ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОНКОЛОГИИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при лечении злокачественных новообразований.

Известна композиция, обладающая противоопухолевым действием (Патент РФ №2094047, МПК A61K 9/08, A61K 31/17, A61P 35/00, опубл. 1997 г.), содержащая трийодид замещенного бензимидазолия и поливинилпирролидон, также известны противоопухолевые средства с поливинилпирролидоном и нитрозоаминомочевиной (Патент РФ №1683190, МПК A61K 9/08, A61K 31/70, опубл. 1995 г. и Патент РФ №2066181, МПК A61K 9/08, A61K 31/17, A61P 35/00, опубл. 1996 г.), которые могут быть использованы в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований.

Недостатком этих фармацевтических композиций является то, что они не обладают пролонгированным действием.

Наиболее близкой является (Коровина М.А. «Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических заболеваний (теория и практика)»: Дис. … д-ра техн. Наук, 05.19.02. / М.А. Коровина. - М., 2011, с. 93) фармацевтическая композиция, содержащая альгинат натрия, 5-фторурацил.

Недостатком этой композиции является необходимость использования высоких доз 5-фторурацила для достижения в очаге поражения требуемой концентрации, что может приводить к нежелательным повреждениям близлежащих тканей, а также снижение вязкости композиции при гамма-стерилизации, что ограничивает область применения и отрицательно влияет на пролонгацию действия лекарства.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, возможность увеличения начальной ударной дозы лекарственного препарата, введенного в фармакологическую композицию, и достижение пролонгации его действия, а также сохранение вязкости композиции после стерилизации.

Для решения поставленной задачи в фармацевтическую композицию, содержащую альгинат натрия, 5-фторурацил, предложено дополнительно ввести наноэмульсию амфифильного полимера N-винилпирролидона при его соотношении с альгинатом натрия 1:2 весовых частей, где содержание полимера альгината натрия составляет 2-3 мас.%, при содержании 5-фторурацила 0,5-5,0 мас.%, остальное - вода.

То, что в качестве второго полимерного носителя предложено использовать наноэмульсию амфифильного поли- N-винилпирролидона, определено способностью данного полимера к самоорганизации в водных системах с образованием наноразмерных функциональных структур, в неограниченной возможности получения водных растворов препаратов с различными биологически активными веществами, а также в доступности и простоте описанного ниже синтеза, что является преимущественным фактором в его использовании по сравнению с ранее применяемыми полимерами.

Фармацевтическую композицию получают следующим образом.

Для получения амфифильного полимера N-винилпирролидона к 2 г хлорангидрида стеариновой кислоты, предварительно взвешенной в пробирке с притертой пробкой, добавляют 10 мл N-винилпирролидона и 0,01 г инициатора - динитрила азодиизомасляной кислоты, далее 40 мл диоксана (предварительно высушенного от воды). Синтез ведут в течение 2,5 ч в термостате при t=75°C. Полученную реакционную смесь освобождают от диоксана при t=80°C и пониженном давлении с количеством оборотов 90 об/мин, не высушивая. Далее растворяют в воде и доводят pH до нейтрального 0,05 н. раствором щелочи, после чего высушивают лиофильно до постоянной массы.

Затем с помощью эмульсионного метода, который используется для полимеров с сильно выраженными гидрофобными свойствами, получают наноэмульсию амфифильного полимера.

При получении фармакологической композиции наноэмульсия амфифильного полимера N-винилпирролидона смешивается с 5-фторурацилом и далее при постоянном перемешивании вводится в предварительно набухший в дистиллированной воде полимер альгинат натрия. Композиция тщательно перемешивается в месильной машине до образования однородной массы.

При лечении некоторых нозологий (например, заболевания кожи) данную композицию можно предварительно наносить на текстильный материал.

Данная композиция позволяет увеличить ударную дозу 5-фторурацила при использовании текстильного материала на 20%, пролонгировать действие препарата, снизить в композиции концентрацию полимера альгината натрия с 6-8% до 2-3%, сохранить реологические свойства композиции при стерилизации (начальные вязкости по прототипу и по заявляемым данным 45-47 Па·с при γ=3 с^-1). После стерилизации при 6 кГр вязкости соответственно 25,6 и 38,0 Па·с, т.е. потери вязкости снижаются с 44% до 17%.

Пример 1

Фармацевтическая композиция для лечения гинекологического рака содержит альгинат натрия 2 мас.%, 5-фторурацил 2 мас.% и 1 мас.% наноэмульсии амфифильного полимера N-винилпирролидона, остальное - вода.

Пример 2

Фармацевтическая композиция для лечения рака прямой кишки содержит альгинат натрия 2 мас.%, 5-фторурацил 0,5 мас.% и 1 мас.% наноэмульсии амфифильного полимера N-винилпирролидона, остальное - вода.

Пример 3

Фармацевтическая композиция, используемая для лечения рака кожи, которую наносят потом на текстильный материал, содержит альгинат натрия 3 мас.%, 5-фторурацил 5 мас.% и 1,5 мас.% наноэмульсии амфифильного полимера N-винилпирролидона, остальное - вода.

Разработанная композиция имеет ряд преимуществ по сравнению с используемой сегодня на практике (прототип). Сохраняя длительную пролонгацию действия цитостатика 5-фторурацила, она позволяет увеличить начальное поступление 5-фторурацила в опухоль, что повышает эффективность лечения. Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция имеет технологические преимущества при ее получении, т.к. не теряет реологических свойств при стерилизации и может быть шире использована при лечении различных онкологических заболеваний, при которых требуется повышенная вязкость вводимой композиции. Использование композиции с повышенной вязкостью позволяет увеличить срок пролонгации действия введенного в нее лекарства исходя из требуемых медицинских показаний.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано при лечении злокачественных новообразований. Изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей альгинат натрия, 5-фторурацил, дополнительно содержит наноэмульсию амфифильного полимера N-винилпирролидона при его соотношении с альгинатом натрия 1:2 весовых частей, где содержание полимера альгината натрия составляет 2-3 мас.%, и содержит 5-фторурацил в количестве 0,5-5,0 мас.%, остальное - вода. Применение изобретения обеспечивает снижение токсичности лечения, увеличение ударной дозы лекарственного препарата и достижение пролонгации его действия, а также сохранение вязкости композиции после стерилизации. Предлагаемая фармацевтическая композиция не теряет реологических свойств при стерилизации и может быть шире использована при лечении различных онкологических заболеваний, при которых требуется повышенная вязкость вводимой композиции. Использование композиции с повышенной вязкостью позволяет увеличить срок пролонгации действия введенного в нее лекарства исходя из требуемых медицинских показаний. 3 пр.

Фармацевтическая композиция, содержащая альгинат натрия, 5-фторурацил, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит наноэмульсию амфифильного полимера N-винилпирролидона при его соотношении с альгинатом натрия 1:2 весовых частей, где содержание полимера альгината натрия составляет 2-3 мас.%, и содержит 5-фторурацил в количестве 0,5-5,0 мас.%, остальное - вода.