СТАБИЛЬНАЯ ГЕЛЕВАЯ ФОРМА АЗЕЛАИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/194 A61K9/06 A61K47/00 A61P17/10 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает дермальную фармацевтическую композицию, выполненную в виде геля для местного применения, включающую азелаиновую кислоту.

Лечение одного из самых распространенных дерматозов - acne vulgaris (вульгарные, или себорейные угри) до сих пор остается непростой задачей, несмотря на достаточно многочисленные исследования, посвященные изучению патогенеза заболевания, и разработку новых методов фармакотерапии. Acne vulgaris развиваются у 80-90% подростков в пубертатном периоде, что определяет актуальность проблемы и ее социально-экономическую значимость [Jansen Т., Plewig G. Acne in childhood: Note the specific therapeutic norms. TW Padiatr 1997; 10:336-341].

Значительное место в лечении акне принадлежит рационально подобранной наружной терапии. Наружная терапия совершенно оправданно рассматривается как чрезвычайно важная составная часть комплексного лечения дерматологических больных. При назначении терапии необходимо учитывать длительность процесса, его распространенность, тяжесть, а также тип поражения кожи и образование кожного сала. Необходимо обращать внимание на глубину поражения кожных покровов, осложнения, гиперпигментацию, рубцовые изменения, а также на физические особенности пациента, гормональные нарушения, анамнестические данные, ранее применявшуюся терапию и ее адекватность, а также на косметические средства, используемые пациентами. Большое значение имеет оценка психоэмоциональной сферы, социального статуса, общественной адаптации больного. Это делает необходимым создание широкого ассортимента лекарственных средств для наружного применения, которые были бы различны по механизму действия и виду лекарственных форм. При этом врач должен уметь использовать этот арсенал в соответствии с клинической формой и стадией заболевания.

В последние годы существенно расширились возможности фармакотерапии дерматозов. Это связано не только с достижениями фундаментальных медико-биологических дисциплин, которые позволили изучить важные аспекты патогенеза распространенных дерматозов, но и с внедрением в медицинскую практику новых препаратов на кремовых и крем-гелевых основах нового поколения, содержащих новые вспомогательные вещества, которые обладают направленным действием на устранение патологических процессов, протекающих в коже [Фитцпатрик Д.Е., Эллинг Д.Л. Секреты дерматологии. - С-Пб.: Бином, Невский Диалект, 1999. - 512 с.; Дерматология. Атлас-справочник / Т. Фицпатрик, Р. Джонсон, К. Вульф, М. Полано, Д. Сюрмонд. М.: ПРАКТИКА, 1999. - 1088 с.]. К таким вспомогательным веществам относятся, например, вещества, увлажняющие и смягчающие кожу [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Second Edition / Ed. by Anley Wade and Paul J. Weller. - Washington/London: Amer. Pharm. Association/The Pharm. Press, 1994. - 651 p. 11]. Рациональная комбинация таких вспомогательных веществ с лекарственными веществами создает предпосылки для рациональной лекарственной наружной терапии.

Необходимо отметить положительные результаты использования гелеобразных средств в комплексном лечении акне. Преимущество гелей перед кремами состоит в том, что они легко наносятся на кожу, образуя тонкую увлажняющую пленку, не закупоривают поры, не провоцируют избыточную сальность, обеспечивают более полное высвобождение биологически активных веществ.

Одним из наиболее эффективных средств для лечения акне являются препараты, содержащие в качестве действующего вещества азелаиновую кислоту, обладающую антибактериальной активностью, которая проявляется в задержке роста пропионовых бактерий, участвующих в образовании акне. Кроме того, азелаиновая кислота замедляет образование жирных кислот, которые способствуют образованию акне и препятствует образованию комедонов, а в сочетании с крем-гелевой основой обеспечивает гидратирующее (увлажняющее) и смягчающее действия в отношении кожи.

Из уровня техники известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные препараты азелаиновой кислоты на гелевой основе:

- Скинорен^® в лекарственной форме гель для наружного применения 15% по 5 г; 15 г; 30 г; 50 г в тубах производства фирмы Интендис ГмбХ (Германия); peг. номер П N014589/02 от 08.12.2008;

- Азелик^® в лекарственной форме гель для наружного применения 15% по 5 г и 30 г в тубах производства фирмы ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «Акрихин»; рег. номер ЛП-001416 от 11.01.2012.

Наиболее эффективным и широко представленным на рынке РФ лекарственным препаратом азелаиновой кислоты является Скинорен^® гель для наружного применения 15% производства фирмы Интендис ГмбХ (Германия). Данный препарат содержит 15% азелаиновой кислоты на сложной многокомпонентной крем-гелевой основе. Препарат Скинорен^® гель для наружного применения 15% выпускается в алюминиевых губах по 5 г, 15 г, 30 г и 50 г.

Препарат Скинорен^® гель для наружного применения 15% содержит следующие компоненты, %:

Компоненты % азелаиновая кислота 15,0 бензойная кислота 0,1 лецитин 1,0 триглицериды 1,0 полиакриловая кислота 1,0 пропиленгликоль 12,0 полисорбат 80 1,5 динатрия эдетат 0,1 натрия гидроксид 0,2 вода очищенная 68,1

Данный состав вспомогательных веществ обеспечивает следующее функциональное назначение: лецитин - эмоллиент, оказывающий смягчающее действие; бензойная кислота - антимикробный консервант; триглицериды - эмоллиент, оказывающий смягчающее действие; полиакриловая кислота - гелеобразователь; пропиленгликоль гидрофильный неводный растворитель, увлажняющее вещество, пенетратор азелаиновой кислоты; полисорбат 80 - эмульгатор I рода; динатрия эдетат - комплексообразователь; натрия гидроксид - нейтрализатор полиакриловой кислоты, регулятор pH; вода очищенная - растворитель и дисперсионная среда гелевой основы.

В препарате Скинорен^® гель для наружного применения 15% масляной фазой служат триглицериды в концентрации 1%. Триглицериды являются эмоллиентом, то есть веществом, оказывающим на кожу смягчающее действие.

Существуют два клинически доказанных способа борьбы с сухой кожей:

1. Применение в составе мягких лекарственных средств веществ, которые при впитывании в кожу связывают и удерживают в ней влагу; к таким веществам относится, например, пропиленгликоль.

2. Смягчение и увлажнение кожи обеспечивают за счет гидрофобных растворителей (эмоллиентов), создающих на коже окклюзионную пленку и препятствующих испарению влаги. Эмоллиенты придают гелям также другие важные функциональные характеристики, связанные с распределяемостью, скольжением, сенсорными ощущениями на коже и т.д.

Триглицериды имеют в своей структуре радикал ацила ненасыщенной кислоты и непредельные связи, которые при хранении окисляются с образованием перекисей, инициирующих разложение азелаиновой кислоты. В связи с окислением триглицеридов к исходу срока хранения препарат Скинорен^® гель для наружного применения 15% приобретает неприятный запах.

Авторами настоящего изобретения было исследовано влияние таких агрессивных факторов, как перекисное окисление, облучение УФ-светом, обработка щелочью и обработка кислотой, на стабильность субстанции азелаиновой кислоты. Результаты исследований представлены на Фиг. 1-5 и в таблице 1.

Согласно полученным результатам, было установлено, что азелаиновая кислота устойчива к воздействию кислот и щелочей, сравнительно устойчива к воздействию света. Наиболее опасным для стабильности азелаиновой кислоты является окисление, поэтому основа препарата не должна содержать агентов, способствующих окислению.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке гелевой лекарственной формы азелаиновой кислоты, отличающейся высокой химико-физической стабильностью при хранении в течение длительного времени, а также позволяющей расширить арсенал антибактериальных препаратов отечественного производства.

Целью настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств и разработка отечественного препарата, фармацевтически эквивалентеного (содержащего одно и то же количество одного и того же действующего вещества (одних и тех же действующих веществ) в одних и тех же лекарственных формах, которые соответствуют требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов) препарату Скинорен^® гель для наружного применения 15%, при этом лишенного недостатков, влияющих на химическую стабильность азелаиновой кислоты в гелевой лекарственной форме.

С учетом вышеуказанных недостатков, влияющих на стабильность действующего вещества, авторами настоящего изобретения было принято решение об использовании в качестве гидрофобного растворителя - изопропилмиристата [Cutina^® CBS. - Material Safety Data Sheet according to 91/155/EEC - ISO 11014-1. - Cognis. - 4 p.], имеющего аналогичное триглицеридам функциональное назначение. Изопропилмиристат является химически стабильным веществом, устойчивым к окислению [Handbook of Pharmaceutical Excipients: Second Edition / Ed. by Anley Wade and Paul J. Weller. - Washington/London: Amer. Pharm. Association/The Pharm. Press, 1994. - 651 p.].

Кроме того, эмульгатором триглицеридов в препарате Скинорен^® гель для наружного применения 15% является полисорбат 80, который входит в его состав в концентрации 1,5 и выполняет роль стабилизатора суспензии азелаиновой кислоты. Однако полисорбат 80 имеет ненасыщенные алкильные цепи, что является критическим для стабильности азелаиновой кислоты. Решение данной проблемы было найдено посредством включения неионогенного поверхностно-активного вещества (далее «ПАВ») - полисорбата 20 в концентрации 1,5%, используемого для эмульгирования масляной фазы и стабилизации суспензии азелаиновой кислоты в составе препарата, который в отличие от полисорбата 80 имеет насыщенные алкильные цепочки и является стабильным к перекисному окислению.

При отсутствии неионогенного ПАВ в составе разработанной гелевой формы азелаиновой кислоты последняя собиралась в крупные конгломераты, которые были видны как невооруженным глазом при выполнении теста на однородность по методике ГФ X [Государственная Фармакопея СССР X изд. - М.: Медицина, 1968. - 1080 с.], так и при исследовании с помощью микроскопа (Фиг. 6). Образование конгломератов при отсутствии неионогенного ПАВ происходило даже при частоте вращения турбинной мешалки до 10000 об/мин. При увеличении концентрации полисорбата 20 до 1% конгломераты азелаиновой кислоты заметно уменьшались, однако полностью не исчезали (Фиг. 7). При увеличении концентрации полисорбата 20 до 1,5% и выше конгломераты азелаиновой кислоты отсутствовали (Фиг 8, 9).

На реопараметры гелей с азелаиновой кислотой концентрация полисорбата 20 влияет незначительно (Фиг. 10).

Известно, что в состав препарата Скинорен^® гель 15% входит еще один эмульгатор - лецитин в концентрации 1%. Однако в составе препарата Скинорен^® гель для наружного применения 15% лецитин является не эмульгирующим агентом и стабилизатором дисперсных систем, а выполняет функцию смягчающего вещества, которое способствует восстановлению липидного слоя кожи и уменьшает раздражающее действие азелаиновой кислоты на кожу.

В процессе хранения лецитин легко окисляется, что может привести к образованию примесей азелаиновой кислоты, кроме того, лецитин придает гелю желтоватый оттенок, который ухудшает эстетический вид препарата. В связи с этим, в качестве альтернативы лецитину в настоящем изобретении была рассмотрена возможность введения в разрабатываемый препарат гликокерамидов очищенных (Ceramides LS), которые по данным научной литературы имеют значительные преимущества.

Ceramides LS представляют собой концентрированные и высокоочищенные гликокерамиды, по составу аналогичные на 4/5 керамидам кожи человека. В их состав введено меньшее содержание холестерина и фосфолипидов. Гликокерамиды очищенные - продукт природного происхождения [Cutina^® CBS. - Product Data Sheet. - Cognis. - 2 p.].

Ceramides LS оказывают дерматопротекторное действие в верхних слоях эпидермиса - они действуют, как гликокерамиды, а также как прекурсоры керамидов. Состав Ceramides LS представляет собой следующее содержание компонентов: гликокерамиды 65-100%; холестерин 1-3%; фосфолипиды 25-38%.

Ceramides LS усиливают, удерживают и восстанавливают поврежденные или ослабленные бислои липидов и керамидов (размещенные между корнеоцитами) с помощью соответственных физиологичных и функциональных липидов. Они физиологически обновляют, восстанавливают и усиливают липидные ламеллярные системы межклеточного пространства, которые очень чувствительны к внешним атакам. Ceramides LS улучшают терминальную дифференциацию эпидермиса [Cutina^® CBS. - Product Data Sheet. - Cognis. - 2 p.].

На Фиг. 11 представлена оценка результатов исследований лосьона с гликокерамидами (0,1%) у 216 больных с атопическим дерматитом, а на Фиг. 12 - кинетика проявления клинических признаков заболевания.

Применение гликокерамидов способствует уменьшению эритемы, сухости кожи, шелушения. Вышеизложенное, а также результаты многих других исследований с применением керамидов свидетельствуют о целесообразности применения подобных эмоллиентов при терапии больных дерматозами. Поэтому в состав геля по настоящему изобретению в качестве эмоллиента, обладающего смягчающим действием и способствующим восстановлению барьерного липидного слоя кожи, были включены гликокерамиды очищенные (Ceramides LS) в концентрации 0,1%.

Техническим результатом использования изобретения является получение стабильного препарата в форме геля, содержащего в качестве действующего вещества азелаиновую кисоту - средство, проявляющее антибактериальный, противоугревой и депигментирующий эффекты. Препарат должен оказывать сбалансированное антибактериальное действие при накожном применении. Кроме того, данная гелевая форма не должна оказывать местнораздражающего действия при длительных накожных аппликациях.

Учитывая физико-химические свойства действующего и вспомогательных веществ, входящих в состав гелевой формы, авторам необходимо было выбрать их качественный и количественный состав по результатам физико-химических, микробиологических, технологических, аналитических и биофармацевтических исследований. Рациональность выбранного состава следовало подтвердить результатами доклинических исследований специфического действия и безвредности, включая местнораздражающее действие.

Критическими характеристиками лекарственной формы являются:

- термодинамическая стабильность суспензии азелаиновой кислоты;

- консистенция и физическая стабильность геля как дисперсной системы с жидкой дисперсионной средой;

- температура хранения препарата, от которой может зависеть химическая стабильность азелаиновой кислоты и вспомогательных веществ, а также физическая стабильность геля как дисперсной системы;

- состав вспомогательных веществ, а именно наличие легкоокисляющихся веществ, которые являются критическим фактором для стабильности азелаиновой кислоты;

- микробиологическая чистота, которая должна соответствовать фармакопейным требованиям [European Pharmacopoeia 7th Edition. - Strassbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. - Vol.1., Vol.2. - 3536 p.; Государственная фармакопея Российской Федерации. - М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.].

В процессе выбора состава веществ, входящих в данную гелевую форму, авторами настоящего изобретения были проведены следующие исследования:

- Выбор гелеобразователя, нейтрализатора и обоснование пределов pH гелей. На основании изучения физико-химических свойств (в первую очередь, реологических свойств и pH) образцов гелей, имеющих различные составы, были выбраны тип карбомера и его концентрация, а также содержание натрия гидроксида как вещества, нейтрализующего карбомер и вызывающего гелеобразование. В качестве гелеобразователя был выбран карбомер Carbopol^® 980, что позволило использовать гелеобразователь в минимальной концентрации 1,0% и устранить липкость препарата и скатывание карбомера в комки при втирании в кожу.

- Выбор состава дисперсионной среды. В качестве дисперсионной среды были выбраны пропиленгликоль и вода.

- Выбор состава масляной фазы. В качестве масляной фазы был выбран изопропилмиристат, который является веществом, стабильным к окислению в отличие от триглицеридов, выполняющих функцию масляной фазы в препарате Скинорен^® гель для наружного применения 15%. Было показано, что легко окисляющиеся с образованием перекисных соединений триглицериды придают неприятный запах указанному препарату в процессе хранения и способствуют накоплению примесей азелаиновой кислоты.

- Выбор состава поверхностно-активных веществ. В качестве ПАВ был выбран полисорбат 20, который, в отличие от полисорбата 80, входящего в состав препарата Скинорен^® гель для наружного применения 15% и имеющего ненасыщенные алкильные цепи, имеет насыщенные алкильные цепочки и является стабильным к перекисному окислению. Полисорбат 29 введен в состав в концентрации 1,5%, что соответствует концентрации ПАВ в данном препарате.

Лецитин, входящий в состав вышеуказанного препарата в концентрации 1%, был заменен на гликокерамиды в концентрации 0,1%. Гликокерамиды, в отличие от лецитина, не подвержены окислению и не придают желтоватый оттенок гелю.

- Выбор антимикробных консервантов. По результатам исследования эффективности антимикробного консервирующего действия было установлено, что в выбранных концентрациях азелаиновая кислота и бензойная кислота выполняют функцию антимикробных консервантов и вместе оказывают эффективное антимикробное консервирующее действие, соответствующее по эффективности требованию критерия А Европейской Фармакопеи [European Pharmacopoeia 7th Edition. - Strassbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. - Vol. 1., Vol. 2. - 3536 p.].

- Стабильность, совместимость и условия хранения. Показано, что препарат следует хранить при температуре не выше 25°C. Методом жидкостной хроматографии показана стабильность азелаиновой кислоты и вспомогательных веществ.

Данные о стабильности представлены в табл. 5 и на фиг. 13-15. При долгосрочных испытаниях стабильности при температуре 25°C в течение 6 месяцев (периода изучения стабильности) существенных изменений в показателях качества препарата не произошло; препарат выдерживал испытания по всем показателям спецификации. По результатам экстраполяции результатов анализов с использованием верхнего и нижнего пределов приемлемости по показателям «Количественное содержание азелаиновой кислоты», «Количественное содержание бензойной кислоты» и «pH» был определен срок хранения 2 года при температуре 25°C.

В результате проведенных комплексных исследований, экспериментальным путем, авторами настоящего изобретения была получена лекарственная гелевая форма азелаиновой кислоты, физико-химические и биологические свойства, а также показатели качества которой подтверждают рациональность выбранного состава для достижения цели настоящего изобретения и решения проблемы стабильности действующего вещества.

Указанная гелевая форма наиболее предпочтительно, но не обязательно, содержит следующие компоненты в масс. (г/100 г):

Компоненты Содержание, г/100 г Действующее вещество: 10,00-20,00 Азелаиновая кислота микронизированная 10,00-20,00 Вспомогательные вещества: 90,00-80,00 Бензойная кислота 0,05-0,30 Динатрия эдетат (трилон Б) 0,05-0,30 Карбомер 980 0,5-2,0 Пропиленгликоль 10,0-15,0 Гликокерамиды очищенные 0,05-0,2 Изопропилмиристат 0,5-2,0 Полисорбат 20 1,0-3,0 Натрия гидроксид 0,15-0,50 Вода очищенная до 100 г

Из предшествующего уровня техники подобного состава гелевой формы азелаиновой кислоты выявить не удалось. При этом данный состав веществ обеспечивает следующее функциональное назначение: азелаиновая кислота микронизированная - действующее вещество антибактериального, противоугревого и депигментирующего действия; бензойная кислота - антимикробный консервант; динатрия эдетат - комплексообразователь; карбомер 980 - гелеобразователь; гликокерамиды очищенные (гликосфинголипиды и фосфолипиды и холестерин) - эмоллиент, оказывающий смягчающее действие и способствующий восстановлению барьерного липидного слоя кожи; полисорбат 20 - эмульгатор I рода и стабилизатор суспензии; изопропилмиристат - эмоллиент, оказывающий смягчающее действие на кожу; пропиленгликоль - гидрофильный неводный растворитель, оказывающий на кожу увлажняющее действие и способствующий пенетрации азелаиновой кислоты; натрия гидроксид - регулятор pH и нейтрализатор карбомера; вода очищенная - растворитель.

Конкретные варианты рецептур заявленных составов представлены в таблицах 2-4.

Способ производства указанных составов предпочтительно, но не обязательно, осуществляют следующим образом:

- В эмалированную емкость отвешивают приблизительно 1/3 часть от массы воды очищенной, необходимой для приготовления 10% раствора натрия гидроксида на стадии 1. Затем в эмалированную емкость загружают предварительно отвешенный натрия гидроксид и перемешивают до полного растворения натрия гидроксида. Затем приливают оставшуюся часть воды очищенной, необходимой для приготовления 10% раствора натрия гидроксида на стадии 1. Полученный раствор тщательно перемешивают.

Стадия 2. В эмалированную емкость отвешивают изопропилмиристат, нагревают до температуры (75±5)°C, в эмалированную емкость загружают предварительно отвешенные гликокерамиды и перемешивают до полного их растворения при температуре (75±5)°C. После растворения гликокерамидов загружают предварительно отвешенный полисорбат 20 и перемешивают до получения однородной смеси.

- Отвешивают на весах или отмеривают с помощью мерника необходимое количество воды очищенной и загружают в реактор-гомогенизатор. Затем на весах отвешивают бензойную кислоту и динатрия эдетат, загружают в реактор-гомогенизатор и растворяют при перемешивании рамной и лопастной мешалками. При необходимости для ускорения процесса возможен нагрев до температуры (35±5)°C. После полного растворения бензойной кислоты и динатрия эдетата массу в реакторе-гомогенизаторе охлаждают до температуры 20-25°C.

- Отвешивают на весах карбомер Carbopol® 980 и загружают в реактор-гомогенизатор 3-4 порциями, равномерно распределяя его по поверхности содержимого реактора. После введения каждой порции массу в реакторе перемешивают около 5 мин рамной и лопастной мешалками до полного смачивания карбомера. Массу в реакторе оставляют без перемешивания для набухания карбомера в течение 1 часа. Затем массу в реакторе-гомогенизаторе перемешивают с помощью рамной, лопастной и турбинной мешалок под вакуумом глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа до образования однородной дисперсии в течение 40-60 мин.

- На весах отвешивают пропиленгликоль, после чего загружают в реактор-гомогенизатор, перемешивая массу в реакторе-гомогенизаторе рамной и лопастной мешалками до полного смешивания растворителя с дисперсией карбомера. Затем в реактор-гомогенизатор загружают гидрофобную фазу со стадии 2. В реакторе-гомогенизаторе создают вакуум глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа и эмульгируют с помощью рамной, лопастной и турбинной мешалок под вакуумом в течение 15-20 мин.

- Отвешивают на весах азелаиновую кислоту микронизированную и загружают в реактор-гомогенизатор 5-6 порциями. После введения каждой порции массу в реакторе перемешивают около 5 мин рамной и лопастной мешалками.

- В реактор-гомогенизатор загружают 10% раствор натрия гидроксида со стадии 1. Перемешивают содержимое реактора-гомогенизатора в течение 10-15 мин под вакуумом глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа рамной, лопастной и турбинной мешалками до получения однородного геля.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана стабильная гелевая форма азелаиновой кислоты. Гелевая форма включает микронизированную азелаиновую кислоту и вспомогательные вещества: бензойную кислоту, динатрия эдетат, карбомер Carbopol 980, пропиленгликоль, натрия гидроксид, гликокерамиды очищенные, изопропилмиристат, полисорбат 20, воду очищенную. Изобретение обеспечивается получением стабильного препарата в форме геля, который не оказывает местнораздражающего действия при длительных накожных аппликациях. 10 з.п. ф-лы, 15 ил., 5 табл.

1. Стабильная гелевая форма азелаиновой кислоты, содержащая микронизированную азелаиновую кислоту в количестве от 10 до 20 г/100 г, вспомогательные вещества, представляющие собой бензойную кислоту, динатрия эдетат (трилон Б), карбомер Carbopol 980, пропиленгликоль, натрия гидроксид, воду очищенную, которая в качестве эмолентов содержит изопропилмиристат и гликокерамиды очищенные, а в качестве поверхностно-активного вещества содержит полисорбат 20.

2. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанная бензойная кислота содержится в количестве от 0,05 до 0,30 г/100 г.

3. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный динатрия эдетат (трилон Б) содержится в количестве от 0,05 до 0,30 г/100 г.

4. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный карбомер 980 содержится в количестве от 0, 5 до 2,0 г/100 г.

5. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный пропиленгликоль содержится в количестве от 10,0 до 15,0 г/100 г.

6. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанные гликокерамиды очищенные содержатся в количестве от 0,05 до 0,2 г/100 г.

7. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный изопропилмиристат содержится в количестве от 0,5 до 2,0 г/100 г.

8. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный полисорбат 20 содержится в количестве от 1,0 до 3,0 г/100 г.

9. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанный натрия гидроксид содержится в количестве от 0,15 до 0,50 г/100 г.

10. Стабильная гелевая форма по п. 1, где указанная вода очищенная содержится в количестве до 100 г.

11. Стабильная гелевая форма по пп. 1-10, где азелаиновая кислота микронизированная содержится в количестве 15,00 г/100 г, бензойная кислота содержится в количестве 0,10 г/100 г, динатрия эдетат (трилон Б) содержится в количестве 0,10 г/100 г, карбомер 980 содержится в количестве 1,00 г/100 г, пропиленгликоль содержится в количестве 12,00 г/100 г, гликокерамиды очищенные содержатся в количестве 0,10 г/100 г, изопропилмиристат содержится в количестве 1,00 г/100 г, полисорбат 20 содержится в количестве 1,50 г/100 г, натрия гидроксид содержится в количестве 0,20 г/100 г, вода очищенная содержится в количестве 69,00 г/100 г.