ОРОДИСПЕРСНАЯ ТАБЛЕТКА ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА И/ИЛИ КОМБИНАЦИИ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА И L-ТИАНИНА Российский патент 2015 года по МПК A61K9/20 A61K38/22 A61K47/10 A61K47/30 

Изобретение относится к области фармацевтики и пищевой промышленности.

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА, DHEA) - полифункциональный стероидный гормон, выделяемый адреналиновыми железами надпочечников и оказывающий действие на андрогеновые рецепторы.

L-Тианин (L-Теанин, L-Theanine) - аминокислота, полученная из листьев чая, природный антиоксидант, активно проникает в мозг через гематоэнцефалический барьер, проявляет психоактивные свойства: уменьшает воздействие стресса, улучшает когнитивные способности и улучшает настроение, обладает противосудорожной активностью; уменьшает содержание сахара в крови, снижает артериальное давление (Nathan P, Lu К, Gray M, Oliver С (2006). "The neuropharmacology of L-theanine(N-ethyl-L-glutamine): a possible neuroprotective and cognitive enhancing agent". J Herb Pharmacother 6 (2): 21-30)

В конце 80-х гг. прошлого века было установлено, что этот малоизвестный в то время гормон непосредственно связан с процессами старения. ДГЭА был обнаружен в больших количествах у людей, достигших половой зрелости, а с годами его уровень снижался. Доказано, что ДГЭА предотвращает перекисное окисление липидов клеточных мембран, нормализует функции иммунной системы, восстанавливает клеточную активность, омолаживает организм в целом, предотвращает развитие злокачественных опухолей, увеличивает силу и выносливость мышц, улучшает память, быстроту реакции, нормализует сексуальную активность, стимулирует снижение веса. О нем имеются достаточно обширные клинические и экспериментальные сведения.

Как у женщин, так и у мужчин ДГЭА играет большую роль в профилактике преждевременного старения. Известно, что с годами снижается его продукция, в то же время в эмбриональный период он регулирует энергетический обмен во время роста и развития иммунной системы и мозга. У женщин ДГЭА играет решающую роль в синтезе андрогенов, который падает в период климакса, что ведет к снижению сексуальности и либидо.

С учетом накопленных данных о гормоне было предположено, что контроль уровня ДГЭА в разном возрасте и своевременная его корректировка способен замедлить наступление различных болезненных состояний, связанных с пожилым возрастом, и нивелировать нарушения, связанные с снижением функции надпочечников как у мужчин, так и у женщин.

Кассон и коллеги были первыми, кто подтвердил терапевтические преимущества от добавок с дегидроэпиандростерон (DHEA) у женщин с пониженным резервом яичников (ДОР) [Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000; 15:2129-2132. dot: 10.1093/humrep/15.10.2129. PubMed]. Они также предположили, что андроген предлагает потенциал для замены стероидов постменопаузе, дополнительно к эстрогенам [Buster JE, Casson PR, Straughn AB, Dale D, Umstot ES, Chiamori N, Abraham GE. Postmenopausal steroid replacement with micronized dehydroepiandrosterone: preliminary oral bioavailability and dose proportionality studies. Am J Obstet Gynecol. 1992; 66:1163-1168-PubMed], что ДГЭА имеет иммуномодулирующее действие [Casson PR, Andersen RN, Herrod HG, Stentz FB, Straughn AB, Abraham GE, Buster JE. Oral dehydroepiandrosterone in physiologic doses modulates immune function in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1993;169:1536-1539. PubMed].

В настоящее время дегидроэпиандростерон выпускается в виде биологически активных добавок, например, таких как БиоЛайф, SciFit DHEA 200, Swanson DHEA 50mg и др.

Основная трудность создания эффективных форм для введения связана с тем, что DHEA плохо растворим в воде.

Известны сублингвальные формы для приема DHEA, представляющие собой растворы или суспензии (US5407927 (А) - 1995-04-18).

Композиция, содержащая дегидроэпиандростерон, и способы ее изготовления и применения (Патент RU 2220727). В частности, раскрыты капсулы, содержащие 50 мг DHEA, лактозу, крахмал и магния стеарат. Стабильность известных составов достигается за счет особой полиморфной формы активного начала. Однако такие формы не решают проблемы его быстрого всасывания.

Известно средство, обладающее антипохмельным действием, содержащее в качестве активных компонентов L-серин и фруктозу и дополнительно тианин (RU 2358723 С1, 20.06.2009). Средство может быть выполнено в форме таблетки и использовано как биологически активная добавка. Решение не касается ородисперсных биологически активных составов.

Известны сублингвальные формы для приема DHEA, представляющие собой растворы или суспензии (US5407927 (А) - 1995-04-18). Жидкая форма не обеспечивает приемлемые органолептические характеристики.

Международная патентная заявка WO 2013012326 (A1) - 2013-01-24 описывает таблетки, состоящие из гранул, содержащих DHEA, и гранул, содержащих микрокристаллическую целлюлозу. Таблетки обеспечивают высвобождение 50% гормона в течение 30 минут.

Известны таблетки для буккального введения LINGUE, содержащие 17-(1-эстрадиол) (0,5 мг), прогестерон (200 мг), тестостерон (2,0 мг) и DHEA (10,0 мг) в качестве активного начала и вспомогательные вещества: силикагель, магния стеарат, акация, стевия и полиэтиленгликоль, ароматизатор wildberry. Таблетки могут быть биологически активными, нутрицевтическими или пищевыми добавками. Буккальная форма требует рассасывания в полости рта в течение 5-10 минут (WO/2006/105615, опубл. 12.10.2006). Данный источник может быть указан в качестве наиболее близкого аналога.

Задачей изобретения является создание новой формы биологически активной добавки на основе DHEA или его комбинации с L-тианином.

Задача решается твердой формой - ородиспергируемой таблеткой, быстро распадающейся во рту.

Отличительной особенностью ородиспергируемой формы является то, что во время ее приема не требуется ни запивать ее водой, ни пережевывать. Она распадается в присутствии слюны, как правило, в течение нескольких минут, предпочтительно менее чем за одну минуту.

Новый биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки содержит один биологически активный ингредиент дегидроэпиандростерон (DHEA) и следующие инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество. Интенсивный подсластитель и ароматизатор при следующем соотношении компонентов, масс.%:

Дегидроэпиандростерон (DHEA) 8-12%

Маннитол 69-72%

Сорбитол 1.4-1,8%

Мальтитол 1,0-1,4%

Кросповидон 10-14%

Коповидон 0,1-0,2%

Скользящее вещество 0,5-1%

Интенсивный подсластитель 1,4-1,8%

Ароматизатор 1-2%.

Еще одним вариантом изобретения является биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки, содержащий в качестве активного начала комбинацию L-тианина с Дегидроэпиандростероном и инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество, интенсивный подсластитель и ароматизатор при следующем соотношении компонентов, масс.%:

Дегидроэпиандростерон (DHEA) 3-35% L-тианин 2-30% Маннитол 39-75% Сорбитол 0.4-5,8% Мальтитол 0,1-4,4% Кросповидон 1.0-20% Коповидон 0,1-0,2% Скользящее вещество 0,1-5% Интенсивный подсластитель 0,4-3,8% Ароматизатор 0,1-5%

Включение тианина в состав обеспечивает потенцирование энергетического и гормонального потенциала Дегидроэпиандростерона.

В качестве скользящего вещества может быть выбран крахмал, тальк, каолин, бентониты, диоксид кремния. Наиболее предпочтительно использование диоксида кремния, коллоидного безводного.

В качестве Интенсивного подсластителя может быть выбран аспартам, ацесульфам калия, сахарин, стевиозиды и т.п., а также их смеси. Наиболее предпочтительно использование аспартама.

Ароматизатор выбирается из приемлемых пищевых ароматизаторов типа «лесные фрукты» или «тропическая смесь».

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Каждая Ородисперсная Таблетка (Дегидроэпиандростерон (DHEA) - 25 мг) содержит:

Дегидроэпиандростерон (DHEA)   10% Активное веществе

Инертные наполнители

Маннитол 177.8 мг 71.12% Растворитель, подсластитель Сорбитол 4.0 мг 1.6% Связующий компонент Мальтитол 2.9 мг 1.16% Подсластитель Кросповидон 30.8 мг 12.32% Дезинтегрирующий компонент Коповидон 0.4 мг 0.16% Связующий компонент Диоксид кремния, коллоидный безводный 2.1 мг 0.84% Скользящее вещество Аспартам 4.0 мг 1.6% Подсластитель Ароматизатор «лесные фрукты» 3.0 мг 1.2% Ароматизатор Общее количество 250.0 мг 100%  

Пример 2 Способ изготовления

Процесс изготовления включает семь основных этапов: (1) контроль исходных материалов и первичной упаковки, (2) взвешивание, (3) отсеивание, (4) смешивание, (5) прессование, (6) упаковка и (7) контроль конечного продукта. Объем партии: (360.000 кг=1440000 таблеток по 250 мг каждая).

Этап 1. Контроль исходных материалов и первичной упаковки

Все отпущенное сырье и первичная упаковка дважды проверены с использованием Контроля качества Химикатов.

Этап 2. Взвешивание исходных материалов

Этап 3. Просеивание через сетчатый фильтр (0.5±0.05 мм)

Весь взвешенный материал просеян через сетчатый фильтр с тем, чтобы гарантировать отсутствие комков, которые образуются в течение хранения.

Этап 4. Смешивание

Оборудование: смеситель Servolift MC (емкость смесительного барабана максимально 500 кг) - диффузионный смеситель

Порядок добавления в смесительный барабан:

1. DHEA - 36.000 кг

2. Аспартам - 5.760 кг

3. Ароматизатор лесные фрукты - 4.320 кг

4. Коповидон - 0.576 кг

5. Кремнезем, коллоидный безводный - 3.024 кг

6. Мальтитол - 4.176 кг

7. Сорбитол - 5.760 кг

8. Кросповидон - 44.352 кг

9. Маннитол - 256.032 кг.

Процесс смешивания ведут при скорости смешивания 11 об\мин в течение 50 минут.

Этап 5. Прессование

Оборудование: ротоционный таблеточный пресс для прессования таблеток KILIAN S250 SMART

Способ, используемый для изготовления таблеток, - прямое прессование с помощью ротационного таблеточного пресса.

Параметры указаны далее:

Внешний вид - белая круглая таблетка с плоской верхней поверхностью со скошенными краями

Вес - 20 таблеток 5.0 г ± 5%

Средний вес таблеток - 250 мг ± 5%

Высота таблеток - 3.4±0.5 мм

Твердость - не более чем 50 N

Этап 6. Упаковка

1. Упаковка таблеток в маркированные первичные упаковки: пластиковые резервуары и колпачки, 30 таблеток в каждой.

2. Упаковка одной первичной упаковки с упаковочными листовками в картонные коробки.

Этап 7. Контроль конечного продукта

Время распадаемости Не больше чем 2 минуты

Пример 3

Дегидроэпиандростерон (DHEA) 3% L-тианин 30% Маннитол 39,2% Сорбитол 5,8% Мальтитол 14% Кросповидон 5% Коповидон 0,1% Крахмал 1% Аспартам 1,8% Ароматизатор малина 0,1%

Время распадаемости - не больше чем 3 минуты.

Состав получают в последовательности по примеру 2, где тианин смешивают с DHEA.

Показания к применению составов:

- Стресс и депрессия (повышает стрессоустойчивость организма).

- Ожирение (DHEA нормализует содержание жира в мышцах, происходит снижение веса без снижения аппетита).

- Профилактика опухолей (в т.ч. рака).

- Сердечно-сосудистые заболевания (вдвое снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).

- Потеря памяти и болезнь Альцгеймера (защищает клетки мозга от ряда дегенеративных заболеваний).

- Спортивное питание.

- Остеопороз (повышает плотность костной ткани и предотвращает остеопороз у женщин и мужчин).

- Диабет.

- Рассеянный склероз.

- СПИД.

- Нормализация гормонального фона у мужчин (повышает сексуальную активность и спермогенез) и женщин (отодвигает наступление менопаузы).

- Предотвращает преждевременное старение.

- Инволюция и любые признаки инволюционных нарушений, в том числе иммунной системы и заболевания, связанные с инволюцией организма.

Изобретение относится к области фармацевтики и пищевой промышленности, а именно представляет собой биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки, характеризующийся тем, что содержит дегидроэпиандростерон (DHEA) в качестве активного компонента или его сочетание с тианином и инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество, интенсивный подсластитель и ароматизатор при определенном соотношении компонентов. Состав стабилен и имеет высокую биодоступность. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки, характеризующийся тем, что содержит дегидроэпиандростерон (DHEA) в качестве активного компонента и инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество, интенсивный подсластитель и ароматизатор при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Дегидроэпиандростерон (DHEA) 8-12 Маннитол 69-72 Сорбитол 1,4-1,8 Мальтитол 1,0-1,4 Кросповидон 10-14 Коповидон 0,1-0,2 Скользящее вещество 0,5-1 Интенсивный подсластитель 1,4-1,8 Ароматизатор 1-2

2. Биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки, характеризующийся тем, что содержит комбинацию дегидроэпиандростерона (DHEA) с L-тианином в качестве активного компонента и инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество, интенсивный подсластитель и ароматизатор при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Дегидроэпиандростерон (DHEA) 3-35 L-тианин 2-30 Маннитол 39-75 Сорбитол 0.4-5,8 Мальтитол 0,1-4,4 Кросповидон 1,0-20 Коповидон 0,1-0,2 Скользящее вещество 0,1-5 Интенсивный подсластитель 0,4-3,8 Ароматизатор 0,1-5

3. Состав по п. 1, характеризующийся тем, что содержит в качестве скользящего вещества диоксид кремния коллоидный безводный.

4. Состав по п. 1, характеризующийся тем, что содержит в качестве интенсивного подсластителя аспартам.