СПОСОБ КОРРЕКЦИИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4196 A61P25/32 A61P25/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и неврологии, и может быть использовано в коррекции патологических состояний головного мозга, вызванных алкоголизмом.

Алкоголизм остается одной из актуальнейших социальных и медицинских проблем, стоящих перед современным обществом. Более того, в последние десятилетия в большинстве стран мира наблюдается неуклонный рост производства и потребления спиртных напитков. Снисходительное или пассивное отношение многих государств к проблеме алкоголизма привели к росту распространения этой болезни среди населения, особенно среди молодых людей и женщин.

Известно, что систематическое употребление этанола приводит к развитию нарушений деятельности мозга и центральной нервной системы. Это, например, токсическая энцефалопатия, в клинической картине которой, как правило, преобладают различные виды нарушения сознания и психических функций - от симптомов возбуждения ЦНС (психомоторное возбуждение с эйфорией, бред, галлюцинации, судорожный синдром) до угнетения (заторможенность, оглушение, сопор). Основные проявления и тяжесть токсической алкогольной энцефалопатии определяются, прежде всего, воздействием этанола на мембраны клеток центральной нервной системы.

Алкоголь, как всякое нейротоксическое вещество, оказывает значительное негативное воздействие на мозг, нервную ткань и функционирование нервной системы в целом. Нарушая нормальное функционирование нервной ткани, алкоголь вызывает необратимое повреждение и/или гибель нервных клеток.

Кроме этого, в процессе преобразования продуктов метаболизма алкоголя образуются свободные радикалы. Последние являются цито- и геномотоксичными и приводят к повреждению различных биологических структур.

Активные формы кислорода при алкоголизме играют отрицательную роль в инициации нейроапоптоза. Активация нейроапоптоза, по мнению многих исследователей, является первопричиной развития стойких нарушений когнитивно-мнестических функций ЦНС.

Алкоголь, инициируя окислительный и нитрозирующий стресс, вызывает окислительное повреждение функциональных молекул клетки с последующим развитием митохондриальной дисфункции в тканях головного мозга.

Для успешной коррекции таких нарушений необходимы мощные нейропротективные препараты, оказывающие положительный эффект на различные звенья патологического процесса, развивающегося при алкоголизме.

В настоящее время для лечения неврологических нарушений алкогольного генеза в неврологической клинике используется большой арсенал метаболически активных препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами. Одной из основных групп являются ноотропы.

Среди них можно назвать пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам, цебрацетам, нефирацетам, изацетам, детирацетам. Кроме этого, получены и другие семейства ноотропов, включающие холинергические, ГАМКергические, глутаматергические, пептидергические препараты.

Однако не установлен единый механизм действия для всех ноотропов. Известно, что ноотропные эффекты могут быть вызваны:

- непосредственным воздействием на нейроны;

- улучшением мозгового кровотока и микроциркуляции крови в мозгу;

- антиагрегантным, антигипоксическим, противоотечным действием.

Эталонным препаратом в группе нейрометаболических стимуляторов является ноотропил, а также отечественный пирацетам (piracetam). Ноотропил используют в комплексе средств, купирующих алкогольную абстиненцию (снижает выраженность церебральных сосудистых расстройств, уменьшает головокружение, способствует устранению головных болей), и в постабстинентном периоде (уменьшает апатию, сонливость, истощаемость).

Включение ноотропила в комплекс средств купирования алкогольного абстинентного синдрома позволяет провести лечение больных в амбулаторных условиях.

Однако ноотропил оказывает недостаточно высокое нейропротективное действие, и при этом обладает рядом побочных эффектов (бессонница, тревожность, эпилептоформные судороги), которые ограничивают его применение при алкоголизме.

Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации путем включения Милдроната в лечебный комплекс у больных с алкогольным синдромом отмены препарата по следующей схеме: в течение первых 3 суток - по 500 мг (5 мл 10% раствора) парентерально 2 раза в сутки (утром, днем), в дальнейшем в капсулах - по 500 мг 2 раза в сутки внутрь (утром, днем) на протяжении последующих 7 суток (Юрьева Л.Н., Носов С.Г., Малышко Т.В., Золотухин М.В., Деменко В.Б. Эффективность использования препарата милдронат у больных с алкогольным синдромом отмены (Днепропетровская государственная медицинская академия, Коммунальное учреждение "Днепропетровская областная клиническая психиатрическая больница") // http://ww.rasnauka.com/l_MO_2008/Medecine/25903.doc.htm).

Общим существенным признаком прототипа и заявляемого способа является назначение метаболитотропного средства.

Однако такой способ коррекции не предусматривает достаточно эффективной нейропротекции, не влияет на выраженность неврологических и когнитивно-мнестических нарушений, оказывает негативное действие на процессы возбуждения/торможения ЦНС (вызывает агрессивность, бессонницу, возбудимость и т.д.)· В литературе также описаны следующие побочные эффекты и противопоказания для применения милдроната: редко возникающие - аллергические реакции в виде крапивницы; неприятные ощущения в области эпигастрия; чувство тяжести в груди. Препарат не рекомендуется назначать больным с гиперфункцией щитовидной железы, с циррозом печени, с тяжелой хронической почечной недостаточностью.

В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации путем введения в схему лечения лекарственного средства, содержащего как действующее вещество (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, которое, кроме метаболитотропной активности, дополнительно обладает выраженным нейропротективным и эндотелиопротективным действием, имеет низкую токсичность и не оказывает значительного побочного действия, что обеспечит повышение эффективности лечения.

Поставленная задача решается тем, что в способе коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации путем назначения метаболитотропного средства новым является то, что назначают метаболитотропное лекарственное средство, содержащее как активную вещество - (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, дополнительно обладающий нейропротективным и эндотелиопротективным действием, в дозе по 100 мг/кг в сутки в течение 14 дней.

Причинно-следственная связь между совокупностью заявляемых признаков и техническим результатом заключается в следующем.

Полученные результаты проведенных нами исследований убедительно показывают значительное повышение терапевтической эффективности заявляемого средства (условное название - Ангиолин) по сравнению с Милдронатом в условиях сформированного алкоголизма, которое реализовывается уменьшением неврологических нарушений и нормализацией когнитивных функций ЦНС. Это происходит вследствие того, что в отличие от Милдроната Ангиолин активирует компенсаторные цитозольно-митохондриальные шунты энергии в головном мозге, снижает глутаматную эксайтотоксичность и оказывает защитное действие в отношении эндотелия капилляров и мышечных сосудов головного мозга.

Кроме этого, Ангиолин оказывает выраженное эндотелиопротективное действие, что также повышает эффективность лечения, поскольку у пациентов, страдающих алкоголизмом, как правило, когнитивно-мнестические и неврологические нарушения формируются на фоне ухудшения церебральной гемодинамики и дисфункции эндотелия. Назначение Ангиолина не только повысит нейропротекторный и метаболитотропный эффект назначаемой терапии, но и позволит в ряде случаев снизить дозы вазоактивных средств (трентала, кавинтона, циннаризина и т.д.) при их наличии в схеме лечения, избежать полипрагмазии.

Заявляемая в изобретении доза препарата, которая обеспечила наиболее адекватную коррекцию неврологических нарушений, не была известна ранее, она была подобрана в результате экспериментальных исследований и не является очевидной для специалиста.

Были проведены следующие исследования, и способ осуществлялся таким образом.

Хроническую алкогольную интоксикацию вызывали ежедневным внутрижелудочным введением лабораторным животным (крысам) первые 10 дней - 15% раствора этанола в дозе 4 г/кг, следующие 10 дней - 15% раствора этанола в дозе 6 г/кг. Последующие 10 дней крысам вводили 25% раствор этанола в дозе 4 г/кг. С 30 суток прекращали алкоголизацию и проводили экспериментальную терапию изучаемыми препаратами и продолжали наблюдение в течение 14 дней.

Исследуемые препараты вводили 1 раз в сутки в течение 14 дней после 30-суточной алкоголизации, внутрижелудочно в виде водного раствора с помощью металлического зонда: Ангиолин (серия 020913, производитель ГП «Завод химических реактивов» Научно-технологического комплекса «Институт монокристаллов» НАН Украины) в дозе 100 мг/кг, Милдронат - 250 мг/кг.

Терапевтическую эффективность исследуемых препаратов определяли по уменьшению неврологических нарушений и антиамнестическому действию.

Неврологические нарушения у животных определяли по шкале Stroke-index С.Р. McGrow. Тяжесть состояния определялась по сумме соответствующих баллов. Отмечалось количество животных с легкой симптоматикой до 2,5 баллов по шкале Stroke-index (вялость движений, слабость конечностей, односторонний полуптоз, тремор, манежные движения) и тяжелыми проявлениями неврологических нарушений (от 3 до 10 баллов) - парезы конечностей, паралич конечностей, боковое положение [1].

Антиамнестическую активность веществ оценивали по сохранности у крыс аверсивного стимула в тесте условной реакции пассивного избегания (УРПИ).

По окончанию экспериментальной терапии животных обучали в двухкамерной установке, состоящей из двух отсеков - светлого и темного. Крысу помещали в темный отсек, фиксировали латентное время захода в темный отсек, где крыса получала удар током и выбегала в светлый отсек. Воспроизведение УРПИ проверяли через 24 часа. О церебропротективной активности препаратов судили по изменению латентного времени захода крысы в темный отсек по сравнению к контролю (животное без введения исследуемых веществ) [2].

Также оценивались реакции ориентировочно-исследовательского поведения в тесте «открытое поле».

Крысу помещали в угол камеры (100:100) с пластмассовыми стенками высотой 40 см и наблюдали за ее поведением в течение трех минут. Полом служил лист бежевого цвета, на который черной краской нанесена решетка, делящая поле на 25 (5×5) равных квадратов. Как только животное вступало на новый квадрат обеими передними лапами, это регистрировалось как горизонтальное движение. У крыс в течение 3 минут регистрировали горизонтальную (число пересеченных квадратов), вертикальную (число «стоек») и исследовательскую (число заглядываний в «норки») активность.

Проведенная оценка неврологического статуса согласно шкалы Stroke-index по McGrow (табл. 1) показала отрицательную динамику с начала хронической алкоголизации и до начала лечения в виде тремора, тревожности, конфликтности, агрессивности, гиперактивности, в последующем вялости и дискоординации движений, апатии, пассивного пребывания животных лежа, тонических и клонических судорог, птоза. Со 2 суток у всех крыс, употреблявших этанол, зафиксировано 1-2 балла по McGrow, постепенно наблюдалось нарастание баллов от 1-2 до 4-5 в течение 14 дней насильственной алкоголизации, с 14 по 21 сутки отмечено 4-6 балла, с 21 по 30 сутки - зафиксирован максимум 6-7 баллов. Необходимо отметить, что в контрольной группе отмена этанола не приводила к регрессу неврологического дефицита в течение последующих 14 дней. С началом лечения отмечалась положительная динамика с регрессом неврологической симптоматики в группах животных, получавших Ангиолин и Милдронат. Ангиолин оказывал большую искомую эффективность по сравнению с Милдронатом. На фоне приема Ангиолина у животных значительно уменьшились проявления неврологических нарушений: тремор, ригидность хвоста, хаотические движения в клетке, птоз, гиперактивность, судорожные сокращения мышц с первых дней приема. Ангиолин также оказал значительное седативное влияние на животных по сравнению с группой референс-препарата (снижение проявлений гиперактивности, агрессивности) (табл. 1, 2.).

Милдронат показал регресс неврологической симптоматики в течение 7 дней на 1-2 баллов по MgGrow. С 7 по 14 день лечения неврологическая симптоматика практически полностью регрессировала в группе животных, получавших Ангиолин.

У животных также угнеталась ориентировочно-поисковая активность, наблюдалось развитие когнитивного дефицита (начиная с 3 суток достоверно и сохранялся на протяжении всего периода алкоголизации). Так, у животных, которые употребляли этанол в течение 30-ти дней, снижалось количество горизонтальных и вертикальных перемещений, количество заглядываний в отверстия. Надо отметить, что подобные нарушения в поведении сохранялись и на протяжении 14 дней после отмены приема алкоголя.

В результате проведенного лечения у животных с алкоголизмом, получавших Ангиолин, наблюдалось улучшение ориентировочно-поисковой активности, что выражалось в резком увеличении числа горизонтальных и вертикальных движений, грумминга и исследования отверстий (таблица 3).

Курсовое введение Ангиолина показало на 14-й день лечения увеличение количества горизонтальных движений (в 4 раза), вертикальной активности и исследования отверстий (в 2 раза), грумминга (в 1,4 раза) по сравнению с группой нелеченных животных после 30-суточной алкоголизации. Милдронат, который вводился по той же схеме, показал менее значимые результаты.

После 30-дневной алкоголизации у крыс наблюдалось уменьшение латентного периода захода в темный отсек, характеризующее подавление процессов обучения и памяти (таблица 4).

После проведенного лечения в группе животных, получавших Ангиолин, отмечается значительное - в 2,3 раза - увеличение латентного периода захода в темный отсек (достоверно по отношению к контролю), который почти приблизился к интакту. Милдронат не показывал увеличение латентного периода захода в темный отсек.

Полученные результаты экспериментальных исследований показали, что Ангиолин проявляет способность уменьшать проявления неврологического и когнитивного дефицита после перенесенной хронической алкогольной интоксикации, что выражалось в нормализации двигательной, ориентировочно-исследовательской активности и, что особенно важно, в нормализации когнитивных функций ЦНС. Как референс-препарат был использован милдронат, который проявлял менее выраженное действие, направленное на улучшение двигательной, ориентировочно-исследовательской активности, и не оказывал положительного влияния на когнитивные функции ЦНС после перенесенной хронической алкогольной интоксикации. Полученные результаты исследований убедительно демонстрируют высокую терапевтическую эффективность Ангиолина при алкогольной нейроинтоксикации, а именно способность более эффективно корректировать неврологические нарушения и нормализовать когнитивные функции центральной нервной системы по сравнению с референс-препаратом.

Молекулярно-биохимические механизмы алкогольной нейродегенерации отличаются от механизмов нейродегенерации, которая была инициирована различными заболеваниями, например ишемией мозга, мозговой травмой, внутримозговым кровоизлиянием, болезнью Альцгеймера и т.п., поэтому нейропротекторы, которые являются эффективными при таких заболеваниях, могут быть неэффективными или малоэффективными при хронической алкогольной интоксикации. Нейропротекторы, эффективные при нейродегенерации неалкогольного генеза, могут, например, не восстанавливать когнитивно-мнестические функции ЦНС. Нейропротективная активность Ангиолина в отношении нарушений моторно-двигательных и когнитивно-мнестических функций ЦНС при хронической алкогольной интоксикации является неочевидной для специалиста, и была выявлена в результате проведенных нами экспериментальных исследований. Таким образом, с учетом вышесказанного, мы делаем вывод, что заявленное нами изобретение является новым и имеет изобретательский уровень.

Литература

1. Беленичев И.Ф., Чекман И.С., Громов Л.А. и др. Доклиническое изучение специфической активности потенциальных нейропротективных препаратов: метод. рекомендации Государственного Фармакологического Центра МЗ Украины, Киев, 2010. - 81 с.

2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. [Пер. с англ.]. - М.: Высшая школа, 1991. - 399 с.

Изобретение относится к медицине, фармакологии и неврологии. Предложен способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации. Коррекция неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации у крыс происходит путем назначения метаболитотропного лекарственного средства, содержащего как активное вещество - (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат (Ангиолин), дополнительно обладающее нейропротективным и эндотелиопротективным действием, в дозе по 100 мг/кг в сутки в течение 14 дней. Технический результат: высокая терапевтическая эффективность Ангиолина при алкогольной нейроинтоксикации, способность эффективно корректировать неврологические нарушения, снижать проявления гиперактивности и агрессивности, нормализовать когнитивные функции центральной нервной системы по сравнению с референс-препаратом милдронатом. 4 табл.

Способ коррекции неврологических нарушений у крыс при хронической алкогольной интоксикации путем назначения метаболитотропного лекарственного средства, отличающийся тем, что назначают метаболитотропное лекарственное средство, содержащее в качестве активного вещества - (S)-2,6-диаминогексановой кислоты 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, в дозе по 100 мг/кг в сутки в течение 14 дней.