СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИАЛКИЛ-ГЕКСАГИДРО-1Н,5Н-2,3А,4А,6,7А,8А-ГЕКСААЗАЦИКЛОПЕНТА[def]ФЛУОРЕН-4,8-ДИОНОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D487/22 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов общей формулы (1):

Производные гликольурила являются перспективными препаратами при неврозах и неврозоподобных состояниях, а также в качестве средств, снижающих влечение к табакокурению [М.Д. Машковский, Лекарственные средства. Новая волна, Москва, 2008, 1206 с]. 1,3,5-Триазинан-2-оны перспективны в качестве эффективных пестицидов [О.Н. Горбатова, А.В. Жербев, О.В. Королева. Триазиновые пестициды: структура, действие на живые организмы, процессы дегидротации. Успехи биологической химии, т. 46, 2006, с. 323-348], а также синтонов при получении алкалоида Agelastatina А [М. Movassaghi, D.S. Siegel, and S. Han. Total Synthesis of all (-)-Agelastatin Alkaloids. J. of the Royal Society of Chemistry, 2010, p. 1-140].

Известен способ [A.H. Кравченко, Г.А. Газиева, Н.С. Колотыркина, Н.Н. Махова. Гликольурилы в реакциях α-уреидо- и α-аминоалкилирования. Сообщение 2. α-Уреидоалкилирование мочевин N-(гидроксиметил)гликольурилами, Изв. АН, сер. химич., 2008, №8, с.1726] получения 3,9-бис(N,N-диметилкарбамоил)-1,3,5,7,9,11-гексаазатетрацикло-[9.2.1.0^5.13.0^7.12]тетрадекан-6,14-диона (2) с выходом 15% реакцией производного гликольурила с 1,1-диметилмочевиной за 6 ч в присутствии концентрированной HCl (pH 1).

Известным способом не могут быть получены 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионы общей формулы (1).

Известен способ [I.E. Chikunov, A.N. Kravchenko, N.N. Makhova. Synthesis of enantiomerically pure fused polyheterocyclic glicolurils based on (S)-α-amino acids, Mendeleev Commun., 2007, 17, c.321] получения производных гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-диона (3) с выходами 46-87% кипячением производных гликольурила с аминокислотами в течении 2 ч в присутствии КОН.

Известным способом не могут быть получены 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионы общей формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)алкиламинов общей формулы Alkyl-N(CH₂OMe)₂, где Alky 1=t-Bu, i-Pr, cyclo-C₆H₁₁ с гликольурилом в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении Alkyl-N(CH₂OMe)₂: гликоль-урил : SmCl₃·6H₂O=20:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5, при температуре 60°C и атмосферном давлении в смеси растворителей CHCl₃ - этиловый спирт (1:2, объемные) в течение 4-8 ч, предпочтительно 6 ч. Выход 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов (1) составляет 60-92%. Реакция проходит по схеме:

2,6-Диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]-флуорен-4,8-дионы (1) образуются с участием N,N-бис(метоксиметил)алкиламинов и гликольурила, взятых в соотношении 2:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции и выход целевого продукта (1).

Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O больше 7 мол. % по отношению к гликольурилу не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl₃·6H₂O меньше 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе.

Реакции проводили при температуре 60°C. При температуре выше 60°C (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 60°C (например, 40°C) снижается скорость реакции. В качестве растворителя использовали смесь CHCl₃ - этиловый спирт (1:2, объемные), т.к. в ней хорошо растворяются исходные реагенты и продукты реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В предлагаемом способе в реакцию с N,N-бис(метоксиметил)алкиламинами вовлекается гликольурил в присутствии каталитических количеств SmCl₃·6H₂O. Реакция идет с селективным образованием 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]-флуорен-4,8-дионов общей формулы (1).

В известном способе производных гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-диона общей формулы (3) получают кипячением производных гликольурила с аминокислотами в течение 2 ч в присутствии КОН.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

Способ позволяет получать с высокой селективностью 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионы общей формулы (1).

Способ поясняется примерами:

Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при постоянном перемешивании помещают 0.374 г (20 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)циклогексиламина, 0.142 г (10 ммоль) гликольурила, растворенного в 3 мл смеси CHCl₃ - этиловый спирт (1:2, объемные), и 0.018 г (0.5 ммоль) катализатора SmCl₃·6H₂O и повышают температуру до 60°C. Реакционную массу перемешивают в течение 6 ч и затем выделяют 2,6-дициклогексил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]-флуорен-4,8-дионы с выходом 81%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1

Все опыты проводили в смеси растворителей CHCl₃ - этиловый спирт (1:2, объемные) при температуре 60°C.

Спектральные характеристики 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов:

Т. пл. 155-160°C, R_f 0.70 (ацетон). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.06 м (18Н, СН₃(10,11,12,10′,11′,12′)), 3.84 и 4.73 оба д (8Н, СН₂(1,3,5,7), J 12.4 Гц), 5.41 с (2Н, НС(8b,8с)). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 27.00 (С^{10,11,12,10′,11′,12′}), 52.72 (C^9,9′), 56.11 (C^1,3,5,7), 64.26 (С^8b,8с), 159.16 (С^4,8). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 375.398 [M+K]⁺.

Т. пл. 157-162°C, R_f 0.60 (ацетон). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.06 с (12Н, СН₃(10,11,10′,11′)), 2.82 м (2Н, СН₂(9,9′)), 4.13 и 4.73 оба д (8Н, СН₂(1,3,5,7), J 13.2 Гц), 5.51 с (2Н, НС(8b,8с)). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.03 (С^{10,11,10′,11′} 47.09 (С^9,9′), 57.36 (С^1,3,5,7), 64.94 (С^8b,8с), 159.37 (С^4,8). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 307.364 [М-Н]⁺.

Т. пл. 214-216°C, R_f 0.60 (ацетон). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.16, 1.51, 1.68, 2.06, 2.46 уш. с (22Н, СН₂(9-14, 9′-14′)), 3.99 и 4.98 оба д (8Н, СН₂(1,3,5,7), J 13.2 Гц), 5.29 с (2Н, НС(8b,8с)). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 24.38 (C^{11,11′,13,13′}), 25.88 (С^12,12′) 30.16 (C^{10,14,10′,14′}), 54.35 (С^9,9′), 57.26 (С^1,3,5,7), 65.39 (С^8b,8с), 158.98 (С^4,8). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 427.237 [M+K]⁺.

Изобретение относится к способу получения 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов общей формулы (1):

заключающийся во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)алкиламинов общей формулы Alkyl-N(CH₂OMe)₂ (где Alkyl = указанные выше) с гликольурилом в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl₃·6H₂O при мольном соотношении Alkyl-N(CH₂OMe)₂ : гликольурил : SmCl₃·6H₂O=20:10:(0.3-0.7) при температуре 60°C и атмосферном давлении в смеси растворителей CHCl₃ - EtOH (1:2, объемные) в течение 4-8 ч. Технический результат: получение с высокой селективностью 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов общей формулы (1):

отличающийся тем, что N,N-бис(метоксиметил)алкиламины общей формулы Alkyl-N(CH₂OMe)₂ (где Alkyl = указанные выше) подвергают взаимодействию с гликольурилом в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl₃·6H₂O при мольном соотношении Alkyl-N(CH₂OMe)₂ : гликольурил : SmCl₃·6H₂O=20:10:(0.3-0.7) при температуре 60°C и атмосферном давлении в смеси растворителей CHCl₃ - EtOH (1:2, объемные) в течение 4-8 ч.