СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ МОДИФИЦИРОВАННОГО КЛОСТРИДИАЛЬНОГО ТОКСИНА Российский патент 2015 года по МПК A61K39/08 

Перекрестные ссылки

Данная заявка на патент имеет дату приоритета на основании заявки на патент США серийный №12/548,073, поданной 26 августа 2009 г., полное описание которой приводится здесь в качестве настоящей ссылки.

Уровень техники

Представлены способы лечения преждевременной эякуляции. В частности, в одном из аспектов предложены способы лечения преждевременной эякуляции введением пациенту нейротоксина, такого как ботулинический нейротоксин.

Преждевременная эякуляция (ПЭ) является распространенным половым расстройством у мужчин, особенно в возрасте от приблизительно 18 до приблизительно 40 лет. Преждевременную эякуляцию можно в целом описать как наступление эякуляции до момента, на который рассчитывали один или оба половых партнера, или быстрее, чем рассчитывали один или оба половых партнера [смотрите, например. The Merck Manua, 16th Edition, p 1576, published by Merck Research Laboratories, 1992]. Одним из примеров преждевременной эякуляции может служить эякуляция, которая наступает до, во время или непосредственно после проникновения полового члена в полового партнера. Если случаи преждевременной эякуляции редки и промежутки между ними длительные, такие случаи могут не являться причиной для беспокойства. Тем не менее, если преждевременная эякуляция наступает практически каждый раз при попытке совершения полового акта, или даже если преждевременная эякуляция наступает чаще, чем в 10% или 20% случаев попытки совершения полового акта, это может служить основой для проведения лечения.

Преждевременную эякуляцию можно классифицировать как первичную или вторичную, в соответствии с Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), где половые расстройства подразделяются на 4 конкретные категории: (1) первичные, (2) обусловленные общим медицинским состоянием, (3) вызванные химическими веществами и (4) без дополнительных уточнений. Первичные касаются лиц, у которых это состояние наблюдалось с момента, когда они приобрели способность к выполнению половой функции (т.е. постпубертатный период). Вторичные означают состояние, которое проявилось у лица, ранее имевшего приемлемый уровень контроля семяизвержения, и начавшего испытывать преждевременную эякуляцию впоследствии. При вторичной преждевременной эякуляции проблема не связана с общим медицинским расстройством и обычно не вызвана химическими веществами, хотя гипервозбудимость может в конкретных случаях быть связана с применением психотропных препаратов и разрешается при отказе от препарата.

Коэффициент распространенности преждевременной эякуляции среди американских мужчин оценивается в 30-70%. Национальное обследование здоровья и социальной жизни населения (NHSLS) показало, что распространенность составляет 30%, что является достаточно стабильным показателем для всех взрослых возрастных групп. Преждевременная эякуляция может наступать в жизни взрослого мужчины практически в любом возрасте. Согласно информации, собранной об этом состоянии, оно наиболее часто встречается у молодых мужчин (в возрасте 18-30 лет), но может также встречаться в связи со вторичной импотенцией у мужчин в возрасте 45-65 лет.

Известны композиции, которые могут использоваться для лечения преждевременной эякуляции. Например, использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI's) для лечения преждевременной эякуляции известно и заявлено, например, в патенте Соединенных Штатов 7105516, который относится к новаторскому использованию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, эффективных при лечении преждевременной эякуляции, а также в патенте Соединенных Штатов 6777437. Дополнительные способы лечения преждевременной эякуляции описаны в патенте Соединенных Штатов 6974839, в котором описывается введение эффективной дозы трамадола (ингибитор захвата моноаминов) мужчине перед половым актом, и в патенте Соединенных Штатов №6495154, где заявляется о задержке начала семяизвержения у мужчины путем систематического введения фармацевтического состава быстрого действия, содержащего кломипрамин и фармацевтически приемлемые соли присоединения его кислоты. Патент Соединенных Штатов 7018648 относится к устройству для трансдермального введения тестостерона и/или не менее одного его производного для лечения преждевременной эякуляции; патент Соединенных Штатов 6593335 относится к способу лечения преждевременной эякуляции путем введения вещества, открывающего калиевые каналы; патент Соединенных Штатов 6727283 описывает пероральный прием внутрь по существу безводного жидкого концентрата гидрохлорида сертралина. В некоторых примерах для лечения преждевременной эякуляции также назначается флуоксетин или пароксетин (20 мг и 40 мг соответственно, принимается ежедневно). Другие известные способы также включают нанесение местного анестетика, такого как 5% крема с лидокаином, например, на половой орган перед половым актом. К недостаткам использования такого анестетика относится нежелательное снижение чувствительности и/или кратковременная неспособность пациента достичь эрекции.

Анаэробная грам-положительная бактерия Clostridium botulinum производит сильный полипептидный нейротоксин, ботулинический нейротоксин, который вызывает у людей и животных нейропаралитическое заболевание, называемое ботулизмом, но вместе с тем, сейчас этот нейротоксин десятилетиями используется для лечения различных состояний человека. Одна единица (БД) ботулинического токсина определяется как 50-процентная летальная доза при интраперитонеальной инъекции самкам мышей Swiss Webster весом 18-20 граммов каждая. Иными словами, одна единица ботулинического токсина является такой дозой ботулинического токсина, от которой погибает 50% животных в группе самок мышей Swiss Webster. Описано семь ботулинических нейротоксинов, имеющих общие иммунологические отличия, к которым соответственно относятся ботулинические нейротоксины серотипов А, В, C₁, D, E, F и G каждый из которых отличается тем, что нейтрализует характерными для данного типа антителами. Различные серотипы ботулотоксина отличаются видами животных, на которые они воздействуют, и степенью тяжести и продолжительностью вызываемого ими паралича. Например, определено, что ботулотоксин типа А в 500 раз сильнее по степени паралича, вызываемого у крыс, чем ботулотоксин типа В. Дополнительно было определено, что ботулотоксин типа В не токсичен для приматов при дозе в 480 ЕД/кг, что приблизительно в 12 раз больше 50-процентной летальной дозы для приматов ботулотоксина типа А. Ботулотоксины, которые очевидно связаны высокой степенью родства с холинергическими мотонейронами, перемещаются в нейрон и блокируют пресинаптическое выделение ацетилхолина.

Ботулотоксины использовались в клинических условиях для лечения нейромышечного расстройства, характеризующегося гиперактивностью скелетных мышц. Ботулотоксин типа А одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США в 1989 г, для лечения эссенциального блефароспазма, страбизма и гемифациального спазма у пациентов старше 12 лет. В 2000 г, Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США одобрило применение в коммерческих препаратах серотипов ботулотоксинов типа А и В для лечения цервикальной дистонии, а в 2002 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США одобрило применение ботулинического токсина типа А для косметического лечения некоторых гиперкинетических (шабеллярных) морщин лица. Клинические эффекты периферийного внутримышечного введения ботулинического токсина типа А обычно заметны в течение одной недели после инъекции или иногда в течение нескольких часов. Обычно продолжительность вялого паралича мышц после одной внутримышечной инъекции ботулинического токсина типа А может составлять приблизительно три месяца, хотя сообщалось о случаях некоторых случаях, когда денервация железы, вызванная ботулотоксином, например, слюнной железы, длилась несколько лет.

Хотя все серотипы ботулотоксинов явно замедляют выделение нейротрансмиттерного ацетилхолина в нейромышечном соединении, они достигают этого, воздействуя на разные нейросекреторные белки и/или расщепляя эти белки на разных участках. Ботулотоксин типа А представляет собой цинкзависимую эндопептидазу, которая может особым образом гидролизировать пептидную связь внутриклеточного везикуло-ассоциированного белка SNAP-25. Ботулин типа Е также расщепляет 25-килодальтоновый (кДа) синаптосомально-ассоциированного белка (SNAP-25), но действует на другие аминокислотные последовательности внутри этого белка, по сравнению с ботулотоксином типа А. Ботулотоксины типов В, D, F и G действуют на везикуло-ассоциированный белок (VAMР также называемый синаптобревин), при этом каждый серотип расщепляет белок на разных участках. Наконец, было продемонстрировано, что ботулотоксин типа C₁ расщепляет и синтаксин и SNAP-25.

Независимо от серотипа, молекулярный механизм интоксикации токсином кажется аналогичным и включает три шага или этапа. На первом этапе процесса токсин связывается с пресинаптической мембраной нейрона-мишени через особое взаимодействие между тяжелой цепью (Н-цепью) и рецептором клеточной поверхности; считается, что все серотипы ботулинического токсина и тетанотоксин имеют разные рецепторы. Карбокси-концевой сегмент Н-цепи, Нс, представляется важным для наведения токсина на клеточную поверхность. На втором этапе токсин пересекает клеточную мембрану отравленной клетки. Токсин сначала поглощается клеткой через опосредованный рецепторами эндоцитоз, и формируется эндосома, содержащая токсин. Затем токсин выходит из эндосомы в цитоплазму клетки. Предполагается, что этот последний шаг медиируется аминоконцевым сегментом Н-цепи, HN, который вызывает информационное изменение токсина при рН приблизительно 5,5 или ниже. Известно, что эндосомы имеют протонный насос, который понижает интра-эндосомальный pH. Конформационный сдвиг обнажает гидрофобный остаток в токсине, что позволяет токсину внедриться в эндосомальную мембрану. Затем токсин перемещается через эндосомальную мембрану в цитозоль. Представляется, что на последнем этапе механизм деятельности ботулинического токсина включает сокращение десульфидного мостика, объединяющего Н- и L-цепи. Вся токсичная активность ботулинического и тетанотоксинов содержится в L-цепи голотоксина; L-цепь является цинк-зависимой (Zn++) эндопептидазой, которая выборочно расщепляет белки, важные для распознавания и стыковки везикул, содержащих нейтотрансмиттеры, с цитоплазматической мембраной и слияния везикул с плазматической мембраной. Столбнячный нейротоксин, ботулотоксин В, D, F и G вызывают деградацию синаптобревина (также называемого везикуло-ассоциированным мембранным белком (VАМР)), синаптосомальным мембранным белком. Большая часть везикуло-ассоциированного мембранного белка, находящегося на цитозольной поверхности синаптической везикулы, удаляется в результате любого из случаев расщепления. Каждый токсин специфически расщепляет разные связи.

Молекулярный вес молекулы белка ботулинического токсина для всех семи известных серотипов ботулинического токсина составляет приблизительно 150 кДа. Примечательно, что ботулотоксины выделяются клостридиальной бактерией как комплексы, включающие 150-кД белковые молекулы ботулотоксина вместе с ассоциированными нетоксинными белками. Таким образом, комплекс ботулотоксина типа А может производиться клостридиальной бактерией в форме 900 кДа, 500 кДа и 300 кДа. По всей видимости, ботулотоксины типов В и C₁ производятся только как комплекс 500 кДа. Ботулотоксин типа D производится в виде комплексов 300 кДа и 500 кДа. Наконец, ботулотоксины типов Е и F производятся только как комплексы в приблизительно 300 кДа. Предполагается, что комплексы (т.е. молекулярный вес больше приблизительно 150 кДа) содержат нетоксинный белок гемаггпутинин и нетоксинный и нетоксичный белок не гемагглутинин. Эти два нетоксинных белка (которые вместе с молекулой ботулотоксина могут составлять соответствующий нейротоксинный комплекс) могут вызывать стойкость к денатурации молекулы ботулотоксина и защищать от желудочных кислот при усвоении токсина. Также возможно, что более крупные (с молекулярным весом приблизительно 150 кДа) комплексы ботулотоксинов могут приводить к замедлению диффузии ботулинического токсина от места внутримышечной инъекции комплекса ботулинического токсина. Комплексы токсинов могут распадаться на белок токсина и белки гемагглутинины при обработке комплекса красными кровяными тельцами при pH 7,3. Белок токсина после удаления белка гемагглутинина характеризуется выраженной нестабильностью.

Все серотипы ботулотоксина состоят из бактерий Clostridium botulinum как неактивных одноцепочечных белков, которые должны расщепляться или легироваться протеазами для того, чтобы стать нейроактивными. Бактериальные штаммы, из которых состоят ботулотоксины серотипов А и G содержат эндогенные протеазы, поэтому серотипы А и G могут восстанавливаться из бактериальных культур преимущественно в активной форме. Напротив, ботулотоксины серотипов C₁, D и Е синтезированы из непротеолитических штаммов, и поэтому при восстановлении из культуры они обычно неактивированы. Серотипы Вир производятся как их протеолитических, так и непротеолитических штаммов, и поэтому могут восстанавливаться как в активной, так и в неактивной форме. Вместе с тем, даже протеолитические штаммы, которые производят, например, серотип ботулинического токсина типа В, расщепляют только часть произведенного токсина. Точное соотношение легированных и нелегированных молекул зависит от продолжительности инкубации и температуры культуры. Таким образом, определенный процент любого препарата из, например, ботулинического токсина типа В может быть неактивным, что, вероятно, объясняет более низкую эффективность ботулинического токсина типа В в сравнении с ботулотоксином типа А. Присутствие неактивных молекул ботулотоксина в клиническом препарате повлияет на общее содержание белка в препарате, что связано с повышенной антигенностью и не влияет на его клиническую эффективность.

Исследования in vitro показали, что ботулотоксин замедляет вызванное катионом калия высвобождение как ацетилхолина, так и норзпинефрина из первичных клеточных культур тканей ствола мозга. Дополнительно сообщалось, что ботулотоксин замедляет вызванное высвобождение как глицина, так и глутамата в первичных культурах нейронов спинного мозга и что в препаратах синаптосомы головного мозга ботулотоксин замедляет высвобождение каждого из нейротрасмиттерных ацетилхолина, допамина, норэпинефрина, CGRP (кальцитонин-ген-связанный пептид) и шутамата.

Высококачественный кристаллический ботулотоксин типа А может производиться из штамма Hall A Clostridium botulinum с характеристиками ≥3×10⁷ ЕД/мг, A₂₆₀/A₂₇₈ менее 0,60 и четким распределением бэндинга на гель-электрофорезе. Известный процесс Шанца можно использовать для получения кристаллического ботулотоксина типа А, как сказано в Shantz, E. J., et al, Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56: 80-99 (1992). В целом, комплекс ботулотоксина типа А можно выделить и очистить от анаэробной ферментации культивирование Clostridium botulinum типа А в подходящей среде. Исходный токсин можно получить путем осаждения серной кислотой и концентрировать ультрамикрофильтрацией. Очищение можно провести, растворив кислотный осадок в хлориде кальция. Затем токсин можно осадить холодным этанолом. После этого осадок можно растворить в буфере из натрия гидрофосфата и центрифугировать. После осушивания можно получить приблизительно 900-кДа кристаллического комплекса ботулотоксина типа А со удельной эффективностью 3×10⁷ 50-процентной летальной дозы ЕД/мг или выше. Этот известный процесс также может использоваться после отделения нетоксинных белков для получения чистых ботулотоксинов, таких как, например:

очищенный ботулотоксин типа А с молекулярным весом приблизительно 150 кДа и с удельной эффективностью 1-2×10⁸ 50-процентной летальной дозы ЕД/мг или выше; очищенный ботулотоксин типа В с молекулярным весом приблизительно 156 кДа и удельной эффективностью 1-2×10⁸ 50-процентной летальной дозы ЕД/мг или выше, и; очищенный ботулотоксин типа F с молекулярным весом приблизительно 155 кДа и удельной эффективностью 1-2×10⁸ 50-процентной летальной дозы ЕД/мг или выше.

Подготовленные и очищенные ботулотоксины и токсинные комплексы, подходящие для приготовления фармацевтических составов, можно получить в фирме Biological Laboratories, Inc. (Кэмпбелл, шт. Калифорния); центре the Centre for Applied Microbiology and Research (Портон-Даун, Великобритания); Wako (Осака, Япония), а также в фирме Sigma Chemicals (Сен-Луис, шт. Массачусетс).

Сообщалось, что ботулотоксин использовался в клинических условиях следующим образом:

(1) приблизительно 75-125 единиц ВОТОХ® на внутримышечную инъекцию (множество мышц) для лечения цервикальной листании;

(2) 5-10 единиц ВОТОХ® на внутримышечную инъекцию для лечения глабеллярных морщин (надбровные складки) (5 единиц вводится внтуримышечно в мышцу гордецов и 10 единиц вводится внутримышечно в каждую мышцу, сморщивающую бровь);

(3) приблизительно 30-80 единиц ВОТОХ® для лечения констипации интрасфинктерной инъекцией в пуборектальную мышцу;

(4) приблизительно 1-5 единиц на мышцу внутримышечной инъекцией ВОТОХ® для лечения блефароспазма путем введения в латеральную претарзальную круговую мышцу глаза верхнего века и в латеральную претарзальную круговую мышцу глаза нижнего века.

(5) для лечения страбизма в экстраокулярные мышцы вводилось внутримышечно приблизительно 1-5 единиц ВОТОХ®, вводимый объем зависел как от размера мышцы, в которую вводился препарат, так и от желательной степени мускульного паралича (т.е. желательного масштаба диоптрийной коррекции).

(6) для лечения спастики верхних конечностей после инсульта вмутримышечными инъекциями ВОТОХ® в пять разных мышц-сгибателей верхних конечностей следующим образом:

(а) сгибатель пальцев кисти глубокий: от 7,5 ЕД до 30 ЕД

(б) сгибатель пальцев поверхностный: от 7,5 ЕДдо 30 ЕД

(в) локтевой сгибатель запястья: от 10 ЕД до 40 ЕД

(г) лучевой сгибатель запястья: от 15 ЕД до 60 БД

(д) двуглавая мышца плеча: от 50 ЕД до 200 ЕД. Инъекция проводится в каждую из пяти указанных мышц во время одного сеанса лечения, поэтому пациент получает от 90 ЕД до 360 ЕД ВОТОХ® для мышц-сгибателей верхних конечностей внутримышечно за каждый сеанс лечения.

(7) для лечения мигрени перикраниальная инъекция (вводится симметрично в глабеллярные, лобные и височные мышцы) 25 ЕД ВОТОХ® продемонстрировала значительный эффект в качестве профилактического лечения мигрени по сравнению с плацебо, выразившийся в понижении измеренной частоты мигреней, максимальной тяжести, сопутствующей рвоте и интенсивности приема медицинских препаратов в течение трех месяцев после инъекции 25 ЕД.

Дополнительно внутримышечное введение ботулотоксина использовалось для лечения тремора у пациентов с болезнью Паркинсона, хотя сообщалось, что результаты не были весомыми. Marjama-Jyons, J., et al., Tremor - Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16 (4); 273-278: 2000.

Известны случаи лечения некоторых расстройств гастроинтестинальных и гладких мышц ботулотоксином. Смотрите, например, патенты США №5427291 и 5674205 (Pasricha). Дополнительно известно использование трансуретральной инъекции ботулотоксина в сфинктер мочевого пузыря для лечения расстройства мочеиспускания (смотрите, например, Dykstra, D. D., et al, Treatment ofdetrusor - sphincter dyssynergia with botulinum A toxin: A double - blind study, Arch Phys Med Rehabil 1990 January; 71: 24-6), а также инъекции ботулотоксина в простату для лечения гиперплазии предстательной железы. Смотрите, например, патент США №6365164 (Schmidt).

В патенте США №5766605 (Sanders) предлагается лечение различных вегетативных нарушений, таких как гиперсаливация и ринит, ботулотоксином.

Помимо прочего, различные заболевания, такие как гипергидроз и головная боль, которые лечатся ботулотоксином, обсуждаются в WO 95/17904 (PCT/US94/14717) (Aoki). В EP 0605501 B1 (Graham) описывается лечение церебрального паралича ботулотоксином, а в патенте США №6063768 (First) описывается лечение ботулотоксином нейрогенного воспаления. Сообщалось, что эректильная дисфункция является симптомом ботулизма. Jenzer G, et al., Autonomic dysfunction in botulism B: a clinical report, Neurology 1975; 25: 150-153; Naumann M. et al., Pure autonomic dysfunction in botulism type В, Naunyn Schmiedeberg's Archives of Pharmacology June 2002 (supp 2); 365 (abstract 89 at R31). Это может быть результатом того, что циркулирующий ботулотоксин, присутствующий у пациента, страдающего ботулизмом, блокирует выделение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний парасимпатической системы в пещеристые тела полового члена. Это вызовет замедление расслабления гладкой мускулатуры полового члена и таким образом сократит поток крови в пенильные структуры, что приводит к вялости полового члена. И наоборот, было сделано предположение о том, что ботулотоксин может использоваться для вызова эрекции полового члена. Jones D. High performance. Nature 1989; 3: 348.

Известно, что действие ботулотоксина типа А может продолжаться до 12 месяцев (European J Neurology 6 (Supp 4): S1 1 1 - S1 150: 1999), а при некоторых обстоятельствах даже 27 месяцев. The Laryngoscope 109:1344-1346:1999. Тем не мерее, обычная продолжительность действия внутримышечной инъекции Botox® обычно составляет приблизительно от 3 до 4 месяцев. Успешность применения ботулотоксина типа А в лечении различных клинических состояний вызвала интерес к другим серотипам ботулотоксина. Кроме того, чистый ботулотоксин использовался для лечения людей, смотрите, например, Kohl A., et al.. Comparison of the effect ofbotulinum toxin A (Botox (R)) with the highly - purified neurotoxin (NT 201) in the extensor digitorum brevis muscle test, Mov Disord 2000; 15 (Suppl 3):165. Следовательно, можно приготовить фармацевтический состав с использованием чистого ботулотоксина.

Молекула ботулотоксина (приблизительно 150 кДа), а также комплексы ботулотоксина (приблизительно 300-900 кДа), такие как комплекс токсина типа А, также хорошо поддаются денатурации, вызванной поверхностной денатурацией, воздействием тепла или щелочной среды. Неактивированный токсин образует токсоидные белки, которые могут быть иммуногенными. Получаемые в результате антитела могут делать пациента невосприимчивым к инъекции токсина. Коммерчески доступный фармацевтический состав, содержащий ботуяотоксин, продается под торговой маркой ВОТОХ® (можно получить в фирме Allergan, Inc. (Ирвин, шт. Калифорния). ВОТОХ® состоит из очищенного комплекса ботулотоксина типа А, альбумина и хлорида натрия, упакованного в стерильной высушенной вакуумом форме. Ботулотоксин типа А состоит из культуры Clostridium botulinum штамма Hall, выращенной в среде, содержащей N-Z амины и дрожжевого экстракта. Комплекс ботулотоксина типа А очищается от культурального раствора серией осаждений кислотой до кристаллического комплекса, состоящего из активного токсинового белка с высоким молекулярным весом и ассоциированным белком гемагглютинина. Кристаллический комплекс повторно растворяется в растворе, содержащем физиологический раствор и альбумин, и стерилизуется фильтрацией (0,2 микрона microns) перед вакуумной осушкой. ВОТОХ® можно ресуспендировать стерильным, неконсервированным физиологическим раствором перед внутримышечной инъекцией. Каждая ампула ВОТОХ® содержит приблизительно 100 единиц (БД) комплекса токсина Clostridium botulinum типа А, 0,5 миллиграмма человеческого сывороточного альбумина и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной высушенной вакуумом форме без консерванта.

Для ресуспендирования высушенного вакуумом ВОТОХ® используется инъекция стерильного физиологического раствора 0,9% хлорида натрия без консервантов путем всасывания необходимого количества разбавителя в шприц соответствующего размера. Поскольку при барботировании или аналогичном сильном перемешивании ВОТОХ® денатурируется, растворитель аккуратно вводится в ампулу. ВОТОХ® следует применять в течение четырех часов после ресуспендирования. В течение этого времени ресуспендированный ВОТОХ® хранится в холодильнике (от 2° до 8°C). Ресуспендированный ВОТОХ® - прозрачный, бесцветный и не имеет взвешенных частиц. Высушенный вакуумом продукт хранится в морозильной камере при температуре не выше -5°C. ВОТОХ® применяется в течение четырех часов после того, как ампула была вынута из морозильной камеры и ресуспендирована. На протяжении этих четырех часов ресуспендированный ВОТОХ® может храниться в холодильнике (от 20 до 8°C).

Другим коммерчески доступным фармацевтическим составом, содержащим ботулотоксин, является Dysport® (токсинный комплекс гемагтпутинина Clostridium botulinum типа А с альбумином и лактозой в составе можно получить в фирме Ipsen Limited (Беркшир, Великобритания), представляющий собой порошок, который должен ресуспендироваться 0,9% хлоридом натрия перед применением), и MyoBIoc™ (впрыскиваемый состав, содержащий ботулотоксин типа В, человеческий сывороточный альбумин, янтарнокислый натрий и хлорид натрия при pH 5,6, можно получить в фирме Solstice Neurosciences, Inc).

Таким образом, необходим простой способ лечения преждевременной эякуляции и/или продления периода оргазма. В частности, желателен долговременный, несистемный способ лечения преждевременной эякуляции и/или продления времени оргазма, который не требует перорального или повторного введения внутрь фармацевтического состава перед совершением полового акта.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение отвечает указанной потребности и предоставляет эффективный и долговременный способ лечения преждевременной эякуляции и/или продления времени оргазма у пациентов, нуждающихся в этом. В одном из примеров осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения преждевременной эякуляции у пациентов, нуждающихся в этом, включающий локальное введение клостридиального нейротоксина пациенту; чтобы таким образом вылечить преждевременную эякуляцию. В качестве примера, локальное введение терапевтической дозы клостридиального нейротоксина в соответствии с описанными здесь способами производится трансдермально, внутримышечно, подкожно, субдермально, внутридермально или имплантационно. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения локальное введение терапевтической дозы клостридиального нейротоксина пациенту осуществляется инъекцией, например, в половой член. Предпочтительным клостридиальным нейротоксином для использования в описанных здесь способах является ботулинический нейротоксин, который может отбираться из группы, содержащей ботулинические нейротоксины типов А, В, С, D, E, F и G и предпочтительно является ботулиническим нейротоксином типа А. Различные диапазоны/дозы ботулинического нейротоксина могут вводиться в лечебных целях в соответствии с идеями настоящего изобретения, например, ботулотоксин может вводиться в дозе от приблизительно 1 единицы до 20000 единиц в зависимости, конечно, от эффективности используемого типа ботулотоксина и способа его введения (например, доза ботулотоксина, содержащаяся в имплантате с замедленным высвобождением, или пульсирующем имплантате может во много раз превышать дозу ботулотоксина, который вводится напрямую и за один прием, а не высвобождается медленно из имплантата). Полезными дозами ботулинического нейротоксина типа А или типа В могут быть дозы от приблизительно 1 единицы до 2500 единиц или от приблизительно 100 до приблизительно 15000 единиц соответственно, или доза или диапазон в этих пределах.

В конкретном варианте настоящего изобретения локальное введение терапевтической дозы клостридиального нейротоксина пациенту проводится путем инъекции клостридиального нейротоксина в один или несколько участков полового члена пациента.

Определения

В данном контексте слова или термины, указанные ниже, имеют следующие определения.

«Приблизительно» означает примерно или около, и в контексте цифровой величины или диапазона, установленных в данном документе, означает ±10% от указанной или заявленной здесь цифровой величины или диапазона,.

«Терапевтически эффективная доза» в данном контексте означает дозу клостридиального нейротоксина, например, ботулотоксина типа А, В, С, D, E, F и G который повышает или устраняет один или несколько симптомов определенного заболевания или состояния или предупреждает или задерживает наступление одного или нескольких симптомов определенного заболевания или состояния.

«Локальное введение» означает прямое введение несистемным способом введения или вблизи от места заболевания или нарушения. Таким образом, локальное введение лекарственного препарат, содержащего клостридиальный нейротоксин, такой как ботулинический нейротоксин, исключает внутривенное или пероральное введение, но включает, например, внутримышечную, трансдермальную или подкожную инъекцию или размещение имплантата для введения нейротоксина.

«Лечение» означает ослабление (или устранение) хотя бы одного симптома или временно, или постоянно. В данном документе это включает продление времени (т.е. продление времени оргазма), необходимого пациенту для достижения оргазма после полового возбуждения. В конкретном примере, время оргазма представляет собой время между началом полового акта и временем достижения оргазма. Клостридиальный токсин является предпочтительно ботулотоксином (в виде комплекса или чистого токсина [т.е. молекула приблизительно 150 кДа, нейротоксический компонент в виде ботулотоксина, не содержащего комплексообразующих белков], таких как ботупотоксинА, В, С, D, E, F или G Введение клостридиального токсина может проводиться трансдермально (например, применение клостридиального токсина в виде крема, медицинского пластыря или жидкого крема), субдермально (т.е. подкожная или внутримышечная инъекция) или внутридермально.

«Нейротоксин» включает клостридиальные нейротоксины, как в виде чистого токсина, так и в виде комплекса с одним или несколькими нетоксинами, белками, ассоциированными с токсинами, приготовленными из естественной Clostridial bacterium или рекомбинантными средствами в неклостридиальных видах.

«Ботулинический нейротоксин» означает некомплексный ботулинический нейротоксин (т.е. чистая молекула ботулинического нейротоксина, имеющая молекулярный вес приблизительно 150 кДа) или комплекс (т.е. комплекс, имеющий молекулярный вес от приблизительно 300 до приблизительно 900 кДа и состоящий из молекулы нейротоксина и одной или нескольких ассоциированных нетоксических молекул) и исключает ботулотоксины, не являющиеся нейротоксинами, такие как цитотоксические ботулотоксины С₂ и С₃, но могут включать изготовленные рекомбинантно, гибридные, модифицированные и химерные ботулотоксины.

«Пациент» означает человека, проходящего лечение.

«Контрольное время оргазма» представляет собой время оргазма у пациента до лечения, то есть время или среднее время, которое необходимо пациенту для достижения оргазма после полового возбуждения.

«Продление времени оргазма» означает продление времени (повышение контрольного времени оргазма) с момента наступления полового возбуждения у пациента до времени наступления полового оргазма (т.е. оргазма). В одном аспекте «лечение преждевременной эякуляции» означает повышение времени между началом полового возбуждения и эякуляцией у пациента; а в определенных случаях это может быть продление времени от начала полового акта до момента эякуляции.

Настоящее изобретение содержит способ лечения преждевременной эякуляции путем локального введения клостридиального токсина млекопитающему, такому как пациент-человек. Предпочтительно, ботулотоксин должен быть ботулотоксином типа А. Ботулотоксин может вводиться в дозе от приблизительно 1 единицы до приблизительно 10000 единиц, а воздействие на преждевременную эякуляцию и/или продление времени оргазма может наблюдаться на протяжении от приблизительно 2 недель до приблизительно 6 месяцев. В отдельных примерах воздействие на преждевременную эякуляцию и/или продление времени оргазма может наблюдаться, например, на протяжении от приблизительно 2 месяцев до приблизительно 6 месяцев или от приблизительно 4 до приблизительно 6 месяцев. В одном аспекте этап локального введения проводится прямым введением клостридиального токсина, такого как ботулинический нейротоксин, хотя бы в один участок полового члена пациента.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представляется способ лечения преждевременной эякуляции у пациента, нуждающегося в этом, отличающийся тем, что локальное введение ботулинического нейротоксина с помощью инъекции производится в половой член пациента, посредством чего производится лечение преждевременной эякуляции у пациента. В отдельных вариантах осуществления настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводится не менее, чем в два участка полового члена, а в некоторых примерах не менее, чем в три участка полового члена. В конкретных примерах локальное введение ботулинического нейротоксина проводится в уздечку полового члена, при этом типичные дозы составляют от 1 до приблизительной 2500 единиц ботупотоксина типа А. При использовании ботулотоксина типа В, например, может вводиться доза от приблизительно 1 единицы до приблизительно 25000 единиц, или от приблизительно 100 единиц до приблизительно 20000 единиц, или от приблизительно 500 единиц до приблизительно 150000 единиц, или любая доза в этих пределах.

В качестве другого примера здесь приводится способ лечения преждевременной эякуляции у пациента, нуждающемся в этом, отличающийся тем, что локальное введение ботулинического нейротоксина типа А осуществляется не менее, чем в один участок полового члена пациента, при этом таким участком является уздечка и/или головка полового члена, посредством чего производится лечение преждевременной эякуляции у пациента, при этом типичные полезные дозы включают введение не менее, чем в один участок от приблизительно 1 единицы до приблизительно 2500 единиц ботулинического нейротоксина. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения может выполняться дополнительное введение ботулинического нейротоксина в половой член пациента, например, не менее, чем через от приблизительно 2 месяцев до приблизительно 3 месяцев или более после первоначального введения ботулинического нейротоксина в половой член. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения локальное введение ботулинического нейротоксина типа А от приблизительно 1 до приблизительно 500 единиц на один участок инъекции за один прием пациента. Типичным введением ботулинического нейротоксина может быть введение в один участок полового члена (например, в уздечку) или распределение между двумя или более анатомически различимыми зонами полового члена (например, пенильная уздечка, пенильная крайняя плоть, головка члена, отверстие уретры).

Дополнительно предоставляется способ продления времени оргазма у пациента, нуждающегося в этом, который отличается тем, что включает этап локального введения ботулинического нейротоксина пациенту; посредством чего продлевается время оргазма у пациента. Введение ботулинического нейротоксина может осуществляться трансдермально, внутримышечно, подкожно, субдермально, внутридермально или имплантационно, и может производиться в уздечку или крайнюю плоть, например. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводится с помощью инъекции, а в качестве ботулинического нейротоксина используется ботулинический нейротоксин типа А или типа В.

Возрастной диапазон пациентов, к которым могут применяться описанные здесь способы, может составлять от приблизительно 18 лет до приблизительно 60 лет, более конкретно, от приблизительно от приблизительно 18 лет до приблизительно 40 лет, и еще более конкретно, от приблизительно 18 лет до приблизительно 30 лет. В определенных случаях пациент ранее пробовал различные способы лечения, которые не оказали удовлетворительного влияния на преждевременную эякуляцию у пациента.

Пациенты, лечение которых может проводиться описанными здесь способами, могли ранее пробовать режимы, направленные на лечение их преждевременной эякуляции или на продление у них времени оргазма. К типичным режимам могут относиться прием селективного ингибитора обратного захвата серотонина, такого как, например, флуоксетин или ппроксетин. К другим испробованным подходма могут относиться применение местных анестетиков, таких как 5% крем с лидокаином, который наносится на половой член перед половым актом. Такие подходы могут при желании комбинироваться с описанными здесь способами для лечения преждевременной эякуляции или продления времени оргазма.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения ботулинический нейротоксин вводится по мере необходимости. Дозировка будет определяться и будет специфической для характерной для пациента преждевременной эякуляции, тоща как здесь представлены типичные не ограничивающие дозы. Продолжительность эффекта после введения ботулина может составлять, например, приблизительно до 4 месяцев после введения. В определенных случаях продолжительность эффекта после введения ботулина может составлять приблизительно от 2 дней до приблизительно 3 месяцев после введения ботулина. Более короткая продолжительность эффекта может ассоциироваться с ботулотоксином, имеющим короткий профиль активности/продолжительности эффекта, таким как ботулотоксин типа Е, родственный другому ботулотоксина такому; например, как ботулотоксин типа А.

Описание

Здесь представлены способы лечения преждевременной эякуляции локальным введением клостридиального токсина, предпочтительно ботулотоксина, выбранного из группы, включающей ботулотоксин типа А, В, С, D, Е, F и G более предпочтительно ботулотоксин типа А или В, и наиболее предпочтительно ботулотоксин типа А, пациенту; нуждающемуся в этом. Описанные здесь способы представляют пациентам возможность продлить время оргазма и/или лечить преждевременную эякуляцию безопасным, простым, долговременным способом лечения, который может продлить желательный эффект на период приблизительно до 6 месяцев.

Существует несколько полезных путем локального введения клостридиального токсина. Например, в данной области техники известны трансдермальные способы введения ботулотоксина с использованием различных лекарственных форм ботулина. Такие лекарственные формы могут иметь водную основу; так как доступные в настоящее время коммерческие формы ботулотоксина растворяются с физраствором или поставляются с ним. Вместе с тем, рассматриваются также другие водные или не водные носители, такие, например, как кремы, жидкие кремы, гели, мази или эмульсии (по трансдермальному введению ботулотоксинов смотрите, например, следующий неполный перечень: заявка на патент Соединенных Штатов №20040009180 от 11.07.2002 под заголовком "Transdermal botulinum toxin compositions"; заявка на патент Соединенных Штатов №20090087457 от 03.03.2006 под заголовком "Compositions and Methods for Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins"; заявка на патент Соединенных Штатов №20070116724 от 16.11.2006 под заголовком "Compositions and Methods of Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins without Reduced Non-Toxin Proteins"; заявка на патент Соединенных Штатов №20030113349 от 18.12.2002 под заголовком "Topically applied Clostridium botulinum toxin compositions and treatment methods"; заявка на патент Соединенных Штатов №20080220021 от 23.05.2008 под заголовком "Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis"; публикация ВОИС №WO/2008/070538 от 30.11.2007 под заголовком "Micellar Nanoparticles Comprising Botulinum Toxin" и патент США 7445783 под заголовком "Topical and transdermal treatments using urea formulations", все эти патенты и патентные заявки полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В объем настоящего изобретения входит: (а) комплекс ботулинического нейротоксина, а также чистый ботулинический нейротоксин, полученный или переработанный в ходе выращивания бактерий, экстракции, концентрации, консервации, сублимационной сушки и/или растворения токсина, и (б) модифицированный или рекомбинантный ботулинический нейротоксин, то есть ботулинический нейротоксин, из которого намеренно была удалена, модифицирована или заменена одна или несколько аминокислот или аминокислотных последовательностей известными химическими/биохимическими процедурами модификации аминокислот или путем использования известных технологий рекомбинации клетки хозяина/рекомбинантного вектора, а также производные или фрагменты ботулинических нейротоксинов, полученные таким путем, и входят ботулинические нейротоксины с одним или несколькими присоединенными неаборигенными целевыми группами для рецептора клеточной поверхности, присутствующего на клетке.

Предпочтительно, из-за клинической истории успешного лечения этим способом ряда показаний, способ в объеме настоящего изобретения включает локальное введение ботулина типа А или ботулина типа В, хотя ботулотоксин типа В используется с более высоким содержанием белка, чем токсин типа А. ботулотоксин типа А, используемый в способе, входящем в объем настоящего изобретения, может представлять собой комплекс токсинных и не токсинных белков, которые вместе имеют общий молекулярный вес приблизительно до 900 кДа. Диапазон доз и дозировка, как в любом медицинском средстве, зависят от размера, возраста и здоровья пациента, а также от конкретного используемого коммерческого препарата ботулотоксина. Как известно в этой области техники, терапевтическое использование ботулотоксинов индивидуализировано под конкретного пациента, представленного для лечения, например, для лечения преждевременной эякуляции. Ботулотоксин типа В, который используется в способе, входящем в объем настоящего изобретения, может быть чистым токсином или комплексом токсинных и не токсинных белков, который используется в дозировке приблизительно от 50 до приблизительно 20000 единиц. Другие серотипы ботулотоксина могут использоваться пропорционально приведенным здесь в качестве типовых дозам и концентрациям, согласно соответствующим уровням биологической активности. Например, большинство единиц, перечисленных в рассматриваемой в настоящий момент заявке, относятся к ВОТОХ®, но для достижения желаемого эффекта могут использоваться различные серотипы или штаммы ботулотоксина, и могут вводиться различные дозы. Например, может использоваться приблизительно доза DYSPORT® (ботулотоксин типа А, который можно получить в фирме Ipsen Inc.) в 3-4 раза превышающая дозу ВОТОХ®; может использоваться доза NEUROBLOC®/MYOBLOC® (ботулотоксин типа В, который можно получить в фирме Solstice Neurosciences), превышающая приблизительно в 40-50 раз дозу ВОТОХ®; и могут применяться дозы XEOMIN® (чистый ботулотоксин типа А производства фирмы Merz Pharma) приблизительно эквивалентные, в единицах, дозам ВОТОХ® в единицах соответственно. Настоящее изобретение также включает способы параллельного или последовательного введения смеси двух или более перечисленных выше нейротоксинов для эффективного лечения пациента от преждевременной эякуляции.

В дополнение к трансдермальным способам введения ботулотоксина может использоваться инъекция ботулотоксина для лечения преждевременной эякуляции и/или продления времени оргазма. При использовании инъекций может применяться соответствующая игла для инъекции ботулотоксина, включая в качестве неограничивающих примеров, иглы размером 30 G или меньше, желательно, от приблизительно 23 G до приблизительно 25 G и участок перед инъекцией желательно очистить, например, спиртом. Могут использоваться локальные анестезирующие кремы, общая анестезия, седативные средства или любые известные анестетики, которые могут быть использованы и необходимы, в зависимости от конкретного пациента (некоторые пациенты более чувствительны, чем другие), проходящего лечение в соответствии с представленными способами. В определенных примерах, анестезирующий крем локального действия, такой, например, как бензокаин, бутамбен, дибукаин, лидокаин, оксибупрокаин, прамоксин, пропаракаин, проксиметакаин и тетракаин может накладываться перед введением ботулотоксина иглой. Кроме того, хорошо известны в этой области техники безыгольные способы введения ботулотоксинов (смотрите, например, патенты США №7479281 и 7479134, оба включенные в настоящую заявку путем ссылки), и такое введение/аппарат может использоваться как средство введения ботулотоксина в соответствии с описанными здесь способами лечения.

В определенных примерах используется и наносится на участок, в который будет делаться инъекция, анестезирующий крем локального действия с лидокаином. Могут использоваться другие способы анестезии, такие, например, как блокада пенильных ветвей пудендального нерва с помощью инъекции 2% лидокаина (всего от приблизительно 5 см³ до приблизительно 10 см³ препарат 2% лидокаина), вводимого в основание полового члена (в передней (брюшной) и задней (спинальной) зоне основания полового члена); и/или иногда может использоваться охлаждение участка, в который будет сделана инъекция, например, с помощью льда или холодного воздуха (холодный воздух можно применять, например, с помощью аппарата "Zimmer Cryo 5" производства фирмы Zimmer Medizin Systems (Ирвин, шт. Калифорния).

Вводимая доза нейротоксина, такого как ботулотоксин, может варьироваться в значительной степени в соответствии с определенным пациентом/случаем, лечение которого проводится, его сложностью и других характеристик пациента, включая размер, вес, возраст и чувствительность к лечению. В общем, доза вводимого ботулотоксина будет зависеть от возраста, размера и наблюдаемого состояния пациента, лечение которого будет проводиться. При терапевтическом использовании ботулотоксина также принимается во внимание эффективность вводимого нейротоксина (в области техники, связанной с ботулотоксином, хорошо известна связь между определенной дозой ботулотоксина и конкретным пациентом/случаем).

В некоторых случаях доза вводимого ботупотоксина может повышаться до достижения желаемого эффекта (например, до тех пор, пока пациент не будет удовлетворен достигнутой задержкой эякуляции). В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, первая доза может составлять приблизительно от 10 единиц до приблизительно 75 единиц ботулотоксина, или приблизительно от 25 единиц до приблизительно 50 единиц ботулотоксина, такого как ВОТОХ®. Если наблюдаются неудовлетворительные результаты, лечебную дозу можно повысить в соответствии с оценкой конкретного случая врачом-терапевтом, например, дозу можно повысить приблизительно до 100 единиц ботулотоксина. В таких случаях, время между введением повышенных доз ботулотоксина может составлять приблизительно 3 недели, предпочтительно, около 1 месяца, и наиболее предпочтительно, около 2 месяцев.

Настоящие способы лечения преждевременной эякуляции и/или продления времени оргазма могут практиковаться, например, на пациентах в возрасте приблизительно от 18 лет до приблизительно 60 лет, более конкретно, приблизительно от 18 лет до приблизительно 40 лет, и еще более конкретно, приблизительно от 18 лет до приблизительно 30 лет. В любом таком пациенте проблема преждевременной эякуляции может проявляться в том, что пациент не способен воздерживаться от эякуляции в течение желаемого достаточного времени. Например, пациент может испытывать «контрольное время оргазма», то есть, время или среднее время, необходимое пациенту для достижения оргазма после наступления полового возбуждения, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 10 минут. В некоторых случаях, это может не позволить пациенту даже начать половой акт/достичь полового акта, если преждевременная эякуляция наступает у пациента даже до начала полового акта (например, до ввода полового члена в партнера), или приводить к немедленной эякуляции после ввода полового члена или даже при попытке ввода. Ясно, что пациенту, страдающему от такого предикамента, хорошо помогут описанные здесь способы лечения.

В некоторых случаях преждевременная эякуляция может наступать даже после начала полового акта, то есть, даже если пациент способен ввести половой член в партнера (т.е., не эякулирует перед вводом), после этого эякуляция наступает преждевременно. В таких случаях, слишком короткими считается период времени между вводом члена и эякуляцией, и соответственно, желательное продление времени оргазма здесь будет означать повышение времени от начала полового акта до момента эякуляции. В качестве конкретных, не ограничивающих примеров, можно рассматривать пациента, страдающего от преждевременной эякуляции, если эякуляция наступает от приблизительно 10 секунд до приблизительно 15 минут после ввода полового члена, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 10 минут после ввода полового члена или от приблизительно 30 секунд до приблизительно 5 минут после ввода полового члена. В определенных случаях пациент может рассматриваться как страдающий от преждевременной эякуляции, если эякуляция наступает от приблизительно 10 секунд до приблизительно 3 минут после ввода полового члена, от приблизительно 25 секунд до приблизительно 2 минут после ввода полового члена и от приблизительно 30 секунд до приблизительно 1 минуты после ввода полового члена.

Пациенты, страдающие от преждевременной эякуляции, мощи обнаружить, что предыдущие способы лечения, такие как прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, флуоксетина или пароксетина, 20 мг и 40 мг соответственно, принимаемых ежедневно) недостаточно влияли на их преждевременную эякуляцию, и таким образом, найдут полезными применение способов мгновенного лечения, как вместо приема селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или в сочетании с их приемом. Ранее примененные подходы, которые могли не принести удовлетворительных результатов, могли также включать использование терапии местными анестетиками, такими, например, как нанесение на половой член 5% крема с лидокаином перед половым актом (например, приблизительно за 10 минут). Пациент, применяющий терапию местным анестетиком, может найти полезными применение способов мгновенного лечения, как вместо нанесения местного анестетика, так и в сочетании с нанесением местного анестетика.

К типичным участкам, в которые может вводиться ботулотоксин, такой как ботулотоксин типа А или В, может относиться половой член. В частности, такие его участки как, например, головка, балано-препуциальная поверхность, уздечка, одни или в любом сочетании могут служить для введения ботулотоксина для лечения преждевременной эякуляции.

В примерах вариантов осуществления настоящего изобретения участок, в который будет вводиться ботулинический нейротоксин, очищается спиртом, например, с помощью спиртовой салфетки. По желанию, на очищенный участок можно затем нанести местный анестетик (как описано в настоящей заявке), после чего ввести ботулинический нейротоксин. После процедуры пациент должен воздерживаться от половой активности в течение 48 часов, а при наблюдении отечности и/или воспаления можно наложить холодный компресс или пузырь со льдом. Обычно пациенты наблюдают эффект (например, задержка ранее испытываемой преждевременной эякуляции) в течение от приблизительно 48 до приблизительно 72 часов, при этом полные результаты (максимальная задержка), как правило, наблюдается приблизительно через 3 недели. Ниже приводятся не ограничивающие примеры лечения пациентов, страдающих от преждевременной эякуляции.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Лечение преждевременной эякуляции

Мужчина 24 лет пришел на прием к врачу с жалобой на то, что он достигает оргазма приблизительно через 2 минуты после ввода полового члена в своего партнера (для этого пациента контрольное время оргазма составляет 2 минуты). Это вызывает большое смятение, как у пациента, так и у его партнера. Врач очищает место инъекции изопропиловым спиртом и вводит приблизительно 50 единиц ботулотоксина типа А (ВОТОХ®) в половой член пациента, используя иглу размером 30 G. Инъекция производится в головку члена и приблизительно на расстоянии 1 см от отверстия уретры, пациент инструктируется о воздержании от полового акта в течение 48 часов. Во время повторного визита пациент сообщает о слабой боле в месте инъекции, которая прошла в течение суток после инъекции, но не отмечает никаких проблем с эрекцией или потери чувствительности. Пациент сообщил, что контрольное время оргазма у него удвоилось (от приблизительно 2 минут до приблизительно 4 минут), и он часто даже способен наслаждаться половым актом дольше 4 минут (более чем вдвое продолжительнее его контрольного времени оргазма). Эти результаты, то есть продление времени до наступления у пациента эякуляции после начала полового акта, наблюдаются на протяжении приблизительно 4 месяцев после первоначального введения ботулинического нейротоксина, после чего пациент возвращается для получения повторной инъекции той же дозы ботулотоксина в тот же участок.

В данном случае отмечается, что врач может выбрать для введения другой препарат/серотип ботулина по своему выбору; такой как, например, приблизительно 200 единиц DYSPORT или приблизительно 50 единиц XEOMIN (препараты ботулотоксина типа А) или приблизительно 2500 единиц MYOBLOC (препарат ботулотоксина типа В).

Пример 2

Лечение преждевременной эякуляции

Мужчина 32 лет пришел на прием к врачу с жалобой на то, что при каждой попытке полового акта он достигает оргазма приблизительно в течение 10 секунд после введения полового члена в партнера (его контрольное время оргазма составляет приблизительно 10 секунд), и от этой ситуации устали и пациент, и его партнер. Исходя из этого и изучив историю половой жизни пациента, врач определяет, что пациент страдает от преждевременной эякуляции, и решает ввести пациенту ботулинической нейротоксин. Соответственно, врач очищает пенильную уздечку пациента в передней части головки полового члена изопропиловым спиртом, после чего наносит на этот участок анестезирующий крем с лидокаином местного действия и затем вводит 25 единиц ботулинического нейротоксина (ВОТОХ®), используя иглу размером 25 G. После процедуры пациент инструктируется о воздержании от полового акта в течение 48 часов. При наблюдении отечности и/или воспаления рекомендуется наложить на участок пузырь со льдом (накладывается не более чем на 15 минут единовременно).

Во время повторного визита через 2 недели пациент сообщает, что он по-прежнему не может сдерживать эякуляцию более, чем приблизительно на 10 секунд. Исходя из этого, врач готовит пациента к инъекции, как описано выше, и на этот раз вводит 50 единиц ботулинического нейротоксина (ВОТОХ®) и отпускает пациента, снабдив его теми же постпроцедурными инструкциями. Во время следующего визита через 3 недели пациент сообщает об удвоении контрольного времени оргазма, причем в некоторых случаях оно составляет приблизительно 10-15 минут, а также, что он и его партнер удовлетворены результатами лечения.

Пример 3

Лечение первичной преждевременной эякуляции

После многолетних страданий мужчина 42 лет приходит на прием к врачу и сообщает о том, что преждевременная эякуляция не позволяет ему вступить в половой акт, так как после наступления полового возбуждения он преждевременно эякулирует еще до начала акта. Он проинформировал врача, что это состояние наблюдалось у него с момента достижения половой зрелости. Врач решает прописать ежедневный прием 20 мг флуоксетина, чтобы увидеть, поможет ли это в лечении первичной преждевременной эякуляции у пациента. После 2 месяцев приема флуоксетина пациент сообщает об отсутствии изменений, и что он по-прежнему испытывает преждевременную эякуляцию еще до начала полового акта. В дополнение к ежедневному приему флуоксетина прописывается местная терапия, в частности, пациент наставляется наносить локально 5% крем с лидокаином приблизительно за 10 минут до полового акта. Через три недели пациент по-прежнему сообщает об отсутствии изменений в своем состоянии.

Врач решает ввести в половой член пациента ботулинический нейротоксин. Соответственно, участок в задней части головки на балано-препуциальной поверхности и уздечка очищаются спиртом и применяется пудендальная нервная блокада с помощью инъекции 2% лидокаина в спинную и брюшную область основания полового члена (анестезирующая блокада осуществляется так же или аналогично осуществлению блокады, например, при иссечении крайней плоти полового члена). Приблизительно 50 единиц ботулотоксина типа А (ВОТОХ) вводится в заднюю область головки на балано-препуциальной поверхности, и еще 25 единиц вводится в уздечку. После процедуры пациент инструктируется о воздержании от полового акта в течение 48 часов. При наблюдении отечности и/или воспаления рекомендуется наложить на участок пузырь со льдом (накладывается не более чем на 15 минут единовременно), а также пациент был проинструктирован о продолжении приема флуоксетина. Через 2 недели пациент сообщает, что теперь он может ввести половой член и совершить половой акт с партнером на протяжении приблизительно до 15 минут без преждевременной эякуляции, и этот положительный результат наблюдается приблизительно в течение 3 месяцев.

Пример 4

Лечение вторичной преждевременной эякуляции

Мужчина 52 лет приходит на прием к врачу с жалобой на преждевременную эякуляцию. Пациент сообщает врачу, что ранее у него это состояние не наблюдалось, но после того, как он начал жить половой жизнью со своим последним партнером, он не может избежать случаев преждевременной эякуляции. Врач решает провести лечение пациента введением 2500 единиц ботулотоксина типа В (MYOBLOC®) в уздечку полового члена пациента. После инъекции пациент инструктируется о воздержании от полового акта в течение 48 часов. Через 2,5 недели пациент сообщает, что теперь он может ввести половой член и совершить половой акт с партнером на протяжении приблизительно до 15 минут без преждевременной эякуляции, и эти положительные результаты наблюдаются на протяжении приблизительно 4 месяцев, после чего пациент возвращается для следующего введения ботулотоксина. На этот раз врач вводит ботулотоксин в уздечку полового члена пациента, используя трансдермальную лекарственную форму ботулотоксина типа В. Сообщается о положительных результатах, состоящих в том, что пациент может совершать половой акт, как минимум, в течение приблизительно 9 минут до наступления эякуляции.

Лечение описанными здесь способами имеет множество преимуществ, в том числе:

1. эффективное воздействие на преждевременную эякуляцию, как правило, включающее, по крайней мере, удвоение контрольного времени оргазма пациента за счет наступления относительно быстрого эффекта, обычно замечаемого приблизительно через 48-72 часа после введения ботулинического нейротоксина;

2. возможное достижение долговременного воздействия на преждевременную эякуляцию с наблюдаемой продолжительностью эффекта приблизительно от 3 месяцев до приблизительно 6 месяцев после введения ботулинического нейротоксина;

3. полное отсутствие или присутствие минимальных побочных эффектов от применения описанного изобретения, и эти способы локальны и не подразумевают приема внутрь и системной смены лекарственных препаратов, как это использовалось ранее при лечении преждевременной эякуляции;

4. применение нейротоксинов в соответствии с описанными здесь способами не приводит к эректильным дисфункциям или потере чувствительности в отличие от ранее использованных способов лечения преждевременной эякуляции.

Хотя настоящее изобретение подробно описано в отношении определенных предпочтительных способов, в рамках настоящего изобретения возможны и другие варианты, версии и модификации. Например, помимо ботулотоксина в объем настоящего изобретения входят другие нейротоксины, которые могу приносить такой же желательный результат (лечение преждевременной эякуляции местным введением токсина). Так, эффективность может демонстрировать тетанотоксин, а также рекомбинанатные, химерные и модифицированные клостридиальные токсины, включая рекомбинантные, химерные и модифицированные ботулотоксины. Дополнительно, настоящее изобретение включает лечение предварительной эякуляции локальным введением двух или более нейротоксинов, например, двух или более ботулотоксинов, одновременно или последовательно. Например, ботулотоксин типа А может вводиться до исчезновения клинической реакции или развития нейтрализующих антител, после чего вводятся ботулотоксины типа В или Е. С другой стороны, комбинация любых двух или более серотипов ботулина от А до G может вводиться локально для контроля начала и продолжительности желательного лечебного эффекта. Далее, не нейротоксинные составы могут вводиться до введения нейротоксина или одновременно или последовательно с ним для достижения доказанного вспомогательного эффекта, такого как улучшенное или более быстрое начало денервации до того, как нейротоксин, такой как ботулотоксин, начнет проявлять свой лечебный эффект. Наконец, в соответствии с приводимым здесь описанием также может использоваться ботулотоксин относительно кратковременного действия, такой как ботулотоксин типа Е, там, где показано применение токсина кратковременного действия, например, для лечения преждевременной эякуляции.

Термины "a," "an," "the" и аналогичные референтные структуры, используемые в контексте описания изобретения (особенно в контексте следующей формулы изобретения) должны рассматриваться как употребляемые с существительными в единственном и множественном числе, если только в тексте не указано иное или если контекст четко не указывает на иное. Перечисленные здесь диапазоны значений служат только методом краткой записи для отсылания индивидуально к каждому отдельному значению, входящего в такой диапазон. Каждое индивидуальное значение входит в данное описание изобретения так, как если бы оно было отдельно указано в нем, если только в тексте не сказано иное. Все описанные здесь способы могут реализовываться в любом подходящем порядке, если только в тексте не указано иное или если контекст четко не указывает на иное. Использование одного или всех примеров или языка примеров (например, «такой как»), приведенных в данной заявке, предназначено только для более удачной иллюстрации изобретения и не ограничивает объем изобретения, заявленный иным способом. Никакие формулировки в описании изобретения не должны рассматриваться как указывающие на незаявленный элемент, важный для практического осуществления изобретения.

Группирование альтернативных элементов или вариантов осуществления описанного здесь изобретения не должно рассматриваться как ограничение. О каждом члене группы может говориться или указываться в заявке отдельно или в сочетании с другими членами группы или другими элементами, входящими в данную заявку. Предполагается, что один или несколько членов группы могут включаться в группу или исключаться из нее по причинам удобства и/или патентоспособности. Каждый раз, когда производится такое включение или исключение, описание изобретения должно рассматриваться как содержащее измененную группу, что соответствует письменному описанию всех групп Маркуша, используемых в прилагаемых формулах изобретения.

Варианты примеров осуществления данного изобретения станут очевидными для средних специалистов в данной области после прочтения вышеизложенного описания. Изобретатели ожидают, что специалисты в данной области будут использовать такие варианты надлежащим образом, а также изобретатели полагают, что практическое осуществление изобретения будет отличаться от конкретно описанного в данной заявке. Например, конкретные дозы и детали выполнения инъекций, такие как количество областей и участков введения препарата пациенту, целесообразные при следовании идеям настоящего изобретения, считаются входящими в объем настоящего изобретения. Исходя из этого, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмету, описанному в формулах изобретения, прилагаемых к данной заявке в соответствии с действующим законодательством. Более того, любое сочетание вышеописанных элементов во всех их возможных вариантах, входит в объем изобретения, если только в тексте не указано иное или если контекст четко не указывает на иное.

Далее, в тексте данной заявки сделано множество ссылок на патенты и публикации в печати. Каждый из упомянутых выше справочных материалов и публикаций в печати полностью входит в состав настоящей заявки по ссылке.

В заключении, следует понимать, что варианты осуществления изобретения, описанные здесь, служат для иллюстрации настоящего изобретения. Другие модификации, применение которых возможно, входят в объем изобретения. Таким образом, в качестве не ограничивающего примера могут использоваться альтернативные схемы/способы настоящего изобретения в соответствии с изложенными здесь идеями. Соответственно, настоящее изобретение не ограничивается точными рамками продемонстрированного и описанного.

Группа изобретений относится к способам продления периода оргазма у пациента, который нуждается в этом, а также способам лечения преждевременной эякуляции путем локального введения пациенту клостридиального нейротоксина, такого как ботулинический нейротоксин. Группа изобретений представляет собой долговременный, несистемный способ лечения преждевременной эякуляции и/или продления времени оргазма, который не требует перорального или повторного введения внутрь фармацевтического состава перед совершением полового акта. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ лечения преждевременной эякуляции у пациентов, нуждающихся в этом, посредством клостридиального нейротоксина, включающий этап локального введения клостридиального нейротоксина путем инъекции в половой член пациенту с последующим лечением преждевременной эякуляции у пациента.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что локальное введение терапевтической дозы клостридиального нейротоксина проводят внутримышечно, подкожно, субдермально, внутридермально или имплантационно путем инъекции.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что ботулинический нейротоксин выбирают из группы, состоящей из ботулинических нейротоксинов типа А, В, С, D, Е, F и G более предпочтительно из ботулинических нейротоксинов типа А.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клостридиальный нейротоксин является ботулиническим нейротоксином и вводится в количестве от приблизительно 1 единицы до 20000 единиц.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клостридиальный нейротоксин является ботулиническим нейротоксином типа А или типа В и вводится в количестве от приблизительно 1 единицы до 2500 единиц или от приблизительно 100 до приблизительно 10000 единиц соответственно.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клостридиальный нейротоксин является ботулиническим нейротоксином.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что клостридиальный нейротоксин является ботулиническим нейротоксином типа А.

8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что ботулинический нейротоксин вводят в половой член не менее чем в двух местах.

9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что упомянутое локальное введение проводят в уздечку полового члена.

10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что ботулинический нейротоксин является ботулиническим нейротоксином типа В, который вводят в количестве от 1 единицы до приблизительно 10000 единиц.

11. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что клостридиальный нейротоксин является ботулиническим нейротоксином типа А, который вводят в половой член пациента не менее чем в одном месте.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что количество ботулинического нейротоксина типа А, вводимого в половой член, составляет от приблизительно 1 единицы до приблизительно 2500 единиц.

13. Способ по п. 11 или 12, отличающийся тем, что ботулинический нейротоксин типа А вводят в уздечку или головку полового члена.

14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что дополнительно включает введение ботулинического нейротоксина в половой член пациента не менее чем приблизительно через 2 месяца после первоначального введения ботулинического нейротоксина в половой член.

15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что локальное введение ботулинического нейротоксина типа А проводят в количестве от приблизительно 1 единицы до приблизительно 500 единиц на одно место инъекции за один визит пациента.

16. Способ продления времени оргазма у пациента, нуждающегося в этом, относящийся к этапу локального введения ботулинического нейротоксина путем инъекции в половой член пациенту, посредством чего продлевают время оргазма у пациента.