КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.0]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ Российский патент 2015 года по МПК C07D451/10 A61K31/46 A61P43/00 

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата [тиотропия бромид (международное непатентованное название) моногидрат], названной нами γ-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.

Известны сложные эфиры тиенилкарбоновых кислот и аминоспиртов, их фармацевтические приемлемые соли, способы их получения и содержащие их композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. (ЕР 0418716 А1 от 27.03.1991 г.; WO 1992/016528 А1 от 16.09.1992 г.; US 5610163 А от 11.03.1997 г.; RU 2073677 С1 от 20.02.1997 г.; ЕА 006393 В1 от 29.12.2005 г.; ЕА 009808 В1 от 28.04.2008 г.; US 8344143 В2 от 1.01.2013 г.; WO 2002/051840 А1 от 4.07.2002 г.; WO 2009/087419 А1 от 16.07.2009 г. и др.).

Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.

Известны кристаллические соли (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан основания с различными кислотами в том числе: хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной, азотной, малеиновой, уксусной, лимонной, молочной, щавелевой, винной, янтарной, бензойной, аскорбиновой, метансульфоновой, п-толуолсульфонной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, яблочной и другими (WO 2003/000265 А1 от 3.01.2003 г.; WO 2005/042526 А1 от 12.05.2005 г.; WO 2005/042528 А1 от 12.05.2005 г.; ЕР 1794158 А2 от 13.06.2007 г.; ЕА 012326 B1 от 28.08.2009 г.; ЕА 014271 В1 от 29.10.2010 г.; US 7491824 В2 от 17.02.2006 г.; WO 2013/107434 А2 от 25.07.2013 г.; RU 2418796 С2 от 20.05.2011 г.; US 6608055 В2 от 19.08.2003 г.; ЕА 005813 В1 от 30.06.2005 г.; ЕР 2609096 А1 от 3.07.2013 г.; RU 2417224 С2 от 27.04.2011 г.; US 8697719 B2 от 15.04.2014 г. и др.). Известны также кристаллические модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида - сольваты, такие как: метанол сольват, этанол сольват, н-пропанол сольват, уксуснокислый сольват, н-бутаноловый сольват, 1,4-бутандиол сольват, диметилсульфоксид сольват, тетрагидрофуран сольват, фурфурил сольват и другие (WO 2006/117300 А2 от 9.11.2006 г.; RU 2007/144531 А от 10.06.2009 г.; RU 2008/124910 А от 27.12.2009 г.; WO 2010/101538 А2 от 10.09.2010 г.; US 7879871 В2 от 1.02.2011 г.; RU 2417224 С2 от 27.04.2011 г.; US 8163913 В2 от 24.04.2012 г.; RU 2453547 С2 от 20.06.2012 г.; WO 2013/079040 А1 от 6.06.2013 г.; WO 2014/067499 А1 от 8.05.2014 г. и др.).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата химическим составом - наличием в химических формулах анионов других кислот, наличием сольватных молекул или отсутствием молекулы кристаллогидратной воды.

Наиболее близкой к заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата является кристаллическая форма тиотропия бромида моногидрата (WO 2002/030928 А1 от 11.04.2003 г.; ЕА 004381 В1 от 29.04.2004 г.; US 6777423 В2 от 17.08.2004 г.; ЕР 1468998 А1 от 20. 10.2004 г.; US 6908928 В2 от 21.06.2005 г.; ЕА 007064 В1 от 30.06.2006 г.; RU 2453547 С2 от 20.06.2012 г.).

Известная кристаллическая модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета, без запаха, растворимый в метаноле, умеренно растворимый в воде, практически не растворимый в метиленхлориде.

Известные кристаллические модификации тиотропия бромида характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ (град.), иногда, - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (I, _имп./_мин; I_от,=I_i/I_max×100, %), непосредственно рентгенограммами или параметрами решеток (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на CuKα - излучении); ИК - спектрометрическими методами анализа, термоаналитическими исследованиями, определением воды методом К. Фишера и другими.

Рассмотренные выше модификации тиотропия бромида получают из исходных компонентов или одну из другой модификации в растворах: варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизация из растворов (как правило, охлаждением или другими) с последующим фильтрованием, промыванием и, далее, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой или сушкой в роторном испарителе, а также распылительной сушкой и сублимационной сушкой (ЕР 0418716 А1 от 27.03.1991 г.; RU 2073677 С1 от 20.02.1997 г.; RU 2384575 С2 от 20.03.2010 г.; ЕА 014271 В1 от 29.10.2010 г.; US 8378103 В2 от 19.02.2013 г.; US 8344143 В2 от 1.01.2013 г.; US 6608055 В2 от 19.08.2003 г.; US 6777423 В2 от 17.03.2004 г.; WO 2011/123077 А1 от 6.10.2011 г.; WO 2011/123080 А1 от 6.10.2011 г.; WO 2002/051840 А1 от 4.07.2002 г.; WO 2009/087419 А1 от 16.047.2009 г.; WO 2013/117886 А1 от 15.08.2013 г.; WO 2005/004847 А1 от 20.01.2005 г.; WO 2008/008376 А2 от 17.01.2008 г.).

Наиболее близким по технической сущности является способ получения (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, заключающийся в приготовлении раствора тиотропия бромида в воде при нагревании, охлаждении полученного раствора до 10-15°С, отделении полученных кристаллов от маточного раствора и сушки при 25°С в течение 2 часов в токе азота. В дальнейшем полученные кристаллы подвергают измельчению (микронизации) известными методами и выдерживают в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 40% до 95% в течение от 6 до 48 часов (ЕА 007064 В1 от 30.06.2006 г.).

Сходство заявляемой кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата с известной кристаллической модификацией тиотропия бромида моногидрата заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата от известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): совокупности определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний (d, Å), и их интенсивностью (I, _{имп./мин}; I_от.,=I_i/I_max×100, %).

Отличие способа получения заявляемой кристаллической γ - модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата от способа получения известных кристаллических форм тиотропия бромида моногидрата состоит в совокупности сублимационной сушки предварительно замороженного раствора тиотропия бромида со скоростью не ниже 100 град/мин и выдерживании полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких (RU 2453547 С2 от 20.06.2012 г.; Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Спирива^®/Spiriva^® - фирма «Берингер Ингельхайм Фарма КГ» - Германия) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, характеризующейся следующей совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (I_от,=I_i/I_max×100, %): 10,031 - 3,53%; 7,830 - 3,53%; 7,486 - 4,46%; 6,596 - 4,34%; 6,369 - 4,75%; 6,148 - 14,40%; 6,007 - 10,54%; 5,714 - 4,83%; 5,331 - 100,00%; 5,099 - 0,43%; 4,782 - 20,24%; 4,624 - 5,24%; 4,503 - 7,67%; 4,410 - 12,45%; 4,329 - 3,78%; 4,160 - 10,88%; 4,001 - 18,05%; 3,903 - 4,42%; 3,779 - 27,30%; 3,726 - 13,63%; 3,677 - 7,99%; 3,587 - 24,66%; 3,555 - 14,57%; 3,522 - 9,90%; 3,452 - 7,30%; 3,321 - 14,44%; 3,282 - 4,75%; 3,212 - 8,48%; 3,183 - 5,88%; 3,111 - 7,43%; 3,069 - 12,05%; 3,033 - 7,67%; 2,973 - 12,82%; 2,880 - 7,14%; 2,853 - 10,30%; 2,788 - 5,56%; 2,734 - 5,72%; 2,647 - 5,48%; 2,546 - 6,49%; 2,477 - 10,95%; 2,433 - 6,37%; 2,408 - 6,61%; 2,379 - 4,62%; 2,312 - 4,87%; 2,263 - 8,16%; 2,198 - 5,43%; 2,171 - 4,91%; 2,050 - 4,70%; 2,031 - 12,54%; 1,954 - 5,11%; 1,856 - 11,72%; 1,799 - 6,65%; 1,769 - 3,73%; 1,721 - 3,49%; 1,650 - 4,22%.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, который состоит в том, что приготовленный водный раствор тиотропия бромида замораживают при скорости охлаждения не ниже 100 град/мин, подвергают сублимационной сушке с последующим выдерживанием полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для приготовления фармацевтической композиции для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. Указанная композиция содержит модификацию тиотропия бромида моногидрата в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Из патентной и научно-технической литературы неизвестна кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, способ ее получения и применение ее в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.

Нами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (I_от., %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.

Заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета, без запаха, растворимый в метаноле, умеренно растворимый в воде, практически не растворимый в метиленхлориде.

Технический результат: уменьшение времени всасывания субстанции в организм пациента и соответственно увеличение ее биологической активности.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, _{имп./мин.}; I_от.,%) известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата.

Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, _{имп./мин.}; I_от., %) новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Рис. 1. ЯМР ¹³С - спектр известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата.

Рис. 2. ЯМР ¹³С - спектр новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата.

Рис. 4. Дифрактограмма новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Рис. 5. Зависимость концентрации вещества в растворе от времени растворения исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата в смешанном растворителе «метиленхлорид:метанол = 9:1».

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР ¹³С), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и термоаналитическими исследованиями была установлена идентичность химических формул исходной субстанции известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата, аттестованной производителем, и новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата. Кроме того, методом К. Фишера было определено количество воды в исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее γ-модификации.

Определение химических сдвигов исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата и, полученного из него вещества, было проведено в их насыщенных растворах в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D₆) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 [известная кристаллическая модификация тиотропия бромида моногидрата], с данными, приведенными на рис. 2 (новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата), показывает, что ЯМР - ¹³С - спектры исходного и полученного нами вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромидом.

Хроматографическую подвижность исходной субстанции известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 3,0 мм, сорбентом Zorbax SB - С3 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 240 нм. В качестве элюента использовали смесь [(100 мл метанола + 400 мл ацетонитрила) + 500 мл раствора с рН = 3 (Концентрация метансульфоната = 1,000 г/л; Концентрация KH₂PO₄ = 5,000 г/л)] при 50°С и скорости 1,2 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 14,355 мин и 14,317 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения - 0,2%, одинаковы.

Таким образом, проведенные методом ВЭЖХ эксперименты, свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата распада вещества не происходит.

Определение количества воды в исходной субстанции известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее γ-модификации проводили методом кулонометрического титрования по К. Фишеру в автоматическом титраторе C20D «Mettler Toledo» (Швейцария) в соответствии с требованиями ГФ XI. В качестве растворителя использовали метанол безводный («Fluka» категории №34741). Для оценки воспроизводимости опытов, определение содержания воды проводили не менее трех раз.

Результаты определения количества воды методом К. Фишера в исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации показали, что в исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата содержится (2,6±0,3) мас.% воды, а в новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации - (3,7±0,3) мас.%) воды. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что исследованные образцы (исходный тиотропия бромид и полученной из него кристаллической γ-модификации) содержат по одной молекуле воды на молекулу тиотропия бромида.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли (3,6-4,7) мг. Полученные экспериментальные данные показали, что кривые ДСК известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гадроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата различаются незначительно. На кривых присутствуют по три эндотермических пика с максимумами при температурах: (93±2)°С и (90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (236±2)°С и (232±2)°С (плавление с одновременным разложением); (295±2)°С и (293±2)°С (продолжение разложения), соответственно.

Полученные экспериментальные результаты термоаналитических исследований показали, что исходная субстанция тиотропия бромида и полученная из нее новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида действительно являются моногидратами.

Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР - ¹³С), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), определения количества воды методом К. Фишера и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромидом моногидратом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА).

Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å). Полученные результаты для известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата приведены в табл. 1 и на рис. 3, а для полученного из него вещества - в табл. 2 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1 и табл. 2, а также на рис. 3 и на рис. 4 свидетельствует о том, что полученный из исходной субстанции порошок тиотропия бромида моногидрата является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата. Она отличается от известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата, присущей только ей, совокупностью значений межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (I_от., %): 10,031 - 3,53%; 7,830 - 3,53%; 7,486 - 4,46%; 6,596 - 4,34%; 6,369 - 4,75%; 6,148 - 14,40%; 6,007 - 10,54%; 5,714 - 4,83%; 5,331 - 100,00%; 5,099 - 0,43%; 4,782 - 20,24%; 4,624 - 5,24%; 4,503 - 7,67%; 4,410 - 12,45%; 4,329 - 3,78%; 4,160 - 10,88%; 4,001 - 18,05%; 3,903 - 4,42%; 3,779 - 27,30%; 3,726 - 13,63%; 3,677 - 7,99%; 3,587 - 24,66%; 3,555 - 14,57%; 3,522 - 9,90%; 3,452 - 7,30%; 3,321 - 14,44%; 3,282 - 4,75%; 3,212 - 8,48%; 3,183 - 5,88%; 3,111-7,43%; 3,069-12,05%; 3,033-7,67%; 2,973-12,82%; 2,880-7,14%; 2,853 - 10,30%; 2,788-5,56%; 2,734 - 5,72%; 2,647 - 5,48%; 2,546 - 6,49%; 2,477 - 10,95%; 2,433 - 6,37%; 2,408 - 6,61%; 2,379 - 4,62%; 2,312 - 4,87%; 2,263 - 8,16%; 2,198 - 5,43%; 2,171 - 4,91%; 2,050 - 4,70%; 2,031 - 12,54%; 1,954 - 5,11%; 1,856 - 11,72%; 1,799 - 6,65%; 1,769 - 3,73%; 1,721 - 3,49%; 1,650 - 4,22%.

Способ получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата заключается в том, что приготовленный водный раствор тиотропия бромида замораживают при скорости охлаждения не ниже 100 град/мин, подвергают сублимационной сушке с последующим выдерживанием полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата от способа получения известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата состоит в совокупности сублимационной сушки предварительно замороженного раствора тиотропия бромида со скоростью не ниже 100 град/мин и выдерживании полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.

Предложенная нами совокупность, а именно: замораживание приготовленного водного раствора тиотропия бромида при скорости охлаждения не ниже 100 град/мин, сублимационная сушка и выдерживание полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов - приводит к получению новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Приготовление раствора тиотропия бромида предпочтительно проводить при температурах (25-100)°С.

Уменьшение скорости замораживания раствора тиотропия бромида ниже 100 град/мин приводит к частичному получению уже известной модификации тиотропия бромида моногидрата. Новую кристаллическую γ-модификацию (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата в чистом виде получить не удается.

Сублимационная сушка замороженного раствора тиотропия бромида необходима для выделения синтезируемого соединения из раствора. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является сушка, которую проводят при температурах: на конденсаторе (-42 … -82)°С; на продукте -196 … +30°С и остаточном давлении в камере (9-2)×10^-2 Торр в течение 22-26 ч.

Выдерживание полученного сублимационной сушкой порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов необходим для получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Выдерживание полученного сублимационной сушкой порошка при относительной влажности менее 60% получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата в чистом виде не удается.

Выдерживание полученного сублимационной сушкой порошка при относительной влажности более 100% не целесообразно поскольку не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, а лишь удорожает процесс.

Выдерживание полученного сублимационной сушкой порошка в течение 4 часов при относительной влажности 60% - 100% получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата в чистом виде не удается.

Увеличение времени выдерживания полученного сублимационной сушкой порошка более 24 часов при относительной влажности 60% - 100% нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9, 9-диметил-3-окса-9-азониа-трицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата и лишь удорожает процесс.

Обработка полученного сублимационной сушкой порошка непосредственно водой приводит к его растворению и невозможности получения целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Отметим, что проведенные эксперименты по удалению кристаллизационной воды из известной модификации тиотропия бромида моногидрата при температуре (100-120)°С в течение 60 мин, а затем выдерживание полученного из нее безводного тиотропия бромида в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов приводит к получению известной из литературных источников чистой, без примеси другой модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониа-трицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата.

Оценку активности новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата в сравнении с исходной субстанцией тиотропия бромида моногидрата проводили по зависимости концентрации вещества в растворе от времени растворения в смешанном растворителе «метиленхлорид:метанол = 9:1». Эти результаты важны для дальнейшего прогнозирования поведения порошков при попадании их в организм пациента.

Зависимость концентрации тиотропия бромида в растворе от времени растворения в смешанном растворителе изучали с помощью стандартизованного теста растворения, представляющего из себя установку с емкостью 25 мл для растворения, с автоматическим отбором проб и регистрации концентрации переходящего в раствор соединения с помощью спектрофотометра HP 8452А при длине волны 300 нм. Интервал отбора проб составлял 1 минуту. Концентрация исследованных соединений проходящих через мембрану при максимальном высвобождении составила 0,8 мг/мл, время регистрации 12 минут.

Методика проведения экспериментов была следующей. В емкость прибора наливали 20 мл смешанного растворителя «метиленхлорид:метанол = 9:1», включали магнитную мешалку на 40-50 об/мин, помещали туда 100 мг исходного тиотропия бромида моногидрата или полученной из нее новой кристаллической γ-модификации и определяли зависимость концентрации вещества в растворе от времени растворения. Полученные результаты представлены на Рис. 5. Видно, что полученная нами новая кристаллическая γ-модификация растворяется в смешанном растворителе «метиленхлорид: метанол = 9:1» в ~ 1,4 раза быстрее по сравнению с исходной субстанцией тиотропия бромида моногидрата.

Таким образом, эксперименты по определению зависимости концентрации вещества в растворе от времени растворения в смешанном растворителе «метиленхлорид:метанол = 9:1», показали, что новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата более активна по сравнению с исходным тиотропия бромидом моногидратом в процессах растворения, что должно повлиять на уменьшение времени всасывания ее в организм и увеличить ее биологическую активность.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Создание атмосферы с определенной относительной влажностью проводили по ГОСТ 24816-81 (Срок введения: 01.01.1982 г. Дата актуализации: 01.10.2008 г) [http://files.stroyinf.ru/Data1/3/3657/] и по материалам [http://www.stroimt.ru/property/laboratory/11.html]. В зависимости от требуемой относительной влажности, в эксикаторах готовили раствор серной кислоты в воде с определенной концентрацией и плотностью при 20°С. Относительная влажность = 60% - концентрация раствора = 36,88 мас.% - плотность = 1,276 г/см; относительная влажность = 80% - концентрация раствора = 25,23 мас.% - плотность = 1,180 г/см; относительная влажность = 90% - концентрация раствора = 16,53 мас.% - плотность = 1,113 г/см; относительная влажность = 100% - вода для инъекций.

Пример 1. 0,50 г исходной субстанции известной - кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата при интенсивном перемешивании растворяют в 49,50 г воды для инъекций при 25°С, наливают в поддон из нержавеющей стали и замораживают его со скоростью 100 град/мин вливанием в поддон жидкого азота (Т_кип=-196°С). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -78…-82°С; на продукте -196 …+30°С и остаточном давлении в камере (6-2)·10^-2 Торр в течение 22 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета помещают в химический стакан вместимостью 100 мл, вносят его в стандартный эксикатор (без крана в крышке) при 20°С с относительной влажностью 60% и выдерживают в течение 4 часов. Выход продукта составил 0,49 г (98,0 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис.4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, представленными в табл.2. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методике, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 14,351 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется тремя эндотермическими пиками с максимумами при температурах: (91±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (231±2)°С (плавление с одновременным разложением); (293±2)°С (продолжение разложения) и совпадающими, в пределах ошибки эксперимента, с соответствующими значениями [(90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением) и (293±2)°С (продолжение разложения)] для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата. Результаты определения количества воды методом К. Фишера показали, что в полученном веществе количество воды равно (3,6±0,3) мас.% воды. Это свидетельствует о том, что полученный порошок новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации тиотропия бромида содержит одну молекулу воды на молекулу тиотропия бромида.

Пример 2. 0,90 г исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата при интенсивном перемешивании растворяют в 59,10 г воды для инъекций при 50°С и замораживают со скоростью 3×10² град/мин вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Т_кип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -75…-83°С; на продукте -196…+30°С и остаточном давлении в камере (4-2)·10^-2 Торр в течение 26 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета помещают в химический стакан вместимостью 100 мл, вносят его в стандартный эксикатор (без крана в крышке) при 20°С с относительной влажностью 80% и выдерживают в течение 12 часов. Выход продукта составил 0,86 г (95,6 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, представленными в табл.2. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методике, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 14,358 мин, что в пределах ошибки определения соответствует времени удерживания для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется тремя эндотермическими пиками с максимумами при температурах: (89±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением); (292±2)°С (продолжение разложения) и совпадающими, в пределах ошибки эксперимента, с соответствующими значениями эндотермических пиков: [(90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением) и (293±2)°С (продолжение разложения)] для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата. Результаты определения количества воды методом К. Фишера показали, что в полученном веществе количество воды равно (3,8±0,3) мас.% воды. Это свидетельствует о том, что полученный порошок новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации тиотропия бромида содержит одну молекулу воды на молекулу тиотропия бромида.

Пример 3. 1,50 г исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата при интенсивном перемешивании растворяют в 58,50 г воды для инъекций при 100°С, замораживают со скоростью 1,5×10³ град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,7 кг/см² в реактор, наполненный жидким азотом (Т_кип=-196°С). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе (-42…-45)°С; на продукте -196…+30°С и остаточном давлении в камере (9-5)·10^-2 Торр в течение 24 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета помещают в химический стакан вместимостью 100 мл, вносят его в стандартный эксикатор (без крана в крышке) при 20°С с относительной влажностью 100% и выдерживают в течение 24 часов. Выход продукта составил 1,38 г (92,0 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, представленными в табл. 2. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методике, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 14,355 мин, что в пределах ошибки определения соответствует времени удерживания для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется тремя эндотермическими пиками с максимумами при температурах: (90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением); (293±2)°С (продолжение разложения) и совпадающими, в пределах ошибки эксперимента, с соответствующими значениями [(90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением) и (293±2)°С (продолжение разложения)] для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата. Результаты определения количества воды методом К. Фишера в полученном веществе равно - 3,7±0,3 мас.% воды. Это свидетельствует о том, что полученный порошок новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации тиотропия бромида содержит одну молекулу воды на молекулу тиотропия бромида.

Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 30,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию тиотропия бромида моногидрата и вспомогательные вещества в соотношении (мас.%):

Тиотропия бромид моногидрат 0,41 Лактоза моногидрат 99,59

29,877 г порошка лактозы моногидрата фармакопейного 200 М производства ОАО «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко» и 0,123 г новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата смешивают в течение 30 минут в лабораторном миксере Р 1/6, Diosna.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе исходной субстанции - известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата.

Полученные композиции в дальнейшем использовали для дозирования по 5,5 мг в капсулы целлюлозные из гипромеллозы (Capsulgel, Франция):

[тиотропий бромид моногидрат - 0,0225 мг (в пересчете на тиотропий основание - 0,0180 мг); лактоза моногидрат 200 М - 5,4775 мг].

Для оценки биологической активности полученных композиций, содержащих исходную субстанцию тиотропия бромида моногидрата и полученную из нее новую кристаллическую γ-модификацию, были проведены эксперименты на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Надежные результаты опытов получали в параллельных сериях, в которых использовали не менее 5 кроликов. Определение времени появления тиотропия основания в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 195,6 мг смеси (0,80 мг тиотропия бромида моногидрата или 0,64 мг тиотропия основания) на 1 кг веса. Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата время появления тиотропия основания в крови кроликов равно 14±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию тиотропия бромида моногидрата, 22±3 мин.

Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.

Полученная новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата отличается от известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата - исходной субстанции и характеризуется набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (I_отн., %): 10,031 - 3,53%; 7,830 - 3,53%; 7,486 - 4,46%; 6,596 - 4,34%; 6,369 - 4,75%; 6,148 - 14,40%; 6,007 - 10,54%; 5,714 - 4,83%; 5,331 - 100,00%; 5,099 - 0,43%; 4,782 - 20,24%; 4,624 - 5,24%; 4,503 - 7,67%; 4,410 - 12,45%; 4,329 - 3,78%; 4,160 - 10,88%; 4,001 - 18,05%; 3,903 - 4,42%; 3,779 - 27,30%; 3,726 - 13,63%; 3,677 - 7,99%; 3,587 - 24,66%; 3,555 - 14,57%; 3,522 - 9,90%; 3,452 - 7,30%; 3,321 - 14,44%; 3,282 - 4,75%; 3,212 - 8,48%; 3,183 - 5,88%; 3,111 - 7,43%; 3,069 - 12,05%; 3,033 - 7,67%; 2,973 - 12,82%; 2,880 - 7,14%; 2,853 - 10,30%; 2,788 - 5,56%; 2,734 - 5,72%; 2,647 - 5,48%; 2,546 - 6,49%; 2,477 - 10,95%; 2,433 - 6,37%; 2,408 - 6,61%; 2,379 - 4,62%; 2,312 - 4,87%; 2,263 - 8,16%; 2,198 - 5,43%; 2,171 - 4,91%; 2,050 - 4,70%; 2,031 - 12,54%; 1,954 - 5,11%; 1,856 - 11,72%; 1,799 - 6,65%; 1,769 - 3,73%; 1,721 - 3,49%; 1,650 - 4,22%

Кроме того, новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата более активна в процессах растворения и отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации - исходной субстанции.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Изобретение относится к кристаллической γ-модификации (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата (тиотропия бромид моногидрат), способу ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. Заявленная γ-модификация обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 2 з. п. ф-лы, 2 табл., 5 ил., 4 пр.

1. Кристаллическая γ-модификация (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9, 9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Ǻ) и соответствующих им интенсивностей (I_от., %): 10,031 - 3,53%; 7,830 - 3,53%; 7,486 - 4,46%; 6,596 - 4,34%; 6,369 - 4,75%; 6,148 - 14,40%; 6,007 - 10,54%; 5,714 - 4,83%; 5,331 - 100,00%; 5,099 - 0,43%; 4,782 - 20,24%; 4,624 - 5,24%; 4,503 - 7,67%; 4,410 12,45%; 4,329 - 3,78%; 4,160 - 10,88%; 4,001 - 18,05%; 3,903 - 4,42%; 3,779 - 27,30%; 3,726 - 13,63%; 3,677 - 7,99%; 3,587 - 24,66%; 3,555 - 14,57%; 3,522 - 9,90%; 3,452 - 7,30%; 3,321 - 14,44%; 3,282 - 4,75%; 3,212 - 8,48%; 3,183 - 5,88%; 3,111 - 7,43%; 3,069 - 12,05%; 3,033 - 7,67%; 2,973 - 12,82%; 2,880 - 7,14%; 2,853 - 10,30%; 2,788 - 5,56%; 2,734 - 5,72%; 2,647 - 5,48%; 2,546 - 6,49%; 2,477 - 10,95%; 2,433 - 6,37%; 2,408 - 6,61%; 2,379 - 4,62%; 2,312 - 4,87%; 2,263 - 8,16%; 2,198 - 5,43%; 2,171 - 4,91%; 2,050 - 4,70%; 2,031 - 12,54%; 1,954 - 5,11%; 1,856 - 11,72%; 1,799 - 6,65%; 1,769 - 3,73%; 1,721 - 3,49%; 1,650 - 4,22%.

2. Способ получения кристаллической γ-модификации (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азо-ниатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата по п. 1, характеризующийся тем, что приготовленный водный раствор (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата замораживают при скорости охлаждения не ниже 100 град./мин, подвергают сублимационной сушке с последующим выдерживанием полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что приготовленный водный раствор (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата имеет температуру (25-100)°C.

4. Способ по пп. 2 и 3, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного водного раствора (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата проводят при температурах: на конденсаторе -42…-83°C, на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-2)×10^-2 Торр в течение 22-26 ч.

5. Применение кристаллической γ-модификации (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0^2,4]нонан бромида моногидрата по п. 1 в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для приготовления фармацевтической композиции для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.