СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА ОРГАНИЧЕСКИМ СЕЛЕНОМ И ВИТАМИНОМ Е Российский патент 2015 года по МПК A61K36/67 A61K31/95 A61K31/355 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано при лечении алкогольной болезни печени.

Злоупотребление алкоголем относят к числу основных этиологических факторов хронических заболеваний печени в мире, в том числе в России (Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Изменения этиологических факторов цирроза печени у стационарных больных (1992-2005 гг.): алкогольный цирроз выходит на первое место по числу больных и высокой летальности // Клин, гепатол. - 2006. - Т. 2, №2. - С. 11-16). Относительно молодой возраст заболевших, занятость их общественно полезным трудом, продолжительное пребывание в стационаре, необходимость длительного амбулаторного наблюдения - все это делает заболевание одним из самых дорогостоящих в клинике внутренних болезней и свидетельствует о значительном ущербе, наносимом алкогольной болезнью печени производственной сфере Российской Федерации, а также недостаточно эффективной терапии.

Одним из способов-аналогов лечения острого алкогольного гепатита является использование глюкокортикостероидов (Chedid A., Mendenhall С.L., Gartside P. Prognostic factors in alcoholic liver disease // Am. J. Gastroenterol. -2001. - Vol.12. - P. 23-29.). Однако недостатком данного способа является ограничение его применения у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом из-за опасения развития инфекционных осложнений.

В последнее время предпринимались попытки оценить клиническую эффективность использования прямых антицитокиновых препаратов, в частности инфликсимаба. Вместе с тем, результаты данных исследований не позволяют однозначно оценить рациональность таких подходов в лечении острого алкогольного гепатита (Mureno G.Н., Karlotti G., Giovani F.Т. et al. Infliximab treatment among the patients with acute alcoholic hepatitis. A pilot study // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol.10. - P. 24-29.).

В настоящее время доказано участие процессов перекисного окисления липидов и селена в патогенезе острого алкогольного гепатита (Rui М. Rua, М.L. Ojeda, F. Nogales et al. Serum selenium levels and oxidative balance as differential markers in hepatic damage caused by alcohol // Life Sciences, 17 January 2014, P. 158-163). Селен является структурным компонентом антиоксидантного фермента глютатионпероксидазы. Данные положения позволяют взглянуть на гепатоцеллюлярную недостаточность при декомпенсации гепатита алкогольной этиологии как на динамическое несоответствие между текущими потребностями организма в селене и функциональными возможностями печени, которые проявляются в изменении показателей.

Способом-аналогом является лечение биологически активными формами неорганического соединения селена, содержащими селенит или селенат натрия. Вместе с тем, селенит и селенат натрия не могут запасаться в организме и не должны включаться в терапию внутренних болезней. Кроме того, при невозможности утилизировать избыток селеноводорода, образующегося при метаболизме этих препаратов, неорганический селен может накапливаться в тканях организма в форме свободного гидроселениданиона, который чрезвычайно токсичен.

Близким аналогом-прототипом исследуемого способа является коррекция дефицита селена путем приема органического селена в форме БАД «Селен-актив», «Антиоксикапс с селеном» или в форме фармацевтической гепатопротекторной композиции (патент на изобретение «Фармацевтическая гепатопротекторная композиция и способ лечения» №2391989 от 21.08.2008). Однако недостатком принимаемых при данном способе препаратов является совместное содержание в них селена в одной капсуле с витамином С (аскорбиновая кислота) и тиоктовой, акридонуксусной кислотами соответственно, при том, что биологически активная форма селена нестабильна и быстро редуцируется под действием кислот. Селен следует принимать раздельно с данной группой химических веществ, так как они взаимно ингибируют усвоение один другого. Кроме того, имеется недостаток, что в препаратах «Антиоксикапс с селеном» и в фармацевтической гепатопротекторной композиции селен находится в дозировке ниже среднесуточной для здорового человека - 30 мкг.

Органическая животная форма селена усваивается на 30%, неорганическая форма - на 10% (Марушко Ю.В., Остапенко Ю.Ю. Роль селена в клинической практике// Дитячий лiкар - 2012. - №5. - С. 32-36). Однако наиболее предпочтительна для организма растительная форма селена в связи с высокой усвояемостью (95-98%), в связи с чем большинство авторов рекомендуют данную форму как наиболее предпочтительную при снабжении организма селеном. Поэтому наиболее близким к исследуемому является метод-прототип коррекции селенового статуса путем использования порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка с установленным содержанием селена 1 мг/кг в дозировке 50 г/сут (заявка на изобретение «Способ фитокоррекции дефицита селена у человека» №2013138967/15 от 20.08.2013). Недостатком заявленного метода является суточная дозировка для взрослого здорового человека в перерасчете на селен -50 мкг/сут, что не учитывает увеличенный расход микроэлемента селена в период обострения алкогольного гепатита (Л.А. Решетник, Е.О. Парфенова, А.В. Скальный. Суточная потребность в селене у здоровых лиц // Вопросы питания, 2000, том 47, №4 с. 15-21). Помимо изложенного, селен потенцирует антиоксидантную активность витамина Е (токоферол), активирует глутатион и совместно с витамином Е защищает мембраны клеток, митохондрий, микросом и лизосом от перекисного окисления липидов. Исходя из этого, патогенетически обосновано использование препаратов селена вместе с токоферолом, чего нет в данном аналоге.

В доступной нам литературе мы не встретили сведений о комбинированном применении препаратов селена и токоферола при лечении острого алкогольного гепатита, их влиянии на течение патологического процесса в печени и данных о способах введения, дозах и схемах применения препаратов. Таким образом, применение порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк», сортотипа паприка, обогащенного селеном, и токоферола для лечения токсических заболеваний печени предложено авторами впервые.

Задачей изобретения является повышение качества комплексной терапии алкогольной болезни печени в форме острого алкогольного гепатита, лишенной вышеуказанных недостатков.

Технический результат состоит в том, что способ комбинированного лечения острого алкогольного гепатита органическим селеном и витамином Е увеличивает продолжительность ремиссии и помогает преодолевать недостатки стандартных схем лечения.

Технический результат достигается тем, что в схему лечения наряду со стандартной комплексной терапией (урсодезоксехолевая кислота 15 мг/кг/сут перорально, эссенциале Н 5 мл/сут внутривенно) включается комбинация из двух препаратов: порошок тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка (Фото 1, Фото 2) с установленным содержанием селена 1 мг/кг в дозировке 30 г на один прием и капсула, содержащая 100 мг альфа-токоферола ацетата на один прием производителя ООО «Люми» (г.Екатеринбург). Введение обоих препаратов осуществляют перорально во время приема пищи, 3 раза в день, что обеспечивает суточную дозу в перерасчете на селен 90 мкг и 300 мг альфа-токоферола ацетата. Продолжительность курса 20 дней. Данный перец выращен с использованием NPK-удобрений пролонгированного действия АПИОНов, содержащих 0,03% Na₂SeO₄ (заявка на изобретение «Способ обогащение селеном перца сладкого сортотипа паприка» №2012122267/13 от 29.05.2012; Стандарт Организации «Паприка, обогащенная селеном. Промышленное сырье. Технологические условия» (СТО 45727225-37-2011) Приложение к заявке 1). Использование удобрений пролонгированного действия АПИОН, содержащих 0,03% Na₂SeO₄, повышает накопление селена в плодах в 7,7 раз, что приводит к увеличению антиоксидантной активности порошка «паприка» в 1,5 раза по сравнению с контролем. Селен в сочетании с токоферолом обеспечивает оптимальную и постоянную антиоксидантную защиту, усиливает действие основных препаратов.

Технический результат был достигнут при лечении 36 пациентов с установленным диагнозом «острый алкогольный гепатит среднетяжелого течения». Все случаи были подтверждены клинико-лабораторными методами. В объеме комплексной терапии 12 пациентов из группы 3 получали порошок тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка с установленным содержанием селена 1 мг/кг (порошок «паприка»), в суточной дозе 90 г перорально, альфа-токоферола ацетата в суточной дозе 300 мг перорально; 12 пациентов из группы 2 получали порошок «паприка» в суточной дозе 50 г перорально. В группу сравнения вошли 12 пациентов из группы 1, получавших только базисную терапию. Опасных побочных эффектов при использовании селена в дозировке 50 мкг, 90 мкг и 200 мг альфа-токоферола ацетата в сутки не выявлено. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США).

Результаты исследования, приведенные в таблице 1, показывают, что продолжительность таких симптомов как желтуха, кожный зуд, лихорадка, боли в животе в сравниваемых группах достоверно отличались. Снижение концентрации общего билирубина, γ-глутамил-транспептидазы, щелочной фосфатазы крови в группе, получавшей препарат селена и токоферол, была достоверно выше, чем во 2 и 1 группах. Уровень селена в сыворотке крови в 3 группе изменился с легкой формы недостаточности (70-90 мкг/л) до оптимальной обеспеченности организма (116-130 мкг/л). Включение порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка, обогащенного селеном, и альфа-токоферола ацетата в стандартную терапию способствует восстановлению процессов антиоксидантной защиты в виде снижения активности глутатионпероксидазы.

Продолжительность койко-дней в группе пациентов, получавших комплексную терапию с порошком «паприка» в дозе 90 мкг/сут и токоферолом, была достоверно меньше, чем в группе пациентов, получавших порошок «паприка» в дозе 50 мкг/сут и только комплексную терапию.

Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенный метод имеет преимущества по сравнению с аналогами:

- улучшается клиническое течение заболевания;

- улучшается биодоступность селена в препарате;

- сокращается длительность пребывания в стационаре;

- повышается качество жизни пациентов;

- снижается время отвлечения пациентов от исполнения трудовых обязанностей ввиду временной нетрудоспособности;

- способ физиологичен, химически и психологически безопасен для пациента;

- проведение способа не требует специальных познаний у медицинского персонала.

Результаты исследования позволили сделать ряд перспективных выводов о целесообразности дальнейшего изучения и использования препаратов селена в сочетании с витамином Е в комплексной терапии алкогольной болезни печени.

Пример 1.

Пациентка Т., 58 лет. В июне 2013 года госпитализирована в ТО с жалобами на желтушность кожных покровов, общую слабость, отеки ног, отмечавшиеся на протяжении 1,5 месяцев до госпитализации. В анамнезе злоупотребление алкоголем на протяжении 7 лет, суточные дозы принимаемого алкоголя колебались от 200 до 300 мл в пересчете на 96% спирт, до появления вышеуказанных жалоб употребление алкоголя каждый день в течение недели. В отделении проведено полное лабораторно-инструментальное обследование, после чего установлен диагноз: острый алкогольный гепатит среднетяжелого течения, ассоциированный с циррозом печени класс С по Чайлд-Пью. Содержание селена в сыворотке крови 56 мкг/л (выраженная недостаточность). Начата терапия 30 г порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» перорально во время приема пищи 3 раза в день, 100 мг альфа-токоферола ацетата производителя ООО «Люми» (г.Екатеринбург) перорально во время приема пищи 3 раза в день, урсодезоксехолевой кислотой 15 мг/кг/сут перорально, эссенциале Н 5 мл/сут внутривенно, спироналоктоном 400 мг/сут перорально и фуросемидом 100 мг/сут внутривенно; отмечалась положительная динамика: уменьшился болевой синдром в животе, желтушность кожных покровов. Через 20 дней препарат селена и токоферол были полностью отменены, рецидива заболевания не отмечалось. При контрольном обследовании через 32 дня клинико-лабораторная ремиссия, уровень селена в сыворотке крови 114 мкг/л (субоптимальная обеспеченность), пациентка выписана с закрытым листком нетрудоспособности.

Пример 2.

Пациент Е., 34 года. Считает себя больным с 18 апреля 2013 г., когда после трехдневного употребления алкоголя появились рвота, желтушность кожных покровов, боли в эпигастрии, не лечился. В анамнезе регулярное употребление алкоголя 12 лет, суточные дозы принимаемого алкоголя колебались от 300 до 500 мл в пересчете на 96% спирт. 24 апреля 2013 г. стал отмечать ухудшение в виде астенического синдрома, обратился к участковому терапевту, был направлен в стационар. После выполнения лабораторно-инструментального скрининга пациенту выставлен диагноз: острый алкогольный гепатит среднетяжелого течения, ассоциированный с циррозом печени, класс В по Чайлд-Пью. Содержание селена в сыворотке крови 93 мкг/л (легкая форма недостаточности). Начата терапия 30 мг порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк», перорально во время приема пищи 3 раза в день, 100 мг альфа-токоферола ацетата производителя ООО «Люми» (г.Екатеринбург) перорально во время приема пищи 3 раза в день, урсодезоксехолевой кислотой 15 мг/кг/сут перорально, эссенциале Н 5 мл/сут внутривенно, отмечалась положительная динамика: уменьшилась желтуха, болевой синдром в животе. Через 20 дней препарат селена и токоферол были полностью отменены, рецидива заболевания не отмечалось. При контрольном обследовании через 24 дня клинико-лабораторная ремиссия, уровень селена в сыворотке крови 129 мкг/л (оптимальная обеспеченность).

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения острого алкогольного гепатита. В комплексную терапию дополнительно включают введение 30 г на один прием порошка тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк», сортотипа паприка с установленным содержанием селена 1 мг/кг и капсулу альфа-токоферола ацетата 100 мг на один прием производителя ООО «Люми» (г.Екатеринбург) перорально во время приема пищи 3 раза в день. Продолжительность курса 20 дней. Изобретение позволяет сократить время лечения, повысить его эффективность, увеличить продолжительность ремиссии. 1 табл., 2 ил., 2 пр.

Способ комбинированного лечения острого алкогольного гепатита органическим селеном и витамином Е, отличающийся тем, что в активной стадии болезни применяют перорально во время приема пищи порошок тонкостенного сладкого перца сорта «Маяк» сортотипа паприка с установленным содержанием селена 1 мг/кг и альфа-токоферол ацетата производителя ООО «Люми» (г. Екатеринбург) соответственно в дозах 30 мг и 100 мг на один прием, 3 раза в день в течение 20 дней, что позволяет достигнуть более раннего клинического эффекта, восстановить процессы антиоксидантной защиты и улучшить биодоступность микроэлемента.