Способ получения 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов Российский патент 2023 года по МПК C07C319/14 C07C323/60 C07C323/62 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1):

Ациклические азотсодержащие производные амидов кислот обладают противомикробными [Ya. N. Mabkhot, A. M. Al-Majid, A. Barakat, S. S. Al-Showiman, M. S. Al-Har, S. Radi, M. M. Naseer, T. B. Hadda. Synthesis and Biological Evaluation of 2-Aminobenzamide Derivatives as Antimicrobial Agents: Opening/Closing Pharmacophore Site. Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, p. 5115 - 5127], антитромботическими [A. Verma, R. Giridhar, A. Kanhed, A. Sinha, P. Modh, M. R. Yadav. Novel 2-Aminobenzamides as Potential Orally Active Antithrombotic Agents. ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4, p. 32 - 36], противоопухолевыми [Sh. Kiyokawa, Yo. Hirata, Ya. Nagaoka, M. Shibano, M. Taniguchi, M. Yasuda, K. Baba, Sh. Uesato. New orally bioavailable 2-aminobenzamide-type histone deacetylase inhibitor possessing a (2-hydroxyethyl)(4-(thiophen-2-yl)benzyl)amino group. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18, p. 3925-3933] свойствами, близки по структуре к азаподандам, которые обеспечивают адресную доставку формакофора [L. R. Staben, S. G. Koenig, S. Lehar, R. Vandlen, D. Zhang, J. Chuh, Sh.-F. Yu, C. Ng, J. Guo, Ya. Liu, A. Fourie-O’Donohue, M. Go, X. Linghu, N. L. Segraves, T. Wang, J. Chen, B. Wei, G. D. L. Phillips, K. Xu, K. R. Kozak, S. Mariathasan, J. A. Flygare, T. H. Pillow. Targeted drug delivery through the traceless release of tertiary and heteroaryl amines from antibody-drug conjugates. Nature Chem., 2016, 8, p. 1112 - 1119; X. Chen, L. Liu, Ch. Jiang. Charge-reversal nanoparticles: novel targeted drug delivery carriers. Acta Pharm. Sinica B, 2016, 6(4), p. 261 - 267; Е. С. Переяславская, В. А. Потемкин, Е. В. Барташевич, М. А. Гришина, Г. Л. Русинов, О. В. Федорова, М. С. Жидовинова, И. Г. Овчинникова. Теоретическое исследование туберкулостатической активности соединений дигидропиримидинового ряда. Хим.-фарм. журн., 2008, 42(11), 18 - 21].

Известен способ [Ya. N. Mabkhot, A. M. Al-Majid, A. Barakat, S. S. Al-Showiman, M. S. Al-Har, S. Radi, M. M. Naseer, T. B. Hadda. Synthesis and Biological Evaluation of 2-Aminobenzamide Derivatives as Antimicrobial Agents: Opening/Closing Pharmacophore Site. Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, p. 5115-5127; A. Verma, R. Giridhar, A. Kanhed, A. Sinha, P. Modh, M. R. Yadav. Novel 2-Aminobenzamides as Potential Orally Active Antithrombotic Agents. ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4, p. 32 - 36] получения N-замещенных производных 2-аминобензамида (2) взаимодействием изатоового ангидрида (2H 3,1-бензоксацин-2,4(1H)-дион) с алкил- или ариламинами при нагревании с выходами 65-99% соответственно.

Известный способ не позволяет получать 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамиды общей формулы (1).

Известен способ [Sh. Kiyokawa, Yo. Hirata, Ya. Nagaoka, M. Shibano, M. Taniguchi, M. Yasuda, K. Baba, Sh. Uesato. New orally bioavailable 2-aminobenzamide-type histone deacetylase inhibitor possessing a (2-hydroxyethyl)(4-(thiophen-2-yl)benzyl)amino group. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18, p. 3925-3933] получения N-замещенных производных 2-аминобензамида (3) взаимодействием 2-нитробензамидов с альдегидами и галогенидами с последующим восстановлением NaBH(OAc)₃ и SnCl₂ с выходами 19-45% соответственно.

Известный способ не позволяет получать 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамиды общей формулы (1).

Известен способ [Хайруллина Р.Р., Акманов Б.Ф., Кунакова Р.В., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. эффективное каталитическое тиометилирование гидразидов карбоновых кислот. Изв. АН. Сер.Хим.- 2013.- 1. –с. 98-103] получения N,N-бис[(алкил(фенил)сульфанил)метил] арилгидразидов (4) взаимодействием гидразидов кислот с 1,3-аминосульфидами в присутствии SmCl₃·6H₂O с выходами 68 - 98% соответственно.

Известный способ не позволяет получать 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамиды общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о способе получения 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метиламино]бензамида (диамида) с алкил(фенил)тиолами, выбранных из ряда гептил-, или изопропил-, или трет-бутил-, или фенилтиолами в присутствии в качестве катализатора SmCl₃⋅6H₂O, взятых в мольном соотношении 2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метиламино]-бензамид : тиол : [SmCl₃⋅6H₂O] = 1:(0.5-1.5):(0.01-0.1), предпочтительно 1:1:0.05, при температуре 60-80°С, предпочтительно 70°С, в течение 7 - 9 ч, предпочтительно 8 ч, в смеси растворителей EtOH : CHCl₃ (1:1, обьемные). Выход 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1) составляет 29-81%. Реакция проходит по схеме:

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl₃⋅6H₂O больше 0.1 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Без катализатора целевой продукт (1) не образуется.

Способ поясняется примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор помещали 1 ммоль 2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метиламино]бензамида (диамида) (0.284 г), 1 ммоль гептилтиола (0.132 г), 0.05 ммоль катализатора (SmCl₃⋅6H₂O, 0.02 г), 7 мл растворителя (EtOH : CHCl₃, 1:1) и перемешивали в течение 8 часов при температуре 70°С. Затем методом колоночной хроматографии на SiO₂ выделяли 2-{[(гептилтио)метил]амино}бензамид (1a). Элюент гексан : этилацетат = 2 : 1. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Таблица. Влияние соотношения исходных реагентов, катализатора, температуры и времени реакции на 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1) №№
п/п Исходный
тиол Cоотношение
диамид : тиол : [SmCl₃·6H₂O], ммоль Температура реакции, °С Время реакции, ч Выход
(1), % 1 Гептилтиол 1:1:0.05 70 8 75 2 «-« 1:2:0.05 «-« «-« 72 3 «-« 1:1:0.01 «-« «-« 29 4 «-« 1:1:0.1 «-« «-« 81 5 «-« 1:1:0.05 80 «-« 78 6 «-« «-« 60 «-« 64 7 «-« «-« «-« 9 76 8 «-« «-« «-« 7 69 9 Изопропилтиол 1:1:0.05 70 8 52 10 Трет-бутилтиол «-« «-« «-« 46 11 Тиофенол «-« «-« «-« 77

Реакции проводились в смеси растворителей (EtOH : CHCl₃, 1:1, объемные).

Спектральные характеристики 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1)

2-{[(Гептилтио)метил]амино}бензамид (1a).

Выход 0.20 г (71%), кристаллы, т. пл. 110-112°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.89 (т, 3H, -CH₃, ³J = 8.0); 1.27-1.39 (м, 8H, -CH₂-); 1.61 (п, 2H, -CH₂-); 2.59 (т, 2H, -CH₂S-, ³J = 8.0); 4.48 (с, 2H, -HNCH₂S-); 5.84 (уш.с, 2H, -NH₂); 6.70 (т, 1H, -CH_Ar-, ³J = 8.0); 6.91 (д, 1H, -CH_Ar-, ³J = 8.0); 7.38-7.44 (м, 2H, -CH_Ar-); 8.48 (уш.с, 1H, -NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 14.10 (-CH₃); 22.61, 28.92, 29.72, 30.53, 31.73 (-CH₂-); 45.58 (-HNCH₂S-); 113.32 (-CH); 114.14 (-C(CONH₂)); 115.95, 128.24, 133.38 (-CH); 148.24 (-C(NHCH₂)); 171.92 (-C(CONH₂)). Масс-спектр HRMS: найдено, m/z: 303.1468 [M+Na]⁺; вычислено для C₁₅H₂₄N₂NaOS⁺, 303.1507.

2-{[(Изопропилтио)метил]амино}бензамид (1b).

Выход 0.14 г (60%), кристаллы, т. пл. 140-142°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.21 (д, 6H, -CH₃, ³J = 7.0); 2.97 (п, 1H, (CH₃)₂CHS-, ³J = 7.0); 4.52 (д, 2H, -HNCH₂S-, ³J = 7.0); 6.62 (т, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 6.82 (д, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 7.21 (уш.с, 1H, NH₂); 7.30 (т, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 7.64 (д, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 7.88 (уш.с, 1H, NH₂); 8.68 (т, 1H, NH, ³J = 8.0). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 24.15 (CH₃); 33.99 ((CH₃)₂CHS-); 44.40 (-HNCH₂S-); 113.19 (CH); 115.60 (CH, -C(CONH₂)); 129.45, 132.66 (CH); 148.32 (-C(NHCH₂)); 171.91 (-C(CONH₂)). Масс-спектр: найдено: m/z 247.0866 [M+Na]⁺; вычислено для C₁₁H₁₆N₂NaOS⁺, 247.0881.

2-{[(Трет-бутилтио)метил]амино}бензамид (1c).

Выход 0.12 г (53%), кристаллы, т. пл. 141-143°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.31 (с, 9H, -CH₃); 4.53 (д, 2H, -HNCH₂S-, ³J = 8.0); 6.60 (т, 1H, CH, ³J = 8.0); 6.77 (д, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 7.17 (уш.с, 1H, NH₂); 7.30 (т, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 7.62 (д, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 7.85 (уш.с, 1H, NH₂); 8.60 (т, 1H, NH, ³J = 8.0). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 31.72 (-CH₃); 42.85 (-HNCH₂S-); 42.99 (-C(СH₃)₃); 112.81, 115.40 (CH); 115.34 (-C(CONH₂)); 129.44, 132.72 (CH); 148.42 (-C(NHCH₂)); 171.90 (-C(CONH₂)). Масс-спектр: найдено: m/z 261.1007 [M+Na]⁺; вычислено для C₁₂H₁₈N₂NaOS⁺, 261.1037.

2-{[(Фенилтио)метил]амино}бензамид (1d).

Выход 0.16 г (65%), кристаллы, т. пл. 102-104°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 4.94 (д, 2H, -HNCH₂S-, ³J = 8.0); 6.67 (т, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 6.94 (д, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 7.22-7.39 (м, 7H, CH_Ar, NH); 7.64 (д, 1H, CH_Ar, ³J = 8.0); 7.89 (уш.с, 1H, NH₂); 8.83 (т, 1H, NH, ³J = 8.0). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 48.58 (-HNCH₂S-); 113.39 (CH); 115.93 (C(CONH₂)); 116.20 (CH); 126.94, 129.49, 130.98, 132.75, 135.66 (CH); 147.73 (-C(NHCH₂)); 171.70 (-C(CONH₂)). Масс-спектр: найдено: m/z 281.0717 [M+Na]⁺; вычислено для C₁₄H₁₄N₂NaOS⁺, 281.07245.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1). Способ заключается во взаимодействии 2-[([2-(аминокарбонил)фенил]амино)метиламино]бензамида с алкил(фенил)тиолами, выбранными из ряда гептил-, или изопропил-, или трет-бутил-, или фенилтиол, в присутствии в качестве катализатора SmCl₃⋅6H₂O, взятых в мольном соотношении 2-[([2-(аминокарбонил)фенил]амино)метиламино]бензамид : тиол : [SmCl₃⋅6H₂O] = 1:(0,5-1,5):(0,01-0,1) при температуре 60-80°С в течение 7-9 ч в смеси растворителей EtOH : CHCl₃ (1:1, по объему). Предлагаемый способ позволяет получать 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамиды общей формулы (1) с выходом 29-81%. 1 табл., 4 пр.

Способ получения 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1):

отличающийся тем, что 2-[([2-(аминокарбонил)фенил]амино)метиламино]бензамид подвергается взаимодействию с алкил(фенил)тиолами, выбранными из ряда гептил-, или изопропил-, или трет-бутил-, или фенилтиол, в присутствии в качестве катализатора SmCl₃⋅6H₂O, взятых в мольном соотношении 2-[([2-(аминокарбонил)фенил]амино)метиламино]бензамид : тиол : [SmCl₃⋅6H₂O] = 1:(0,5-1,5):(0,01-0,1) при температуре 60-80°С в течение 7-9 ч в смеси растворителей EtOH : CHCl₃ (1:1, по объему).