент.Одним воплощением смягчителей и/или распределителей и/или пленкообразующих агентов являются такие агенты, которые выбирают из группы, состощей из:

(a) поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннитола, глицерина, сорбитола, полиоксиэтилированных сложных эфиров сорбита; лецитина, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, силиконовых масел, полидиорганосилоксановых масел (в частности, полидиметилсилоксановых (PDMS) масел), например тех, которые содержат функциональные силанолы, или 45V2 масло,

(b) анионных сурфактантов, таких как алкалиновые стеараты, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, стеарат триэтаноламина; натрия абиетат; алкил сульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетил сульфат натрия); додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты, (например, производные от кокосового масла),

(c) катионных сурфактантов, таких как растворимые в воде четвертичные соли аммония формулы N⁺R'R"R"'R""Y^-, в которой R радикалы являются, при необходимости, гидроксилированными углеводородными радикалами и Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галоид, анионы сульфата и сульфоната; бромид цетилтриметиламмония находится среди катионных сурфактантов, которые могут быть использованы,

(d) солей аминов формулы N⁺R'R"R”', в которой R радикалы являются, при необходимости, гидроксилированными углеводородными радикалами; гидрохлорид октадециламина находится среди катионных сурфактантов, которые могут быть использованы,

(e) неионных сурфактантов, таких как сложные эфиры сорбитана, которые являются, при необходимости, полиоксиэтилированными (например, Полисорбат 80), полиоксиэтилированные алкиловые эфиры; полиоксипропилированные жирные спирты, такие как эфир полиоксипропилен-стирола; стеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтилированные производные касторового масла, полиглицерол сложные эфиры, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,

(f) амфотерных сурфактантов, таких как замещенные лауриловые соединения бетаина, и

(g) смеси, по меньшей мере, двух этих агентов.

Растворитель используют в пропорции с концентрацией соединения активного агента и его растворимостью в этом растворителе. Необходимо стремиться к тому, чтобы растворитель имел самый низкий по возможности объем. Наполнитель восполняет разницу до 100%.

В одном воплощении содержания смягчителя, смягчитель используют в пропорции от около 0,1 до около 10% и от около 0,25 до около 5% объема.

В другом воплощении изобретения, композиция может представлять собой готовый к применению раствор, как описано, например, в патенте США №6395765. В дополнение к соединению на основе активного агента, готовый к применению раствор может содержать ингибитор, органический растворитель и органический сорастворитель.

В некоторых воплощениях, растворитель и/или, при необходимости, присутствующий сорастворитель могут действовать как ингибиторы кристаллизации. Примеры растворяющих ингибиторов кристаллизации включают, но не ограничиваются, NMP, DMA, DMSO или PEG.

Ингибитор кристаллизации может, в частности, присутствовать в пропорции от около 1 до около 20% (веc./об.) или от около 5 до около 15% (вес./об.). Приемлемыми ингибиторами являются те, которые при добавлении обеспечивают образование нескольких (например, менее чем десяти кристаллов) или отсутствие кристаллов. Ингибиторы кристаллизации, которые являются пригодными для изобретения, включают, но не ограничиваются:

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол или полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбитана; лецитин или натрийкарбоксиметилцеллюлозу; или акриловые производные, такие как метакрилаты и дриугие;

(b) анионные сурфактанты, такие как алкалиновые стеараты (например, стеарат натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; натрия абиетат; алкилсульфаты, которые включают, но не ограничиваются, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, кокосовое масло); карбоксилаты; сульфонаты; нефтяные сульфонаты; алкилбензолсульфонаты; нафталинсульфонаты; олефинсульфонаты; сульфаты; сульфатированные натуральные масла и жиры; сульфатированные сложные эфиры; сульфатированные алканоламиды; алкилфенолы (этоксилированные и сульфатированные);

(c) катионные сурфактанты, такие как растворимые в воде четвертичные соли аммония формулы N⁺R'R"R"'R""Y^-, в которой R радикалы являются одинаковыми или различными, при необходимости, гидроксилированными углеводородными радикалами и Y^- представляет собой анион сильной кислоты, такой как галоид, анионы сульфата и сульфоната; бромид цетилтриметиламмония представляет собой один катионный сурфактант, который может быть использован; амины с амидными связями; полиоксиэтиленалкиламины и алициклические амины; N,N,N',N'-тeтpaкис замещенные этилендиамиды; 2-алкил 1-гидроксиэтил 2-имидазолины;

(d) соли аминов формулы N⁺R'R"R"', в которой R радикалы являются одинаковыми или различными, при необходимости, гидроксилированными углеводородными радикалами; гидрохлорид октадециламина представляет собой один катионный сурфактант, который может быть использован;

(e) неионные сурфактанты, такие как, при необходимости, полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбитана, например, полисорбат 80, или полиоксиэтилированные алкиловые эфиры; стеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтилированные производные касторового масла, полиглицерол сложные эфиры, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; этоксилированные алифатические спирты; полиоксиэтиленовые сурфактанты; эфиры карбоновой кислоты; эфиры полиэтиленгликоля; эфиры ангидросорбитола и их этоксилированные производные; гликолевые эфиры жирных кислот; амиды карбоновых кислот; моноалканоламиновые конденсаты; полиоксиэтиленовые амиды жирных кислот;

(f) амфотерные сурфактанты, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина; Н-коко-3-аминопропионовая кислота/натриевая соль; N-талло-3-иминодипропионат; динатриевая соль; N-карбоксиметил-N-диметил-N-9-октадеценил-аммоний гидроксид; и N-кокомидэтил-N-гидроксиэтилглицин; их натриевая соль; или

(g) смесь, по меньшей мере, из двух соединений перечисленных в (a) - (f) выше.

В одном воплощении ингибитора кристаллизации, будет применяться пара ингибиторов кристаллизации. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего агента полимерного типа и поверхностно-активного агента. Эти агенты можно выбрать из соединений, указанных выше в виде ингибитора кристаллизации.

В одном воплощении пленкообразующего агента, агенты представляют собой агенты полимерного типа, который включает, но не ограничивается, различные классы поливинилпирролидона, поливиниловые спирты и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.

В одном воплощении поверхностно-активных агентов, агенты включают, но не ограничиваются, те, которые изготовлены из неионных сурфактантов. В другом воплощении поверхностно-активных агентов, агентом является полиоксиэтилированный сложный эфир сорбитана. В еще другом воплощении поверхностно-активного агента, агенты включают различные виды полисорбата, например, полисорбат 80.

В другом воплощении изобретения, пленкообразующий агент и поверхностно-активный агент могут быть введены в подобных или одинаковых количествах в пределах общих количеств ингибитора кристаллизации, указанного выше.

Составленная таким образом пара обеспечивает, примечательным образом, объективное отсутствие кристаллизации на шерсти и поддержание косметического внешнего вида кожи или шерсти, то есть без тенденции к слипанию или к липкому внешнему виду, несмотря на высокую концентрацию активного вещества.

Также, состав может включать антиокислительный агент, предназначенный для замедления процесса окисления на воздухе, причем этот агент присутствует в пропорции от около 0,005 до около 1% (вес./об.), предпочтительно от около 0,01 до около 0,05% (вес./об.).

В одном воплощении антиокислительных агентов, агенты являются обычными из уровня техники и включают, но не ограничиваются, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгалат, тиосульфат натрия или смесь не более чем двух из них.

Составы адъювантов хорошо известны среднему специалисту и могут быть получены из коммерческих источников или с помощью известных методик. Эти концентрированные композиции, как правило, получают путем простого смешивания компонентов, как определено выше. Преимущественно, начиная со смешивания активного продукта в основном растворителе и с последующим добавлением других ингредиентов или адъювантов.

Применяемый объем может быть порядка от около 0,01 до около 30 мл, от около 0,1 до около 5 мл или около 0.3 до около 1 мл. В одном воплощении объема, объем составляет порядка около 0,5 мл для кошек и порядка от около 0,3 до около 3 мл для собак, в зависимости от веса животного.

В другом воплощении изобретения, нанесение состава spot-on по настоящему изобретению также может обеспечивать продолжительную и широкого спектра эффективность, если раствор применяют для млекопитающего или птицы. Составы spot-on предусмотрены для наружного применения концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на холку животного, главным образом, между двумя лопатками (раствор типа каплей на холку).

Для составов spot-on, носителем может быть жидкий связующий носитель, как описано, например, в патенте США №6426333, где одно воплощение состава spot-on содержит растворитель и сорастворитель, в котором растворителем может быть ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полиоксиэтиленовые гликоли в жидком виде, пропиленгликоль, 2-пирролидон (например, Н-метилпирролидон), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, сложные эфиры жирной кислоты и диэтилфталата, такие как диэтиловый сложный эфир или диизобутиладипинат и смесь, по меньшей мере, из двух этих растворителей, и сорастворителем может быть абсолютный этанол, изопропанол или метанол.

Жидкий связующий носитель может, при необходимости, содержать ингибитор кристаллизации, включая анионный сурфактант, катионный сурфактант, неионный сурфактант, аминную соль, амфотерный сурфактант или поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензилового спирта, маннитол, глицерин, сорбитол, полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбитана, лецитин, карбоксиметилцеллюлозу натрия или акриловые производные или смесь из этих ингибиторов кристаллизации.

Составы spot-on могут быть получены путем растворения активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно, состав spot-on может быть получен путем инкапсуляции активного ингредиента, чтобы оставить остаток терапевтического агента на поверхности кожи животного. Эти составы будут изменяться в зависимости от веса терапевтического агента в комбинации, в зависимости от вида животного, которого лечат, от серьезности и типа инфекции и веса тела хозяина.

Дополнительно, составы изобретения могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как антиоксиданты, консерванты или рН-стабилизаторы. Эти соединения хорошо известны из уровня техники. К составу изобретения могут быть добавлены такие антиоксиданты, как альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфит натрия, п-пропилгаллат, ВНА (бутилоксианизол), ВНТ (бутилгидрокситолуол), тиоглицерин и им подобные. Антиоксиданты обычно добавляют к составу в количествах от около 0,01 до около 2,0%, исходя из общего веса состава, предпочтительно от около 0,05 до около 1,0%. Консерванты, такие как парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), подходят для применения в составе в количествах от около 0,01 до около 2,0%), предпочтительно от около 0,05 до около 1,0%. Другие консерванты включают бензалконий хлорид, бензетония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргксидин, хлорбутанол, хлорокрезол, крезол, этилпарабен, имидомочевина, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурацетат, фенилмеркурборат, фенилмеркурнитрат, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал и им подобные. Предпочтительные интервалы для этих соединений включают от около 0,01 до около 5%).

Также предлагаются соединения, которые стабилизируют рН состава. Снова, такие соединения хорошо известны среднему специалисту из уровня техники, а также известны способы применения этих соединений. Буферные системы включают, например, системы, выбранные из группы, состоящей из уксусная кислота/ацетат, яблочная кислота/малат, лимонная кислота/цитрат, винная кислота/тартрат, молочная кислота/лактат, фосфорная кислота/фосфат, глицин/глицинат, трис, глутаминовая кислота/глутаматы и карбонат натрия. Предпочтительные интервалы для рН включают от около 3 до около 10.

В одном воплощении изобретения, активный агент присутствует в составе в концентрации от около 0,005 до 8% вес./объем. В другом воплощении изобретения, активный агент присутствует в составе в концентрация от около 0,5 до 7% вес./объем. В еще другом воплощении изобретения, активный агент присутствует в составе в концентрации от около 4 до около 6% вес./объем. В еще другом воплощении изобретения, активный агент присутствует в составе в концентрация от около 5% вес./объем.

В частном воплощении, активный агент присутствует в концентрации, по меньшей мере, около 10%, причем состав изобретения можно разводить перед применением восприимчивым или инфицированным насекомыми животным.

Далее, изобретение будет описано посредством следующих неограничивающих примеров.

Пример 1

Была поставлена коммерчески произведенная партия дицикланила в форме полиморфа А. Эту кристаллическую форму подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа (фиг. 1). Затем проводили исследования по определению способности различных сурфактантов предотвращать рост кристаллов дицикланила, суспендированных в воде. Оксиэтилированные нонилфенол и октилфенол тестировали в водной среде, согласно таблице 2.

Таблица 2     Размер кристаллов дицикланила Материал Этиленоксид, моль 1 час 1 день 2 дня Tergitol NP 7 (нонил) 7 Большинство∗<5 µ Большинство 25 - >100 µ Большинство 25 - >100 µ Tergitol NP 10 (нонил) 10 Большинство <5 µ Большинство 25 - >100 µ Большинство 25 - >100 µ Teric N 15 15 Большинство <5 µ Большинство 25 - >50 µ Большинство 25 - >50 µ Triton Х-100 (октил) 9,5 Большинство <5 µ Большинство 25 - >100 µ Большинство 25 - >100 µ Triton Х-114 (октил) 7,5 Большинство <5 µ Большинство 25 - >100 µ Большинство 25 - >100 µ ∗ Большинство = >90%.

Приведена неспособность сурфактантов таблицы 2 предотвращать рост кристаллов, в последующем тестировали ряд сурфактантов. Результаты этого эксперимента приведены в таблице 3.

Таблица 3 Формирование кристаллического дицикланила в воде вместе с 5% сурфактантом   Исходно 3 дня Сурфактант не добавляли Длинные тонские, до 200 µ Большие кристаллы до 200 µ Лигносульфонат натрия Большинство ∗ <10 µ Большинство <10 µ, неодинаковый размер Докузат натрия до 100 µ Большие кристаллы до 200 µ Полисорбат 80 Большинство <10 µ Большие кристаллы до 100 µ Лаурилсульфат натрия Большей частью до 200 µ Большие кристаллы до 200 µ Кремофор RH40 Большинство <10 µ, редко сформированные кристаллы 25 µ Большие толстые кристаллы до 50 µ Кремофор EL Большинство <10 µ, редко сформированные кристаллы 25 µ Большие толстые кристаллы до 50 µ Полиоксил 40 Стеарат Большинство <10 µ Большие толстые кристаллы до 50ц Лутрол F127 Большинство <10 µ, редко сформированные кристаллы 25 µ Большие толстые кристаллы до 100 µ Нонидет NP40 Большинство <10 µ Большие кристаллы до 100 µ PVP-K30 Большинство <10 µ Смесь кристаллов, 50% <10 µ, 50% до 50 µ ∗ Большинство = >90%.

Результаты, представленные в таблице 3, демонстрируют, что лигносульфонат натрия являлся в особенности эффективным в предотвращении роста кристаллов дицикланила в водной среде.

Пример 2

Приготавливали состав водной суспензии дицикланила. Все концентрации выражали в % вес./объем, если не установлено иное. Вкратце, к около 1 л деионизированной воды добавляли около 2% бензилового спирта, около 5% лигносульфоната натрия, около 0,1% лимонной кислоты, около 0,1% пеноподавляющего агента и около 0,2% камеди ксантановой + около 6% пропиленгликоля. Объем доводили, используя DI-воду (деионизированную воду), и рН конечной водной суспензии доводили до значения от около рН 6,5 до около рН 7,0, используя 10% раствор лимонной кислоты. Затем суспензию пропускали сквозь шаровую мельницу с получением кристаллов желаемого размера и однородности.

Проценты вес./объем представлены в таблице 4.

Таблица 4 Материал % вес./об. Дицикланил 5 Лигносульфонат натрия 5 Пропиленгликоль 6 Камедь ксантановая 0,2 Бензиловый спирт 2 Лимонная кислота 0,1 Пеногаситель RD 0,1 Аэросил 200 (высокодисперсный кремнезем с площадью поверхности 200 м²/г) 0,3 DI-вода q.s

Вслед за приготовлением состава дицикланила, 5% составленной суспензии, 5% водной суспензии без эксципиентов и вместе с CLIK® (в качестве контроля) исследовали путем рентгеноструктурного анализа с идентификацией присутствующих полиморфных форм.

В лаборатории готовили исходный материал 20080701 R путем рекристаллизации, высушивания и тонкого измельчения. Его использовали в одной составленной серии согласно таблице 5. Дицикланил диспергировали в воде и оставляли на всю ночь, затем фильтровали для удаления воды, высушивали при температуре 70°С в течение 1-2 дней, затем размалывали в ступке и пестике (предварительное измельчение).

Таблица 5   Присутствующий полиморф   Использующийся полиморф А в с D Исходный материал               Серия 20080701   Больший   Несколько     Серия 20080703   Больший   Несколько     Серия 20081102   √         Серия 20081104   √         Серия 20081201   √       Модифицированный материал Серия 20080701R     √     Водная суспензия             Отсутствие эксципиентов 5% предварительно измельченных А √   √     5% измельченных А     √   Составленный            

  5% предварительно измельченных А Большинство∗   Несколько     5% измельченных А Несколько   Большинство∗     5% (тонко) модифицированный материал В Несколько   Большинство∗   CLIK®             *Большинство = >90%.

Пример 3

Водные суспензии дицикланила DIC-020 и DIC-024 готовили согласно таблице 6, причем DIC-020, используя полиморф, А и DIC-024, используя полиморф В. Полиморф В готовили из Полиморфа А.

Таблица 6 Материал % вес./об. Дицикланил 5 Лигносульфонат натрия 5 Пропиленгликоль 6 Камедь ксантановая 0,2 Бензиловый спирт 2 Лимонная кислота 0,08 Пеногаситель RD 0,1 Аэросил 200(высокодисперсный кремнезем с площадью поверхности 200 м²/г) 0,3 DI-вода q.s

Проводили исследования в экстремальных условиях. Параметрами тестирования являлись 5 дней при температуре 70°С. Данные представлены в таблице 7.

Таблица 7 Результаты стабильности 5% суспензии дицикланила Серия № Параметр Дицикланил (% вес./об.) Предлагаемый (% вес./об.) Восстановленный DIC-020 RT (измельченный) 4,23   84,60% DIC-020 (повтор) RT (измельченный) 4,25   85,00% DIC-020 RT
(неизмельченный) 4,94   98,80%           DIC-024 2-8°С 5,06 5 101,20%   70°С 5,14   102,80% Сравнительно с нулевым моментом времени Серия № Параметр Дицикланил (% вес./об.) Предлагаемый (% вес./об.) Восстановленный DIC-020 RT (измельченный) 4,23 5 100,00% DIC-020 (повтор) RT (измельченный) 4,25     DIC-020 RT (неизмельченный) 4,94               DIC-024 2-8°C 5,06 5 100,00%   70°C 5,14   101,60%

Результаты - Данные демонстрируют, что лигносульфонат натрия являлся высокоэффективным сурфактантом для применения в составах из водной суспензии на основе дицикланила. Также в целях изобретения возможно применение в виде концентрата, предназначенного для разведения в больших объемах воды. В таких случаях, основной состав будет аналогичным тому, который описан в таблице 8. Такой состав можно развести в воде в соотношениях до 1 л концентрата на 2000 л воды с получением конечной концентрации дицикланил 0,05% (вес./об.).

Таблица 8   Дицикланил   Лигносульфонат натрия   Пропиленгликоль   Коллоидный кремний   Деионизированная вода q.s  

Пример 4

Эффект рН на водные суспензии на основе дицикланила (таблица 9 и 10)

Таблица 9 Эффект концентрации лигносульфоната натрия по сравнению с рН Серия № Элемент Наблюдение 28 (с 10% лигносульфоната натрия) рН 6,38 8 недель - Большинство <5 µ, редко до 25 µ 29 (с 15% лигносульфоната натрия) рН 6,89 8 недель - Большинство <5 µ, редко до 50 µ 30 (с 20% лигносульфоната натрия) рН 7,17 8 недель - Большинство <5 µ, редко до 50 µ

Таблица 10 Эффект рН на суспензии дицикланила, содержащие 10% лигносульфоната натрия Серия № Элемент Наблюдение 32 (с 10% лигносульфоната натрия) рН 6,44 6 недель - Большинство <5 µ, несколько до 25 µ рН 5,02 6 недель - Большинство <5 µ, 100% <10µ рН 8,26 2 недель - 25 - 200 µ, большинство 200 µ

Данные, представленные в таблицех 9 и 10, показывают, что рост кристаллов дицикланила был ингибирован значительно в суспензиях с рН 6,44 и даже более значительно в суспензиях с рН 5,02, тогда как рост кристаллов дицикланила был относительно меньше ингибирован в суспензиях с рН 8,26. Важно, данные показывают, что специфические комбинации рН и концентрации лигносульфоната приводят к тому, что суспензии дицикланила, в которых рост кристаллов дицикланила был ингибирован в течение до 8 недель, убедительно показывая водные суспензии настоящего изобретения, имеют желаемую стабильность при хранении.

Таблица 11 Эффект рН на суспензии дицикланила, содержащие 5% лигносульфоната натрия Серия № Элемент Наблюдение 34 (с 5% лигносульфоната натрия) рН 3,99 4 недели - Большинство <5 µ, 100% <10µ рН 5,04 4 недели - Большинство <5 µ, 100% <10 µ рН 5,86 4 недели - Большинство <5 µ, 100% <10 µ рН 6,93 2 недели - 10 - 200 µ рН 7,96 1 неделя - 10 - 200 µ

Данные, представленные в таблице 11, показывают, что суспензии дицикланила с рН до 3,99 и до 5,86 имели желаемую стабильность при хранении на протяжении 4-х недельного периода исследования.

Пример 5

Материалы и Методы: Для определения области применения потенциальных неводных растворителей при приготовлении составов на основе растворов дицикланила, изучали область растворимости. Применяемый способ заключался в добавлении 500 мг дицикланила в 10 мл каждого растворителя. Если лекарственное средство растворялось, то его помещали в холодильник на всю ночь. Затем образцы забирали из холодильника и проверяли появление осадка после того, как образец оставляли при комнатной температуре. Затем, дицикланил добавляли к каждому раствору, по 100 мг каждый раз, до того, как дицикланил больше не не растворялся в растворителе (т.е. дицикланил добавляли до достижения раствором концентрации насыщения для дицикланила).

Результаты: Была получена начальная область применения растворителей (таблица 12).

Таблица 12 Растворитель Максимальная растворимость (% вес./об.) IPM <1% MIGLYOL 840 <1% MIGLYOL810 <1% Бензиловый спирт <1% Пропиленгликоль 1% 2-пирролидон 1% DGBE 2% NMP 4% Гликофурол 6%

Результаты, представленные в таблице 12, демонстрируют, что дицикланил почти нерастворим во многих общеизвестных растворителях для наружного применения в ветеринарной практике. В результате, тестировали дополнительную область применения растворителей. Растворители, использующиеся для этих исследований растворимости, представлены в таблице 13.

Таблица 13   Название Аббревиатура Серийный № CAS № 1 Изопропиловый спирт IPA Т20080616 67-63-0 2 Бензиловый спирт BA Т20080619 100-51-6 3 Этиллактат EL Т20080325 97-64-3 4 Глицерина формаль GF NA 86687-05-0 5 Полиэтиленгликоль 400 PEG400 080122 25322-68-3 6 Полиэтиленгликоль 200 PEG200 Т200803140 25322-68-3 7 Пропиленгликоль PG Т20080627 57-55-6 8 Моноэтиловый эфир DGMEE 080511 111-90-0 9 Бутиловый эфир диэтиленгликоля DGBE 080415 112-34-5 10 Диметилацетамид DMA Т20081015 127-19-5 11 Диметилсульфоксид DMSO Т20080625 67-68-5 12 Дицикланил NA DIC20080703 112636-83-6 Примечание. NA = нет данных.

Растворимость дицикланила в растворителях при 25°С представлена в таблице 14.

Таблица 14 % IPA ВА EL GF PEG400 PEG200 PG DGMEE DGB DM DMSO 5 менее менее менее менее менее √ менее менее менее √ √ 6           √       √ V 7           √       √ √ 8                   √ √ 9                   √ √ 10                   √   11                   √   12                   √   13                   √   14                   √   15                   √   16                   √   17                   √   18                   √  

Растворимость дицикланила в растворителях при 70°С представлена в таблице 15.

Таблица 15   IPA ВА EL GF PEG400 PG DGMEE DGBE DMA DMSO 5% менее менее √ √ √ менее √ менее √ √ 10%       √         √ √ 15%                 √ √ 20%                 √ √ 25%                 √ √

Результаты демонстрируют, что дицикланил почти нерастворим в изопропиловом спирте, бензиловом спирте, этиллактате, пропиленгликоле и монобутиловом эфире диэтиленгликоля. Дицикланил растворялся с различной степенью в других растворителях, которые тестировали. Примечательно, согласно таблице 14, растворимость дицикланила в PEG200 (при 25°С) была значительно выше (7% по сравнению с менее чем 5%), чем его растворимость в PEG400.

Пример 6

Необходимо отметить, что в некоторых случаях неводные растворы для промывания имеют недостатки. Например, многие общеизвестные неводные растворители представляют проблемы из-за их воспламеняемости или токсичности. Также они могут действовать как способствующие всасыванию вещества, из-за которых лекарственные средства в больших количествах остаются в животном. Не смешивающиеся с водой растворители могут быть причиной «смыва» состава из-за осадков после обработки.

С учетом данных растворимости, представленных в Таблице 15, диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (DMSO) и полиэтиленгликоль (PEG) могут являться потенциальными растворителями для дицикланила в неводных составах настоящего изобретения. ПЭГ обладает некоторыми важными желаемыми свойствами в дополнении к прекрасной растворимости для РРН-дицикланил, включая, но не ограничивается, повышенную безопасность для конечного потребителя и сниженный риск развития токсичности для животных-мишеней.

Неожиданно, эксперименты определили, что дицикланил не только имеет хорошую растворимость в ПЭГ, но также для него требуется наличие дополнительных эксципиентов для того, чтобы он остался стабильным при концентрации, по меньшей мере, 5% в составах на основе ПЭГ.

Материалы и методы: Состав готовили следующим образом (концентрация представлена в таблице 16):

a) заливали 90% PEG 200;

b) добавляли дицикланил при перемешивании;

c) доводили до метки с помощью PEG 200;

d) перемешивали до растворения.

Таблица 16 Материал % вес./об. Дицикланил 5 PEG200 q.v.

Изготавливали несколько различных тестовых составов для определения их стабильности в условиях охлаждения (2-8°С) и повышенной температуры (70°С) в течение 5 дней. DIC 021, 022 и 025 готовили согласно способу, описанному ранее. Данные представлены в таблице 17.

Таблица 17 Результаты стабильности 5% раствора дицикланила   Условие Дицикланил (% вес./об.) Предлагаемый (% вес./об.) Восстановленный DIC-021 2-8°С 5,02 5 100,40%   70°С 4,94   98,80% DIC-022 2-8°С 5,17 5 103,40%   70°С 5,1   102,00% DIC-025 RT 5,05 5 101,00% Сравнительно с нулевым моментом времени Серия №. Условие Дицикланил (% вес./об.) Предлагаемый (% вес./об.) Восстановленный DIC-021 2-8°С 5,02 5 100,00%   70°С 4,94   98,40% DIC-022 2-8°С 5,17 5 100,00%   70°С 5,1   98,60% DIC-025 RT 5,05 5 100,00%

Результаты: DIC-021, DIC-022 и DIC-025 каждый проявляют отличную стабильность при всех тестируемых температурных условиях. Примечательно, DIC-022 проявил практически эквивалентную стабильность при обеих температурах 2-8°С и 70°С.

Пример 7

5% дицикланил для промывания, включающий воду

Материалы и методы. Воду добавляли к растворам составов, приготовленным по настоящему изобретению. Целью добавления воды являлось изменение вязкости применяемого PEG400. Хотелось использовать более дешевый PEG400, хотя его высокая вязкость делает его менее желаемым растворителем, по сравнению с PEG200. По этим причинам, тестировали стабильность растворов составов в присутствии или отсутствие 10% воды, приготовленных согласно настоящему изобретению.

Таблица 18 Результаты краткой характеристики 5% дицикланила для промывания Образец Условие Дицикланил Предлагаемый (%вес./об.) % анализ           DIC-33 2-8°С 5,13 5 102,70% 70°С 5,13   102,50%           DIC-35 2-8°С 4,92 5 98,50% 70°С 4,94   98,70% Сравнительно с начальным моментом времени Образец Условие Дицикланил Предлагаемый (%вес./об.) % анализ           DIC-33 2-8°С 5,13 5 100,00% 70°С 5,13   99,90%           DIC-35 2-8°С 4,92 5 100,00% 70°С 4,94   100,30%

Результаты. Согласно таблице 18, DIC-33, DIC-35, или в присутствии, или в отсутствие 10% вод, проявляли отличную стабильность при тестируемых условиях. Этот неожиданный результат показывает, что до 10% воды можно добавлять к растворам составов, приготовленных согласно настоящему изобретению, для снижения вязкости относительно более дешевого неводного растворителя, а именно PEG400.

Изобретение относится к активным композициям для наружного нанесения. Пригодный для местного применения водный состав, адаптированный для наружного нанесения животному, содержит: дицикланил в полиморфной А или В форме; гидрофильный ионнный сурфактант лигносульфонат натрия; пропиленгликоль или полипропиленгликоль; бензиловый спирт; антислеживающий агент; лимонную кислоту и воду, причем указанный состав имеет рН 6,44-5,02. Состав может дополнительно содержать антисептический агент, выбранный из цетримида и хлоргексидина глюконата; придающую запах добавку, выбранную из группы, состоящей из запаха хвои и цитронеллы; краситель, выбранный из группы, состоящей из водопромываемых красителей, органических контрастных веществ и диоксида титана. Изобретение обеспечивает повышение стабильности водного состава и повышение эффективности профилактики и лечения инвазии насекомыми, мясными мухами, у инфицированных или чувствительных к инвазии животных, в частности овец. 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 18 табл., 7 пр.

1. Пригодный для местного применения водный состав, адаптированный для наружного нанесения животному, содержащий:
(1) дицикланил в полиморфной А или В форме;
(2) гидрофильный ионный сурфактант лигносульфонат натрия;
(3) пропиленгликоль или полипропиленгликоль;
(4) бензиловый спирт;
(5) антислеживаюший агент;
(6) лимонную кислоту; и
(7) воду,
причем указанный состав имеет pH 6,44-5,02.

2. Состав по п. 1, в котором концентрация лигносульфоната равна (вес./об.) приблизительно от 2% до 40%, от 3% до 36%, от 4% до 25% или около 6%.

3. Состав по п. 1, который дополнительно содержит антисептический агент, выбранный из группы, состоящей из цетримида и хлоргексидина глюконата.

4. Состав по п. 1, который дополнительно содержит придающую запах добавку, выбранную из группы, состоящей из запаха хвои и цитронеллы.

5. Состав по п. 1, который дополнительно содержит краситель, который выбирают из группы, состоящей из водопромываемых красителей, органических контрастных веществ и диоксида титана.

6. Состав по п. 1 для применения при профилактике и лечении инвазии насекомыми у инфицированных или чувствительных животных.

7. Состав по п. 6, где чувствительными животными являются овцы, а насекомые представляют собой мясных мух.