УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ СПОСОБ ИЗОМЕРИЗАЦИИ ХМЕЛЕВЫХ АЛЬФА-КИСЛОТ В ИЗО-АЛЬФА-КИСЛОТЫ Российский патент 2016 года по МПК C12C3/12 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения изо-альфа-кислот (изогумулонов) при помощи изомеризации хмелевых альфа-кислот (гумулонов), например, в форме хмелевого экстракта, с применением углеродсодержащих химических соединений (или их смесей) с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой (неподеленная электронная пара представляет собой валентную пару электронов без связи или обмена с другими атомами). Настоящее изобретение также относится к композициям изо-альфа-кислот, полученным при помощи указанного усовершенствованного способа изомеризации, и к применению указанных композиций изо-альфа-кислот в продуктах питания и напитках, в частности, в виде составов, придающих горький вкус, и/или в качестве источника для получения композиций восстановленных или гидрированных изо-альфа-кислот.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Традиционно хмель в виде шишек хмеля или гранулированного хмеля добавляют во время варки сусла в процессе пивоварения. В результате происходит экстракция альфа-кислот (гумулонов, таких как гумулон, адгумулон, когумулон, постгумулон и прегумулон) в сладкое сусло, которые под воздействием температуры (тепловой изомеризации) частично изомеризуются в соответствующие изо-альфа-кислоты (изогумулоны). Указанные изо-альфа-кислоты придают охмеленному пиву характерный горький вкус. Обычное содержание альфа-кислот в сусле в начале процесса варки сусла составляет менее 0,01% масс. (менее 100 ppm). Недостатками указанного традиционного способа охмеления для придания горечи являются неэффективность экстракции альфа-кислот и изомеризации при pH сусла, т.е. при pH от 5,2 до 5,4, при которых выход изо-альфа-кислот обычно составляет менее 40% (патент Великобритании №1158697).

Очевидно, что применение хмеля можно усовершенствовать путем проведения изомеризации альфа-кислот отдельно от процесса пивоварения, в частности под воздействием основных неорганических соединений. В одном из патентов применяется порошкообразный хмель, который смешивают с оксидами щелочноземельных металлов, а затем нагревают в анаэробных условиях (патент США №4123561). Недостатками указанного способа являются появление неприятного привкуса и низкая эффективность использования хмеля. Соответственно в последующих разработках применяются экстракты хмеля, полученные при помощи экстракции хмелевых смол (помимо других альфа-кислот) из шишек хмеля, а не из порошкообразного хмеля.

Применение экстрактов хмеля вместо традиционных продуктов хмеля обладает несколькими преимуществами, в числе которых более высокая стабильность и более подходящий химический состав. В целом, такие экстракты хмеля в настоящее время получают при помощи экстракции диоксидом углерода в жидком или сверхкритическом состоянии, которая устраняет проблемы присутствия пестицидов или остатков растворителей в экстрактах, возникавшие ранее при применении для экстракции органических растворителей, таких как гексан. Экстракты хмеля, полученные при экстракции диоксидом углерода, обеспечивают получение преимущественно альфа-кислот (гумулонов) и меньшее количество бета-кислот (лупулонов), и в дальнейшем указанные экстракты могут быть фракционированы с получением экстрактов хмеля, обогащенных альфа-кислотами.

Используя указанные экстракты, содержащие альфа-кислоты, в качестве исходного материала, можно проводить двумя способами "автономную" предварительную изомеризацию альфа-кислот отдельно от процесса пивоварения (варки сусла) с применением соединений на основе щелочных металлов и/или щелочноземельных металлов. Согласно первому способу применяют реакционную среду без растворителя, в то время как согласно второму способу преобразование проводят после добавления растворителей, чистой воды или воды, смешанной с органическим растворителем.

Указанный первый подход в целом основан на применении соединений щелочноземельных металлов, например оксидов щелочноземельных металлов (например, MgO). Указанные неорганические катализаторы смешивают с экстрактом, содержащим альфа-кислоты. Тем не менее в течение процесса изомеризации оксиды по меньшей мере частично растворяются, и, следовательно, по окончании продолжительной реакции при повышенной температуре образуются продукты, содержащие изо-альфа-кислоты, в виде комплекса катиона щелочноземельного металла с изогумулатом (патент США №5015491) с распределением изомеров цис- и транс-изо-альфа-кислот 50:50. Для получения изо-альфа-кислот в виде органической фазы требуется дополнительная стадия, включающая подкисление (например, водным раствором серной кислоты) изогумулатных солей щелочноземельных металлов. В результате образуется изо-альфа-кислотный слой, который можно декантировать из отделенного водного слоя, содержащего сульфатные соли щелочноземельных металлов. Для получения коммерческого продукта требуется проведение процесса нейтрализации с соединением калия, в результате которого образуется водный раствор растворенных изогумулатов калия. Данный тип процесса подразумевает, что изначально добавляемые соединения щелочноземельных металлов как таковые невозможно выделить из продуктов.

Согласно второму подходу применяют соли щелочных металлов и/или щелочноземельных металлов, например растворы К₂СО₃ и MgCl₂ (патент США №3765903; патент США №3952061; патент США №4002683; патент США №4758445). Для преобразования альфа-кислот в изо-альфа-кислоты в воде, содержащей реакционную среду, в целом требуются стехиометрические количества катионов щелочных металлов и высокие температуры. Аналогичным образом, для выделения изо-альфа-кислот требуются стадии подкисления и декантации. Кроме того, присутствие воды приводит к образованию нежелательных побочных продуктов разложения, например гумулиновой кислоты.

В патенте США №5370897 для ускорения изомеризации альфа-кислот в одном процессе объединяют соли щелочноземельных металлов (например, MgSO₄) и соли щелочных металлов (K₂CO₃).

В патенте США №5155276 описано применение гетерогенного катализатора, а именно Al₂O₃, дополнительно требующее растворения соли щелочного металла в по меньшей мере стехиометрическом мольном соотношении к альфа-кислотному реагенту. Хотя в указанном способе применяется “нерастворимый катализатор”, который можно отделить от реакционной смеси посредством фильтрования по окончании реакции изомеризации, гетерогенный катализатор сам по себе не является эффективным и нуждается во втором, растворенном катализаторе. Кроме того, для получения изо-альфа-кислотного продукта требуются дополнительные стадии подкисления и декантации.

Из вышесказанного видно, что способы изомеризации хмелевых альфа-кислот, известные в данной области техники, являются сложными операциями, включающими применение растворимых неорганических соединений, катализирующих реакции, и включающими подкисление и декантацию с целью удаления указанных неорганических катализаторов, что приводит к появлению большого количества отходов с образованием нежелательных побочных продуктов разложения. Таким образом, сохраняется потребность в усовершенствованных способах изомеризации хмелевых альфа-кислот.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложен усовершенствованный способ изомеризации хмелевых альфа-кислот (или (частично) гидрированных альфа-кислот, в частности тетрагидро-альфа-кислот) в изо-альфа-кислоты (или (частично) гидрированные изо-альфа-кислоты, в частности тетрагидро-изо-альфа-кислоты) с применением углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. Настоящее изобретение также относится к композициям изо-альфа-кислот, получаемым при помощи указанного способа изомеризации согласно настоящему изобретению, и к их применению.

Первым объектом настоящего изобретения является способ изомеризации хмелевых альфа-кислот в хмелевые изо-альфа-кислоты, включающий смешивание сырья, содержащего хмелевые альфа-кислоты, по меньшей мере с одним углеродсодержащим химическим соединением с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, с проведением, таким образом, изомеризации хмелевых альфа-кислот. Предпочтительно указанное сырье, содержащее хмелевую альфа-кислоту, представляет собой экстракт хмеля, более предпочтительно получаемый посредством экстракции диоксидом углерода в жидком или сверхкритическом состоянии.

Предпочтительно указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, выбрано из группы, состоящей из аминокислот, сложноэфирных соединений, полученных из аминокислот, амидных соединений, полученных из аминокислот, соединений в виде солей, полученных из аминокислот, аминофенолов, аминоспиртов, аминосахаров, аминов, иминов, оксимов, гидроксиламинов, амидинов, гуанидинов, амидов, имидов, мочевин, пиримидинов, пуринов и (функционализированных) олигомерных или полимерных производных указанных соединений; и указанные соединения представляют собой нециклические (с алифатическими или ненасыщенными углеродными боковыми цепями), циклические (насыщенные или ненасыщенные кольца) или гетероциклические (насыщенные или ненасыщенные кольца) молекулы. Предпочтительно цвиттерионные углеродсодержащие химические соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 6, более предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 5, наиболее предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 4. Кроме того, нецвиттерионные углеродсодержащие химические соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, предпочтительно содержат по меньшей мере один атом азота, связанный с двумя или тремя атомами углерода, как, например, в случае вторичной или третичной аминогрупп. Указанные нецвиттерионные углеродсодержащие химические соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 9, более предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 7, наиболее предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 5.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой соединение, как правило, присутствующее в пивных продуктах и/или естественным образом встречающееся в организме человека. Более предпочтительно указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой альфа-аминокислоту в конфигурации D-стереоизомера, альфа-аминокислоту в конфигурации L-стереоизомера, бета-аминокислоту или гамма-аминокислоту. Наиболее предпочтительно указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой L-пролин или бета-аланин.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения реакцию изомеризации альфа-кислоты проводят в бескислородной атмосфере.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения концентрация альфа-кислот в реакционной среде, т.е. после добавления указанного углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, к источнику, содержащему альфа-кислоту, в начале реакции полимеризации составляет по меньшей мере 1% масс.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения реакцию изомеризации альфа-кислоты проводят в среде без растворителя или безводных условиях. Кроме того, реакцию изомеризации альфа-кислоты согласно настоящему изобретению в случае применения углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, не являющегося аминокислотой, можно проводить в растворителе или в смеси растворителей. В альтернативном варианте, если в реакции изомеризации альфа-кислоты согласно настоящему изобретению применяют аминокислоту в качестве углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, отношение массы указанной аминокислоты к воде в реакционной среде предпочтительно составляет по меньшей мере 5:1. Если реакцию изомеризации проводят в водных условиях, pH реакционной среды для изомеризации альфа-кислоты составляет по меньшей мере >5,5, предпочтительно >6,5, более предпочтительно >7,0, наиболее предпочтительно >7,5.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения реакцию изомеризации альфа-кислоты проводят при температуре по меньшей мере 5°C (278 К), более предпочтительно при температуре от 50°C (323 К) до 110°C (383 K).

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения реакцию изомеризации альфа-кислоты проводят при мольном отношении альфа-кислоты к содержанию азота указанного химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, составляющем от 20:1 до 1:10 в начале реакции изомеризации.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ изомеризации хмелевых альфа-кислот, включающий смешивание сырья, содержащего хмелевую альфа-кислоту, по меньшей мере с одним углеродсодержащим химическим соединением с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, и дополнительно включающий стадию гидрирования и/или реакции восстановления. Предпочтительно указанные реакции гидрирования и/или восстановления проводят в присутствии водорода с гетерогенным катализатором на основе металлов, предпочтительно катализатором на основе благородных металлов, в отсутствие или в присутствии растворителя при температуре по меньшей мере 5°C (278 K).

Вторым объектом настоящего изобретения является композиция хмелевой изо-альфа-кислоты, полученная или которую можно получить из экстракта хмеля, где указанная композиция содержит изомеризованные хмелевые альфа-кислоты и по меньшей мере одно углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. Предпочтительно мольное отношение изо-альфа-кислоты к содержанию азота в указанном углеродсодержащем химическом соединении(ях) с одной или более функциональными группами, содержащих (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в указанной композиции хмелевой изо-альфа-кислоты, составляет от 20:1 до 1:10. Более предпочтительно указанная композиция хмелевой изо-альфа-кислоты содержит соединения изо-альфа-кислот и L-пролин при мольном отношении указанной изо-альфа-кислоты к L-пролину от 3:1 до 1:3. Указанная композиция изо-альфа-кислоты согласно настоящему изобретению может содержать соединения хмелевых изо-альфа-кислот, которые являются частично или полностью восстановленными и/или гидрированными.

Третий объект настоящего изобретения относится к применению композиции хмелевой изо-альфа-кислоты согласно настоящему изобретению в продуктах питания, напитках или пиве, в частности, в форме состава, придающего горький вкус, для пива и напитков. Также указанную композицию хмелевой изо-альфа-кислоты согласно настоящему изобретению можно применять в качестве сырья для процессов гидрирования и/или восстановления с получением частично или полностью гидрированных или восстановленных изо-альфа-кислот.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описание

С учетом того, что термины, используемые в настоящем описании, имеют явное и общепринятое значение, приведены следующие определения.

“Неподеленная электронная пара” представляет собой пару валентных электронов без связи или обмена с другими атомами.

“Аминокислота” представляет собой молекулу, содержащую аминогруппу, карбоксильную группу и (боковую) цепь, различную для разных аминокислот. В альфа-аминокислоте аминогруппа присоединена к атому углерода, соседнему с атомом углерода карбоксильной группы (альфа-углерод). Различные альфа-аминокислоты отличаются в зависимости от вида боковой цепи, прикрепленной к их альфа-углероду, и могут иметь разные размеры от одного атома водорода в глицине до большой гетероциклической группы в триптофане. В других видах аминокислот аминогруппа присоединена к другим атомам углерода; например, в бета-аминокислоте (такой как, например, бета-аланин) аминогруппа находится в бета-положении относительно карбоксильной группы, в то время как в гамма-аминокислоте (такой как, например, гамма-аминомасляная кислота) атом углерода, к которому присоединена аминогруппа, отделен от карбоксильной группы двумя другими атомами углерода.

В контексте настоящего изобретения термин “альфа-кислота” включает любые альфа-кислоты, естественным образом присутствующие в хмеле или экстракте хмеля, например гумулон, адгумулон, когумулон, постгумулон и прегумулон, а также их гидрированные и/или восстановленные производные, в том числе дигидро- и тетрагидро-альфа-кислоты, предпочтительно тетрагидро-альфа-кислота. Кроме того, в контексте настоящего изобретения термин "изо-альфа-кислота" включает любое соединение, полученное при изомеризации хмелевых альфа-кислот, например изогумулон, изоадгумулон, изокогумулон, изопостгумулон и изопрегумулон, а также их гидрированные и/или восстановленные производные, в том числе дигидроизо-альфа-кислоты, тетрагидроизо-альфа-кислоты и гексагидроизо-альфа-кислоты.

В настоящем изобретении предложен усовершенствованный способ изомеризации хмелевых альфа-кислот (или (частично) гидрированных альфа-кислот, в частности тетрагидро-альфа-кислот) в изо-альфа-кислоты (или (частично) гидрированные изо-альфа-кислоты, в частности, тетрагидро-изо-альфа-кислоты) с применением углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. Не вдаваясь в теорию, полагают, что изомеризация хмелевых альфа-кислот в изо-альфа-кислоты катализируется посредством добавления указанных углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, (или их смеси) к сырью, содержащему хмелевую альфа-кислоту. Настоящее изобретение также относится к композициям изо-альфа-кислот, получаемым при помощи полимеризации указанной альфа-кислоты согласно настоящему изобретению, и к их применению.

Таким образом, первый объект настоящего изобретения относится к способу изомеризации хмелевых альфа-кислот (или (частично) гидрированных альфа-кислот), включающему приведение в контакт или смешивание источника, содержащего альфа-кислоту, предпочтительно экстракт хмеля, с углеродсодержащим химическим соединением с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, (или со смесью таких соединений) в отсутствие или в присутствии растворителя, предпочтительно при температуре реакции по меньшей мере 5°C (278 K) и предпочтительно в отсутствие кислорода.

Сырье, содержащее альфа-кислоты

В контексте настоящего изобретения сырье, содержащее альфа-кислоты, предпочтительно представляет собой экстракт хмеля, который предпочтительно получают путем экстракции диоксидом углерода в жидком или сверхкритическом состоянии. Сырье, содержащее альфа-кислоты, может представлять собой сырье из чистых хмелевых альфа-кислот, или экстракт хмеля, обогащенный хмелевыми альфа-кислотами, или смесь хмелевых альфа-кислот и хмелевых бета-кислот, или смесь хмелевых альфа-кислот, хмелевых бета-кислот и хмелевых масел, или смесь альфа-кислот, хмелевых бета-кислот, хмелевых масел и хмелевых твердых смол, или экстракт хмеля или углекислотный экстракт хмеля. Сырье, содержащее альфа-кислоты, также может представлять собой гранулированный хмель или порошкообразные хмели.

В способе согласно настоящему изобретению можно применять сырье, содержащее альфа-кислоту, которое (естественным образом) содержит углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, что может быть в случае применения в качестве сырья, содержащего альфа-кислоты, порошкообразных хмелей или гранулированного хмеля. С другой стороны, в углекислотном экстракте хмеля содержание, например, естественным образом имеющихся альфа-аминокислот в конфигурации L-стереоизомера является очень низким, поскольку аминокислоты (а также олигопептиды и полипептиды) являются почти нерастворимыми в сжатом диоксиде углерода и поэтому не извлекаются в течение процесса экстракции хмелевой кислоты. Однако, как правило, указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, добавляют к сырью, содержащему хмелевые альфа-кислоты, в дополнение к одному или более указанным углеродсодержащим химическим соединениям с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, которые могут присутствовать естественным образом.

Углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой

В контексте настоящего изобретения подходящее углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, может представлять собой, но не ограничивается ими, аминокислоту, аминофенол, аминоспирт, аминосахар, амин, имин, оксим, амид, имид, мочевину, гидроксиламин, амидин, гуанидин, пурин, пиримидин или их (замещенные) производные или также может представлять собой олигомерное или полимерное соединение (например, олигопептид или полипептид/белок), содержащий по меньшей мере один (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. Указанное соединение структурно может представлять собой нециклическую (алифатические или ненасыщенные углеродные боковые цепи), циклическую (насыщенные или ненасыщенные кольца) или гетероциклическую (насыщенные или ненасыщенные кольца) молекулу.

В предпочтительном варианте реализации указанное углеродсодержащее химическое соединение с по меньшей мере одной функциональной группой, содержащей (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, может существовать в форме цвиттер-иона (такого как аминокислоты, например альфа-аминокислоты в конфигурации L-стереоизомера или бета-аминокислоты, такие как бета-аланин). Указанное цвиттерионное углеродсодержащее химическое соединение с по меньшей мере одной функциональной группой, содержащей (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, таким образом, содержит наряду с другими функциональными группами по меньшей мере комбинацию кислотного центра (например, карбоксильной группы) и основного центра (аминогруппы).

Предпочтительным цвиттерионным углеродсодержащим химическим соединением с по меньшей мере одной функциональной группой, содержащей (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, является аминокислота с только одним (основным) атомом азота с неподеленной электронной парой (например, глицин, L-пролин и бета-аланин), более предпочтительно является альфа-аминокислотой, наиболее предпочтительно является их L-стереоизомером с неполярной боковой цепью (например, L-пролин) или с полярной незаряженной боковой цепью (например, L-треонин).

Другое предпочтительное цвиттерионное углеродсодержащее химическое соединение согласно настоящему изобретению представляет собой аминокислоту, более предпочтительно альфа-аминокислоту, наиболее предпочтительно их L-стереоизомер по меньшей мере с двумя (основными) атомами азота с неподеленной электронной парой (например, L-триптофан).

Указанные цвиттерионные углеродсодержащие химические соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 6 (например, L-аспарагин), более предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 5 (например, L-аланин), наиболее предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 4 (например, L-пролин). Значения pKb представляют собой константы диссоциации в водном растворе при стандартных условиях; такую информацию можно найти, например, в CRC Handbook of Chemistry and Physics и других справочных изданиях.

В еще одном предпочтительном варианте реализации указанное углеродсодержащее химическое соединение с по меньшей мере одной функциональной группой, содержащей (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, не может существовать в форме цвиттер-иона. Предпочтительно указанные нецвиттерионные углеродсодержащие химические соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, содержат по меньшей мере один атом азота, связанный с двумя или тремя атомами углерода, как, например, в случае вторичной или третичной аминогрупп. Не вдаваясь в теорию, полагают, что реакционная способность аминогруппы в таких соединениях, содержащих вторичную и/или третичную аминогруппы, уравновешивается посредством стерических препятствий цепей, содержащих углерод, связанных с указанной аминогруппой. Указанные нецвиттерионные углеродсодержащие химические соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 9 (например, пиридин), более предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 7 (например, пурин), наиболее предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, содержащую (основный) атом азота со значением pKb ниже 5 (например, пиперидин).

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой безвредное соединение, которое имеет статус GRAS, и/или соединение, естественным образом встречающееся в организме человека или, как правило, присутствующее в напитках, особенно в пивных продуктах. Такие предпочтительные углеродсодержащие химические соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, включают среди прочего естественным образом встречающиеся аминокислоты, например (альфа) аминокислоты, такие как глицин, L-пролин, бета-аланин, гамма-аминомасляная кислота, орнитин и т.д. Более предпочтительно указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой альфа-аминокислоту, наиболее предпочтительно в конфигурации L-стереоизомера, более конкретно выбранную из группы, состоящей из L-аланина, L-валина, L-лейцина, L-изолейцина, L-фенилаланина, L-триптофана, L-метионина, L-пролина, L-аспарагиновой кислоты, L-глутаминовой кислоты, L-глутамина, L-серина, L-треонина, L-цистеина, L-тирозина, L-аспарагина, L-гистидина, L-лизина, L-аргинина и L-селеноцистеина. Наиболее предпочтительно указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой L-пролин.

Преимущественно, так как указанные естественным образом встречающиеся соединения, в частности альфа-аминокислоты в конфигурации L-стереоизомера, присутствуют в пиве и напитках, указанные соединения не требуется отделять от получаемой фазы содержащего изо-альфа-кислоты продукта по окончании процесса изомеризации и, таким образом, указанные естественным образом встречающиеся соединения, в частности L-аминокислоты, совместимы с пивом.

Следовательно, содержащий изо-альфа-кислоты продукт, полученный при реализации способа согласно настоящему изобретению, где одно или более естественным образом встречающихся соединений (таких как естественным образом встречающиеся (альфа) аминокислоты, например L-аминокислоты (например, L-пролин)) применяют в качестве углеродсодержащего химического соединения(й) с функциональной группой, содержащей (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в реакции изомеризации альфа-кислот, можно применять как таковой или в разведенной форме в растворителе, совместимом с продуктами питания или пива (например, в воде и/или этаноле), в продуктах питания и напитках, в частности в пиве, в частности в качестве горького состава, без необходимости дополнительной очистки перед использованием. Кроме того, изо-альфа-кислоты можно (частично) отделять от углеродсодержащего химического соединения(й) с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, посредством способов разделения, таких как промывка, экстракция и т.п.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой аминокислоту альфа-аминокислотного типа в конфигурации D-стереоизомера, более предпочтительно выбранную из группы, состоящей из D-аланина, D-валина, D-лейцина, D-изолейцина, D-фенилаланина, D-триптофана, D-метионина, D-пролина, D-аспарагиновой кислоты, D-глутаминовой кислоты, D-глутамина, D-серина, D-треонина, D-цистеина, D-тирозина, D-аспарагина, D-гистидина, D-лизина, D-аргинина и D-селеноцистеина.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой аминокислоту с аминогруппой не в альфа-положении относительно карбоксильной группы, включая, но, не ограничиваясь ими, аминокислоту бета-аминокислотного типа, такую как бета-аланин, ниацин (витамин В3) и т.д., или аминокислоту гамма-аминокислотного типа, такую как гамма-аминомасляная кислота.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой сложный эфир, получаемый из аминокислоты, например сложный эфир, получаемый при помощи реакции L- или D-аминокислот с этанолом (например, этиловый эфир L-пролина), или при помощи реакции бета-аланина с этанолом и т.д.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой амидное соединение, получаемое из аминокислоты, например амидные соединения, получаемые при помощи реакции L- или D-аминокислот с аминными соединениями (например, L-пролинамид) и т.д.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой соль, получаемую из аминокислот, например мононатрия глутамат, монокалия глутамат и т.д.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой аминоспирт (т.е. углеродсодержащее химическое соединение с по меньшей мере одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, и по меньшей мере одной спиртовой группой, помимо других функциональных групп), например L-пролинол, сфингозин и его производные (сфинголипиды), трис(гидроксиметил)аминометан, триэтаноламин и т.д.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой аминосахар или его производные, например меглумин, глюкозамин (и их полимерные производные, например хитозан), рибофлавин (витамин В2) и нуклеозиды.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, представляет собой азотсодержащий олигомер или полимер, например олигопептиды, полипептиды, гликопротеины, меланоидины, поливинилпирролидон, полиэтиленимин и т.д.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, выбрано из аминов, гидроксиламинов, мочевин, пуринов, пиримидинов, азолов, иминов, оксимов, амидов, имидов, амидинов, гуанидинов. Указанные соединения могут являться нециклическими (алифатические или ненасыщенные углеродные боковые цепи), циклическими (насыщенные или ненасыщенные кольца) или гетероциклическими (насыщенные или ненасыщенные кольца). Примерами являются пиридин, пиперидин, пирролидин, пиразин, пиперазин, пиримидин(ы), (имид)азол(ы), пурин(ы), пиколины, лутидины и т.д., а также их производные.

В еще одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения реакцию изомеризации альфа-кислот катализируют при помощи добавления смесей выше описанного углеродсодержащего химического соединения(й) с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой.

Понятно, что представленный список не является ограничивающим, и в настоящем изобретении можно применять все углеродсодержащие соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. В частности, можно применять любую комбинацию или смесь вышеописанных углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой.

Условия реакции изомеризации альфа-кислот

Предпочтительно, процесс изомеризации хмелевых альфа-кислот согласно настоящему изобретению проводят при содержаниях кислорода в атмосфере над реакционной смесью ниже чем 5%, 4%, 3%, 2% или 1%. Более предпочтительно, в течение процесса изомеризации хмелевых альфа-кислот согласно настоящему изобретению над реакционной смесью поддерживают бескислородную или инертную атмосферу. Подходящие инертные или бескислородные атмосферы можно создавать при помощи газов, таких как азот, гелий, аргон или диоксид углерода, или работая в вакууме.

Реакцию изомеризации согласно настоящему изобретению можно осуществлять в отсутствие растворителя, или в присутствии растворителя, или в смеси растворителей.

В предпочтительном варианте реализации способа согласно настоящему изобретению изомеризацию альфа-кислот с применением вышеописанного углеродсодержащего соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, осуществляют в отсутствие растворителя, например, в случае смешивания указанного вышеописанного углеродсодержащего соединения с хмелевым экстрактом, получаемым при помощи экстракции диоксидом углерода в жидком или сверхкритическом состоянии, или в безводных условиях при осуществлении реакции в присутствии растворителя или смеси растворителей.

Кроме того, изомеризацию альфа-кислот согласно настоящему изобретению можно осуществлять в присутствии протонного растворителя (например, с гидроксильными группами), в том числе H₂O, EtOH и т.д., или их смесей. Если реакцию изомеризации осуществляют в водных условиях, pH реакционной среды для изомеризации альфа-кислот составляет по меньшей мере > 5,5, предпочтительно > 6,5, более предпочтительно > 7,0, наиболее предпочтительно > 7,5. Таким образом, понятно, что способ изомеризации хмелевых альфа-кислот согласно настоящему изобретению обычно проводят в условиях, отличных от стадии варки сусла в процессе пивоварения, при типичном значении pH около 5,2.

Изомеризацию альфа-кислот согласно настоящему изобретению с применением углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, предпочтительно осуществляют в реакционных смесях, которые могут не содержать растворителя или могут содержать один или более растворителей, с содержанием альфа-кислоты по меньшей мере 0,5% масс., 1% масс. или 2% масс. в начале процесса изомеризации. При более низких содержаниях альфа-кислот, например, на стадии варки сусла в процессе пивоварения при типичном содержанием альфа-кислот менее 0,01% масс. выход изо-альфа-кислот при изомеризации указанных альфа-кислоты с применением углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота, оказывается равным выходу в контрольном эксперименте, осуществляемом в отсутствие углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота. Это подтверждали экспериментально с применением пиридина, присутствующего в пиве в качестве углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота, в эквимолярном соотношении к альфа-кислотам в начале процесса изомеризации при стандартных условиях изомеризации альфа-кислот наряду с разведением в H₂O (pH≈5), как описано в Примере 6.

Изомеризацию альфа-кислот согласно настоящему изобретению с применением цвиттерионного углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной парой, (таких как L-пролин, бета-аланин и т.д.) предпочтительно осуществляют в отсутствие H₂O в реакционной смеси или с низким содержанием H₂O в реакционной смеси. Более предпочтительно соотношение масс цвиттерионного углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной парой, к H₂O в реакционной смеси составляет по меньшей мере 3:1, 5:1, 7:1 или 10: 1. В случае высокого содержания H₂O в реакционной смеси по сравнению с содержанием цвиттерионного углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной парой, как, например, на стадии варки сусла в процессе пивоварения, наблюдается такой же выход изо-альфа-кислоты, как в контрольном эксперименте в отсутствие цвиттерионного углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной парой (смотри также Пример 6).

Предпочтительно реакцию изомеризации альфа-кислоты согласно настоящему изобретению проводят в течение времени, достаточного для достижения более чем 50%, 60%, 70% или 80% превращения альфа-кислоты, более предпочтительно, по меньшей мере 90% превращения альфа-кислоты, с предпочтительно более чем 90% селективностью по продуктам изо-альфа-кислоты. Специалисту в данной области техники понятно, что время реакции, необходимое для достижения по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80% или 90% выхода изо-альфа-кислот с учетом конкретного источника, содержащего альфа-кислоту (с конкретным составом и содержанием альфа-кислоты), помимо прочего зависит от применяемого углеродсодержащего химического соединения(й) с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, от соотношения применяемого субстрата к указанному углеродсодержащему химическому соединению(ям) с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, и от применяемых условий процесса, таких как температура реакции и присутствие или отсутствие растворителей или смесей растворителей.

В еще одном предпочтительном варианте реализации способа согласно настоящему изобретению изомеризацию альфа-кислот осуществляют в мольном соотношении альфа-кислоты к содержанию азота углеродсодержащего химического соединения(й) с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, от 20:1 до 1:10, предпочтительно от 10:1 до 1:5 или от 5:1 до 1:5, более предпочтительно от 3:1 до 1:3 или от 2:1 до 1:2, в начале реакции изомеризации.

Изомеризацию хмелевых альфа-кислот в изо-альфа-кислоты согласно настоящему изобретению осуществляют при температурах реакции по меньшей мере 5°C (278 К). Предпочтительно изомеризацию альфа-кислоты осуществляют при температуре реакции в диапазоне от 20°C (293 K) до 115°C (388 K), более предпочтительно в диапазоне от 50°C (323 K) до 110°C (383 K), наиболее предпочтительно в диапазоне от 80°C (353 K) до 105^oC (378 K).

Изомеризацию хмелевой альфа-кислоты согласно настоящему изобретению предпочтительно проводят со временами реакции в диапазоне от 0,1 до 48 часов, более предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 24 часов, наиболее предпочтительно в диапазоне от 1 до 12 часов.

После получения достаточного/целевого превращения альфа-кислоты (например, в случае изомеризации альфа-кислоты в условиях без растворителя) концентрация углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в фазе, содержащей изо-альфа-кислоту, можно снизить или можно выделить изо-альфа-кислоту при помощи способов разделения, таких как экстракция, промывка или более совершенные способы разделения, известные в данной области техники.

В еще одном предпочтительном способе реализации способа согласно настоящему изобретению совместимое с пивом углеродсодержащее химическое соединение(я) с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в частности такие, которые, как правило, присутствуют в пивных продуктах и/или естественным образом встречаются в организме человека, например аминокислоты, в частности бета-аланин или альфа-аминокислоты в конфигурации L-стереоизомера, такие как L-пролин, не удаляют из фазы изо-альфа-кислоты после реакции изомеризации.

Таким образом, понятно, что реакция изомеризации согласно настоящему изобретению может предшествовать или следовать за реакциями гидрирования и/или восстановления, или осуществляться, по существу, одновременно с реакциями гидрирования и/или восстановления с образованием дигидро-, тетрагидро- и/или гексагидро-изо-альфа-кислот.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения производных (гидрированных и/или восстановленных) изо-альфа-кислот из хмелевых альфа-кислот, включающему стадию смешивания источника, содержащего альфа-кислоту, и углеродсодержащим химическим соединением с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, (или со смесью указанных соединений) в отсутствие или присутствии растворителя и предпочтительно в отсутствие кислорода, и предпочтительно дополнительно включающему стадию реакции гидрирования и/или восстановления при помощи реакции гидрирования и/или восстановления альфа-кислот и/или изо-альфа-кислот.

Указанные реакции гидрирования и/или восстановления могут представлять собой любой способ, который приводит к образованию дигидро-, тетрагидро- и/или гексагидро-изо-альфа-кислот. Многие способы гидрирования и/или восстановления хорошо известны в данной области техники. Например, все способы восстановления, известные в данной области техники, для получения дигидро-изо-альфа-кислот (или гексагидро-изо-альфа-кислот через тетрагидро-изо-альфа-кислотное промежуточное соединение) с применением восстановления с помощью боргидрида изо-альфа-кислот или их производных (патент США №3,558,326; патент США №4,324,810). Способы гидрирования с получением тетрагидро-изо-альфа-кислот (или гексагидро-изо-альфа-кислот через дигидро-изо-альфа-кислотное промежуточное соединение) осуществляют в присутствии H₂ с гетерогенными катализаторами на основе благородного металла, предпочтительно на основе Pd (патент США №5,013,571; патент США №,600,012). В предпочтительном варианте реализации указанный способ гидрирования осуществляют в присутствии H₂ с металлическими катализаторами, например, на основе (благородных) металлов. Указанные процессы гидрирования осуществляют в присутствии H₂ с катализаторами на основе, например, Ag, Au, Co, Cu, Ir, Ni, Pd, Pt, Rh, Ru и т.д.

В предпочтительном варианте реализации комбинация изомеризации альфа-кислоты с реакцией гидрирования приводит к образованию гексагидро-изо-альфа-кислот, но не требует дополнительной реакции восстановления, такой как восстановление боргидридами щелочных металлов. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения производных альфа-кислот, включающему стадии

(i) смешивания источника, содержащего альфа-кислоту, предпочтительно хмелевого экстракта, с углеродсодержащим химическим соединением с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, (или со смесью таких соединений) в отсутствие или присутствии растворителя и предпочтительно в отсутствие кислорода, и

(ii) приведения в контакт полученной изо-альфа-кислоты с гетерогенным катализатором, содержащим рутений, в отсутствие или присутствии растворителя и выдерживания указанной смеси в атмосфере, содержащей водород (чистый водород или водород, разбавленный другим газом, например инертным газом, таким как азот, гелий, аргон или диоксид углерода, или их смесью) при температуре по меньшей мере 278 K.

Преимущественно в результате реакции изомеризации согласно настоящему изобретению получают изо-альфа-кислоты, обогащенные цис-изо-альфа-кислотами, которые являются более химически стабильными, чем транс-изо-альфа-кислоты. Настоящее изобретение позволяет получать изо-альфа-кислоты с соотношением цис:транс, предпочтительно равное или большее 65:35, более предпочтительно равное или большее 70:30 и наиболее предпочтительно равное или большее 75:25.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения композиции изо-альфа-кислоты с соотношением цис:транс предпочтительно по меньшей мере 65:35, более предпочтительно, по меньшей мере 70:30 или наиболее предпочтительно по меньшей мере 75:25, включающему стадии (1) смешивания сырья, содержащего альфа-кислоту, предпочтительно экстракта хмеля, с углеродсодержащим химическим соединением с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, (или со смесью указанных соединений) в отсутствие или присутствии подходящего растворителя и предпочтительно в отсутствие кислорода, и (ii) воздействия на указанную реакционную смесь температурой по меньшей мере 5°C (278 K).

Преимущественно реакцию изомеризации альфа-кислоты согласно настоящему изобретению можно осуществлять без необходимости добавления неорганических соединений в качестве катализаторов изомеризации, таких как растворимые соединения щелочных и щелочноземельных металлов, например, применяемых при проведении реакций изомеризации, известных в данной области техники. В частности, нет необходимости дополнительного применения гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида магния, гидроксида кальция, оксида магния, оксида кальция, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната магния, карбоната кальция, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, бикарбоната магния или бикарбоната кальция. Следует понимать, что данный список не является ограничивающим.

Процесс изомеризации альфа-кислоты согласно настоящему изобретению можно проводить в реакторе периодического действия при условии, что углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, (или комбинацию таких соединений) и сырье, содержащее альфа-кислоту, загружают в реактор в начале процесса. Также можно применять другие способы проведения реакций и реакторы других конструкций (например, также для процессов непрерывного режима), которые, как правило, известны специалисту в области химических процессов.

Комбинация, содержащая изо-альфа-кислоту

В качестве второго объекта настоящего изобретения предложена композиция изо-альфа-кислоты, получаемая при помощи способов согласно настоящему изобретению, в которых указанная композиция изо-альфа-кислоты содержит изо-альфа-кислоты с соотношением цис:транс предпочтительно по меньшей мере 65:35, более предпочтительно по меньшей мере 70:30 или наиболее предпочтительно по меньшей мере 75:25.

В предпочтительном варианте реализации указанная композиция изо-альфа-кислоты, предпочтительно получаемая из хмелевого экстракта, содержит одну или более изо-альфа-кислоты (гидрированные или нет и/или восстановленные или нет) и одно или более углеродсодержащие химические соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. Предпочтительно указанная композиция изо-альфа-кислоты, является жидкой композицией изо-альфа-кислоты. Указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, может представлять собой любое из вышеописанных углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, но предпочтительно указанное углеродсодержащее химическое соединение является безвредным соединением, которое имеет статус GRAS, и/или соединением, естественным образом встречающимся в организме человека или, как правило, присутствующим в напитках, в частности в пивных продуктах, например, естественным образом встречающимися аминокислотами, в частности альфа-аминокислотами в конфигурации L-стереоизомера.

Предпочтительно в указанной композиции изо-альфа-кислоты мольное соотношение изо-альфа-кислоты к содержанию азота аминокислоты или другого углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, находится между 20:1 и 1: 10, предпочтительно между 10:1 и 1:5 или между 5:1 и 1:5, более предпочтительно между 3:1 и 1:3 или между 2:1 и 1:2. В более предпочтительном варианте реализации указанная композиция изо-альфа-кислоты содержит одну или более изо-альфа-кислоты (гидрированные или нет и/или восстановленные или нет) и аминокислоту с мольным соотношением изо-альфа-кислоты к указанной аминокислоте между 3:1 и 1:3, наиболее предпочтительно между 2:1 и 1:2. Предпочтительно указанная аминокислота представляет собой L-пролин или бета-аланин.

Композицию изо-альфа-кислоты согласно настоящему изобретению можно применять в качестве источника в процессах гидрирования и/или восстановления для получения гидрированных или восстановленных изо-альфа-кислот, например дигидро-изо-альфа-кислот, тетрагидро-изо-альфа-кислот, гексагидро-изо-альфа-кислот и т.д. Кроме того, изо-альфа-кислоты можно выделять из композиции изо-альфа-кислоты согласно настоящему изобретению при помощи способов разделения, таких как промывка, экстракция или более совершенные способы и т.д., и, следовательно, можно применять в качестве источника в процессах гидрирования и/или восстановления для получения гидрированных или восстановленных изо-альфа-кислот.

В предпочтительном варианте реализации указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, согласно настоящему изобретению не выделяют из указанной композиции изо-альфа-кислоты перед реакциями гидрирования и/или восстановления.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к композиции изо-альфа-кислоты, получаемой при помощи способов согласно настоящему изобретению, где указанная композиция изо-альфа-кислоты содержит изо-альфа-кислоты с соотношением цис:транс (изомеров изо-альфа-кислоты и/или гидрированных или восстановленных изо-альфа-кислот) предпочтительно по меньшей мере 65:35, более предпочтительно по меньшей мере 70:30. В предпочтительном варианте реализации указанная композиция изо-альфа-кислоты содержит изо-альфа-кислоты и/или гидрированные или восстановленные изо-альфа-кислоты, например дигидро-изо-альфа-кислоты, тетрагидро-изо-альфа-кислоты и/или гексагидро-изо-альфа-кислоты.

В предпочтительном варианте реализации указанная композиция изо-альфа-кислоты содержит одну или более изо-альфа-кислот (гидрированные или нет и/или восстановленные или нет) и одно или более углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. Указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, может представлять собой любое из вышеописанных углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. В более предпочтительном варианте реализации указанная композиция изо-альфа-кислоты содержит одну или более изо-альфа-кислот, полученных из продуктов хмеля (гидрированных или нет и/или восстановленных или нет), и одно или более углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, которые естественным образом встречаются в организме человека и/или, как правило, присутствуют в пивных продуктах, например, естественным образом встречающиеся аминокислоты, в частности альфа-аминокислоты в конфигурации L-стереоизомера, например L-пролин.

Кроме того, изо-альфа-кислоты (гидрированные или нет и/или восстановленные или нет) можно выделять из композиции изо-альфа-кислоты согласно настоящему изобретению при помощи способов разделения, таких как промывка, экстракция или более продвинутые способы и т.д.

Указанную композицию альфа-кислоты (содержащую одну или более изо-альфа-кислот (гидрированные или нет и/или восстановленные или нет)) согласно настоящему изобретению можно применять как таковую или в разведенной форме в растворителе, совместимом с продуктами питания или напитками, предпочтительно в растворителе, совместимом с пивом, в качестве горького состава для пива. В предпочтительном варианте реализации углеродсодержащие химические соединения (или их смесь) с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, согласно настоящему изобретению не отделяют от изо-альфа-кислот (гидрированных или нет и/или восстановленных или нет).

Детали изобретения будут объяснены в приведенных ниже Примерах.

Пример 1. Изомеризация альфа-кислот (сырья, содержащего альфа-кислоты, которое содержало альфа-кислоты и изо-альфа-кислоты) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K).

Все эксперименты по изомеризации в отсутствие растворителя осуществляли по три раза для статистической надежности. Исходный состав сырья, содержащего альфа-кислоты, представлял собой: 94,1% альфа-кислот и 5,9% изо-альфа-кислот. К 0,36 г сырья, содержащего альфа-кислоты, (≈10^-3 моль реагента альфа-кислоты) добавляли различные количества углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. Затем реакционную смесь перемешивали и нагревали до 90°C (363 K) в течение 6 ч. Все реакционные сосуды находились под давлением азота 0,2 МПа.

Исследование проб проводили при помощи прибора для ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), оборудованного двухходовым насосом, вакуумным дегазатором, автодозатором, термостатом колонки и детектором на диодной матрице. Две Zorbax Extend C 18 колонки применяли последовательно (150 мм длина×4,6 мм внутренний диаметр, с 5 мкм частицами). Подвижная фаза состояла из 5 мМ ацетата аммония в 20% (об./об.) этаноле с pH, доведенным до 9,95 при помощи аммиака, (растворитель A) и смеси, состоящей из 60% ацетонитрила (60%) и 40% этанола (об./об.) (растворитель В). Скорость потока равнялась 0,4 мл/мин, а градиентное элюирование растворителем представляло собой: 0-12 мин: 0-16% B, 12-14 мин: 16-25% B, 14-44 мин: 25-40% B, 44-54 мин: 40-60% B, 54-64 мин: 60-90% B, 64-70 мин: 90-100% B. Температуру колонки поддерживали на уровне 308 K. Вводили по 100 мкл отфильтрованных проб. УФ (ультрафиолетовое) детектирование осуществляли при 256 нм для изо-альфа-кислот и 330 нм для субстратов альфа-кислот. Пробы из экспериментов по изомеризации в отсутствие растворителя исследовали после добавления 1 мл этанола.

Таблица 1 Изомеризация альфа-кислот (сырья, содержащего альфа-кислоты, которое содержало альфа-кислоты и изо-альфа-кислоты) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K)   Углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный)атом азота Масса углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный)атом азота Выход изо-альфа-кислот опыт 1 пиридин 0,079 г 13,4% опыт 2 2-метил-пиридин 0,093 г 14,2% опыт 3 2,6-диметил-пиридин 0,107 г 13,9% опыт 4 пиперидин 0,085 г 18,1% опыт 5 пиррол 0,067 г 10,5% опыт 6 пирролидин 0,071 г 24,6% опыт 7 пурин 0,120 г 9,9% опыт 8 / / 7,6%

Условия реакции: мольное соотношение реагент: (углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой)=1; 0,36 г реагента; 90°C (363 K); 6 ч.

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,079 г пиридина (мольное соотношение реагент: пиридин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 13,4% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 1, опыт 1). В контрольном эксперименте без добавления углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, при аналогичных условиях реакции получали изо-альфа-кислоту с выходом 7,6% (Таблица 1, опыт 8). При тех же условиях реакции применение 0,093 г 2-метил-пиридина (мольное соотношение реагент:2-метил-пиридин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 14,2% (Таблица 1, опыт 2). При тех же условиях реакции применение 0,107 г 2,6-диметил-пиридина (мольное соотношение реагент: 2,6-диметил-пиридин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 13,9% (Таблица 1, опыт 3). При тех же условиях реакции применение 0,085 г пиперидина (мольное соотношение реагент:пиперидин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 18,1% (Таблица 1, опыт 4). При тех же условиях реакции применение 0,067 г пиррола (мольное соотношение реагент: пиррол=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 10,5% (Таблица 1, опыт 5). При тех же условиях реакции применение 0,071 г пирролидина (мольное соотношение реагент:пирролидин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 24,6% (Таблица 1, опыт 6). При тех же условиях реакции применение 0,120 г пурина (мольное соотношение реагент:пурин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 9,9% (Таблица 1, опыт 7).

Пример 2. Изомеризация альфа-кислот (сырье, содержащее альфа-кислоты: экстракт хмеля, обогащенный альфа-кислотами) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K).

Все эксперименты по изомеризации в отсутствие растворителя осуществляли по три раза для статистической надежности. Исходный состав сырья, содержащего альфа-кислоты, представлял собой: 79,7% альфа-кислот, 1,9% изо-альфа-кислот и 1,5% бета-кислот. К 0,45 г сырья, содержащего альфа-кислоты, (≈0,36 г реагента альфа-кислоты или ≈10^-3 моль реагента альфа-кислоты) добавляли различные количества углеродсодержащих химических соединений с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой. Затем реакционную смесь перемешивали и нагревали до 90°C (363 K) в течение 6 ч. Все реакционные сосуды находились под давлением азота 0,2 МПа.

Исследование проб осуществляли, как описано в Примере 1.

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,079 г пиридина (мольное соотношение реагент: пиридин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 19,2% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 2, опыт 1). В контрольном эксперименте без добавления углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, при аналогичных условиях реакции получали изо-альфа-кислоту с выходом 4,2% (Таблица 2, опыт 6). При тех же условиях реакции применение 0,085 г пиперидина (мольное соотношение реагент:пиперидин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 24,7% (Таблица 2, опыт 2). При тех же условиях реакции применение 0,071 г пирролидина (мольное соотношение реагент:пирролидин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 28,9% (Таблица 2, опыт 3). При тех же условиях реакции применение 0,157 г дипентиламина (мольное соотношение реагент:дипентиламин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 25,3% (Таблица 2, опыт 4). При тех же условиях реакции применение 0,143 г трипропиламина (мольное соотношение реагент:трипропиламин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 26,1% (Таблица 2, опыт 5).

Таблица 2 Изомеризация альфа-кислот (сырье, содержащее альфа-кислоты:экстракт хмеля, обогащенный альфа-кислотами) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K)   Углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота Масса углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный)атом азота Выход изо-альфа-кислот опыт 1 пиридин 0,079 г 19,2% опыт 2 пиперидин 0,085 г 24,7% опыт 3 пирролидин 0,071 г 28,9% опыт 4 дипентиламин 0,157 г 25,3% опыт 5 трипропиламин 0,143 г 26,1% опыт 6 / / 4,2%

Условия реакции: мольное соотношение реагент: (углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой)=1; 0,36 г реагента; 90°C (363 K); 6 ч.

Пример 3. Изомеризация альфа-кислот (сырья, содержащего альфа-кислоты, которое содержало альфа-кислоты или изо-альфа-кислоты) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, как часть функциональной группы углеродсодержащего химического соединения или наряду с другими функциональными группами углеродсодержащего химического соединения, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K)

Эксперименты по изомеризации и исследование проб осуществляли, как описано в Примере 1.

Таблица 3 Изомеризация альфа-кислот (сырья, содержащего альфа-кислоты, которое содержало альфа-кислоты или изо-альфа-кислоты) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, как часть функциональной группы углеродсодержащего химического соединения или наряду с другими функциональными группами углеродсодержащего химического соединения, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K)   Углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота Вид молекулы / функциональных групп Масса углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота Выход изо-альфа-кислот опыт 1 L-пролин аминокислота / иминокислота 0,115 г 31,2%         опыт 2 глицин аминокислота 0,075 г 14,6% опыт 3 D-пролин аминокислота / иминокислота 0,115 г 33,7%       опыт 4 бета-аланин бета-аминокислота 0,089 г 27,4%       опыт 5 ниацин бета-аминокислота 0,123 г 15,7%     опыт 6 L-пролинол аминоспирт 0,101 г 22,4% опыт 7 глюкозамин аминосахар 0,179 г 19,4% опыт 8 пиколинамид амин+амидная группа 0,122 г 13,7%     опыт 9 gly-gly-gly олигопептид 0,063 г 9,5% опыт 10 поливинилпиридин N-содержащий полимер, 0,105 г 11,9%     опыт 11 / / / 7,6%        

Условия реакции: мольное соотношение реагент: (углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой)=1; 0,36 г реагента; 90°C (363 K); 6 ч.

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 31,2% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 К) (Таблица 3, опыт 1). В контрольном эксперименте без добавления углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, при аналогичных условиях реакции получали изо-альфа-кислоту с выходом 7,6% (Таблица 3, опыт 11). При тех же условиях реакции применение 0,075 г глицина (мольное соотношение реагент: глицин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 14,6% (Таблица 3, опыт 2). При тех же условиях реакции применение 0,115 г D-пролина (мольное соотношение реагент: D-пролин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 33,7% (Таблица 3, опыт 3). При тех же условиях реакции применение 0,089 г бета-аланина (мольное соотношение реагент:бета-аланин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 27,4% (Таблица 3, опыт 4). При тех же условиях реакции применение 0,123 г ниацина (мольное соотношение реагент: ниацин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 15,7% (Таблица 3, опыт 5). При тех же условиях реакции применение 0,101 г L-пролинола (мольное соотношение реагент:L-пролинол=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 22,4% (Таблица 3, опыт 6). При тех же условиях реакции применение 0,179 г глюкозамина (мольное соотношение реагент:глюкозамин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 19,4% (Таблица 3, опыт 7). При тех же условиях реакции применение 0,122 г пиколинамида (мольное соотношение реагент:пиколинамид=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 13,7% (Таблица 3, опыт 8). При тех же условиях реакции применение 0,063 г gly-gly-gly (мольное соотношение реагент: (содержание N в gly-gly-gly)=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 9,5% (Таблица 3, опыт 9). При тех же условиях реакции применение 0,105 г поливинилпиридина (мольное соотношение реагент: (содержание N в поливинилпиридине)=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 11,9% (Таблица 3, опыт 10).

Пример 4. Изомеризация альфа-кислот (источник альфа-кислоты: экстракт хмеля, обогащенный альфа-кислотами) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, как часть функциональной группы углеродсодержашего химического соединения или наряду с другими функциональными группами углеродсодержашего химического соединения, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K)

Эксперименты по изомеризации осуществляли, как описано в Примере 2. Исследование проб осуществляли, как описано в Примере 1.

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент: L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 24,5% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 4, опыт 1). В контрольном эксперименте без добавления углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, при аналогичных условиях реакции получали изо-альфа-кислоту с выходом 4,2% (Таблица 4, опыт 7). При тех же условиях реакции применение 0,075 г глицина (мольное соотношение реагент: глицин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 11,7% (Таблица 4, опыт 2). При тех же условиях реакции применение 0,115 г D-пролина (мольное соотношение реагент: D-пролин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 27,1% (Таблица 4, опыт 3). При тех же условиях реакции применение 0,089 г бета-аланина (мольное соотношение реагент: бета-аланин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 25,3% (Таблица 4, опыт 4). При тех же условиях реакции применение 0,101 г L-пролинола (мольное соотношение реагент: L-пролинол=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 19,2% (Таблица 4, опыт 5). При тех же условиях реакции применение 0,195 г N-метил-глюкамина (мольное соотношение реагент: N-метил-глюкамин=1) обеспечивало выход изо-альфа-кислоты 26,4% (Таблица 4, опыт 6).

Таблица 4 Изомеризация альфа-кислот (источник альфа-кислоты: экстракт хмеля, обогащенный альфа-кислотами) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, как часть функциональной группы углеродсодержащего химического соединения или наряду с другими функциональными группами углеродсодержащего химического соединения, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K)   Углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота Вид молекулы / функциональных групп Масса углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими(основный) атом азота Выход изо-альфа-кислот опыт 1 L-пролин аминокислота / 0,115 г 24,5%     иминокислота     опыт 2 глицин иминокислота 0,075 г 11,7% опыт 3 D-пролин аминокислота / 0,115 г 27,1%     иминокислота     опыт 4 бета-аланин бета-аминокислота 0,089 г 25,3% опыт 5 L-пролинол аминоспирт 0,101 г 19,2% опыт 6 N-метил-глюкамин аминосахар 0,195 г 26,4% опыт 7 / / / 4,2%

Условия реакции: мольное соотношение реагент: (углеродсодержащее химическое 10 соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой)=1; 0,36 г реагента; 90°C (363 K); 6 ч.

Пример 5. Изомеризация альфа-кислот (сырья, содержащего альфа-кислоты, которое содержало альфа-кислоты или изо-альфа-кислоты) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в присутствии растворителей при 90°C (363 K).

Все эксперименты по изомеризации в присутствии растворителей осуществляли по три раза для статистической надежности. Исходный состав сырья, содержащего альфа-кислоты, представлял собой: 94,1% альфа-кислот и 5,9% изо-альфа-кислот. К 0,36 г источника альфа-кислоты добавляли 1 мл растворителя или смеси После добавления L-пролина реакционную смесь перемешивали и нагревали до 90°C (363 K) в течение 6 ч. Все реакционные сосуды находились под давлением азота 2,0 МПа.

Исследование проб проводили при помощи способа ВЭЖХ, аналогичного применяемому в Примере 1, за исключением способа приготовления пробы. Пробы исследовали после разбавления в 5 мл этанола.

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 31,2% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 К) (Таблица 5, опыт 1). 0,36 г альфа-кислот в 1 мл пропиленкарбоната превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 33,7% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 К) (Таблица 5, опыт 2). 0,36 г альфа-кислот в 1 мл ацетонитрила превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 29,7% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 5, опыт 3). 0,36 г альфа-кислот в 1 мл этилацетата превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 25,4% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 К) (Таблица 5, опыт 4).

Таблица 5 Изомеризация альфа-кислот (сырья, содержащего альфа-кислоты, которое содержало альфа-кислоты или изо-альфа-кислоты) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в присутствии растворителей при 90°C (363 K)   Растворитель Выход изо-альфа-кислот опыт 1 / 31,2% опыт 2 1 мл пропиленкарбоната 33,7% опыт 3 1 мл ацетонитрила 29,7% опыт 4 1 мл этилацетата 25,4%

Условия реакции: мольное соотношение реагент: L-пролин=1; 0,36 г реагента; 0,115 г L-пролина; 90°C (363 K); 6 ч.

Пример 6. Изомеризация альфа-кислот (источник альфа-кислоты: экстракт хмеля, обогащенный альфа-кислотами) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в присутствии растворителей при 90°C (363 K).

Все эксперименты по изомеризации в присутствии растворителей осуществляли по три раза для статистической надежности. Исходный состав источника альфа-кислоты представлял собой: 79,7% альфа-кислот, 1,9% изо-альфа-кислот и 1,5% бета-кислот. К 0,45 г источника альфа-кислоты (≈0,36 г реагента альфа-кислоты) добавляли различные количества растворителей. После добавления углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, реакционную смесь перемешивали и нагревали до 90°C (363 K) в течение 6 ч. Все реакционные сосуды находились под давлением азота 2,0 МПа.

Исследование проб проводили при помощи способа ВЭЖХ, аналогичного применяемому в Примере 1, за исключением способа приготовления пробы. Пробы исследовали после пятикратного разбавления реакционной смеси в этаноле.

Таблица 6 Изомеризация альфа-кислот (источник альфа-кислоты: экстракт хмеля, обогащенный альфа-кислотами) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в присутствии растворителей при 90°C (363 K)   Углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота Растворитель и объем растворителя Выход изо-альфа-кислот опыт 1 L-пролин / 24,5% опыт 2 L-пролин 0,25 мл воды 3,9% опыт 3 L-пролин 0,05 мл этанола 27,3% опыт 4 L-пролин 0,25 мл этанола 28,1% опыт 5 L-пролин 0,25 мл бутанона 18,5% опыт 6 пиридин / 19,2% опыт 7 пиридин 10 мл воды 14,7% опыт 8 пиридин 100 мл воды (pH≈5) 5,7% опыт 9 пиридин 1000 мл воды (pH≈5) 3,3% опыт 10 / 1000 мл воды (p≈ 5) 3,2% опыт 11 L-пролин 1000 мл воды (рН≈5) 3,3%

Условия реакции: мольное соотношение реагент: (углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой)=1; 0,36 г реагента; 0,115 г L-пролина или 0,079 г пиридина; 90°C (363 K); 6 ч.

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 24,5% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 1). 0,36 г альфа-кислот в 0,25 мл воды (очищенной воды) превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 3,9% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 2). 0,36 г альфа-кислот в 0,05 мл этанола превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 27,3% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 3). 0,36 г альфа-кислот в 0,25 мл этанола превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 28,1% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 4). 0,36 г альфа-кислот в 0,25 мл бутанона превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент: L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 18,5% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 5).

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,079 г пиридина (мольное соотношение реагент: пиридин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 19,2% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 6). 0,36 г альфа-кислот в 10 мл воды (очищенной воды) превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,079 г пиридина (мольное соотношение реагент: пиридин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 14,7% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 7). 0,36 г альфа-кислот в 100 мл воды (pH≈5) превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,085 г пиридина (мольное соотношение реагент:пиридин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 5,7% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 8). 0,36 г альфа-кислот в 1000 мл воды (pH≈5) превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,085 г пиридина (мольное соотношение реагент: пиридин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 3,3% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 9). 0,36 г альфа-кислот в 1000 мл воды (pH≈5) превращали в изо-альфа-кислоты в отсутствие углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, с выходом изо-альфа-кислоты 3,2% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363K) (Таблица 6, опыт 10). 0,36 г альфа-кислот в 1000 мл воды (pH≈5) превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 3,3% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 11).

Пример 7. Изомеризация альфа-кислот с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K): варьирование состава сырья.

Все эксперименты по изомеризации с вариацией состава источника осуществляли по три раза для статистической надежности. Исходный состав источника альфа-кислоты представлял собой: 94,1% альфа-кислот и 5,9% изо-альфа-кислот. В опытах 1 и 2 источник реагента состоял из 0,36 г источника альфа-кислоты, и добавляли 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1). В опытах 3 и 4 источник реагента состоял из 0,27 г источника альфа-кислоты и 0,103 г экстракта бета-кислоты, и добавляли 0,086 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1). В опытах 5 и 6 источник реагента состоял из 0,18 г источника альфа-кислоты и 0,206 г экстракта бета-кислоты, и добавляли 0,058 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1). В опытах 7 и 8 источник представлял собой диоксидный углеродный экстракт хмеля, содержащий альфа-кислоты, бета-кислоты, хмелевые масла и т.д.; и к 0,058 г L-пролина добавляли количество указанного диоксидного углеродного экстракта хмеля, содержащее 0,18 г альфа-кислот (мольное соотношение реагент:L-пролин=1).

Затем реакционную смесь перемешивали и нагревали до 90°C (363 K) в течение 6 ч и 20 ч. Все реакционные сосуды находились под давлением азота 0,2 МПа.

Исследование проб осуществляли, как описано в Примере 1.

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 31,2% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 7, опыт 1). 0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты > 90% после 20 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 2). 0,27 г альфа-кислот в присутствии 0,103 г бета-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,086 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 33,1% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 3). 0,27 г альфа-кислот в присутствии 0,103 г бета-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,086 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты > 90% после 20 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 4). 0,18 г альфа-кислот в присутствии 0,206 г бета-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,058 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 32,4% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 5). 0,18 г альфа-кислот в присутствии 0,206 г бета-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,058 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты > 90% после 20 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 6). 0,18 г альфа-кислот в присутствии диоксидного углеродного экстракта хмеля превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,058 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 38,7% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 7). 0,18 г альфа-кислот в присутствии диоксидного углеродного экстракта хмеля превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,058 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты > 90% после 20 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 6, опыт 8).

Таблица 7 Изомеризация альфа-кислот с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K): варьирование состава источника   Источник реагента Масса L-пролина Время реакции Выход изо-альфа-кислот опыт 1 0,36 г источника альфа-кислоты 0,115 г 6 ч 31,2%       опыт 2 0,36 г источника альфа-кислоты 0,115 г 20 ч >90,0%       опыт 3 0,27 г источника альфа-кислоты + 0,103 г экстракта бета-кислоты 0,086 г 6 ч 33,1%             опыт 4 0,27 г источника альфа-кислоты + 0,103 г экстракта бета-кислоты 0,086 г 20 ч >90,0%               опыт 5 0,18 г источника альфа-кислоты + 0,206 г экстракта бета-кислоты 0,058 г 6 ч 32,4%             опыт 6 0,18 г источника альфа-кислоты + 0,206 г экстракта бета-кислоты 0,058 г 20 ч >90,0%             опыт 7 0,18 г альфа-кислот в диоксидном углеродном экстракте хмеля 0,058 г 6 ч 38,7%                   опыт 8 0,18 г альфа-кислот в диоксидном углеродном экстракте хмеля 0,058 г 20 ч >90,0%                  

Условия реакции: мольное соотношение реагент: L-пролин=1; 90°C (363 K).

Пример 8. Изомеризация альфа-кислот (сырья, содержащего альфа-кислоты, которое содержало альфа-кислоты или изо-альфа-кислоты) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K): варьирование температуры реакции и соотношения реагент: (углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота).

Эксперименты по изомеризации и исследование проб осуществляли, как описано в Примере 1, за исключением варьирования температуры реакции (75°C (348 K), 90°C (363 K) и 105°C (378 K) вместо 90°C (363 K)), времени реакции (2 ч, 6 ч и 8 ч вместо 6 ч) и мольного соотношения реагент: L-пролин (1, 2 и 4 вместо 1).

Таблица 8 Изомеризация альфа-кислот (сырья, содержащего альфа-кислоты, которое содержалоо альфа-кислоты или изо-альфа-кислоты) с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K): варьирование температуры реакции и соотношения реагент: (углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота)   Температура реакции Мольное соотношение реагент:L-пролин Время реакции Выход изо-альфа-кислот опыт 1 75°C (348 K) 1:1 6 ч 16,7% опыт 2 90°C (363 K) 1:1 6 ч 31,2% опыт 3 90°C (363 K) 2:1 6 ч 23,1% опыт 4 90°C (363 K) 4:1 6 ч 16,9% опыт 5 105°C(378 K) 1:1 2 ч 34,1% опыт 6 105°C(378 K) 2:1 2 ч 25,2% опыт 7 105°C (378 K) 4:1 2 ч 18,5% опыт 8 105°C (378 K) 1:1 6 ч >90,0%

Условия реакции: 0,36 г реагента; углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота, = L-пролин.

0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 16,7% после 6 ч при температуре реакции 75°C (348 K) (Таблица 8, опыт 1). 0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент: L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 31,2% после 6 ч при температуре реакции 90°C (363 K) (Таблица 8, опыт 2). При тех же условиях реакции, за исключением мольного соотношения реагент: L-пролин, получали изо-альфа-кислоту с выходами 23,1% (Таблица 8, опыт 3) и 16,9% (Таблица 8, опыт 4) для мольных соотношений реагент: L-пролин, равных 2 и 4 соответственно. 0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты 34,1% после 2 ч при температуре реакции 105°C (378 K) (Таблица 8, опыт 5). При тех же условиях реакции, за исключением мольного соотношения реагент: L-пролин, получали изо-альфа-кислоту с выходами 25,2% (Таблица 8, опыт 6) и 18,5% (Таблица 8, опыт 7) для мольных соотношений реагент:L-пролин, равных 2 и 4 соответственно. 0,36 г альфа-кислот превращали в изо-альфа-кислоты с применением 0,115 г L-пролина (мольное соотношение реагент:L-пролин=1) с выходом изо-альфа-кислоты > 90% после 6 ч при температуре реакции 105^оС (378 К) (Таблица 8, опыт 8).

Пример 9. Изомеризация альфа-кислот с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя при 90°C (363 K): определение соотношения we: транс и долговременной стабильности изо-альфа-кислот

Для определения соотношений цис: транс изо-альфа-кислот применяли СВЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография). Прибор для СВЭЖХ включал двухходовый насос, вакуумный дегазатор, автодозатор, термостат колонки и детектор на диодной матрице. Использовали одну Acquity HSS C18 колонку (150 мм длина×2,1 мм внутренний диаметр, с 1,8 мкм частицами). Подвижная фаза состояла из воды, подкисленной при помощи фосфорной кислоты до pH 2,8, (растворитель A) и ацетонитрила (растворитель B). Скорость потока равнялась 0,5 мл/мин, а изократическое градиентное элюирование растворителем представляло собой: 48% A и 52% В. Температуру колонки поддерживали на уровне 35°C (308 K). Вводили по 5 мкл отфильтрованных проб. УФ детектирование осуществляли при 270 нм. Пробы из экспериментов по изомеризации в отсутствие растворителя исследовали после 100-кратного разбавления 0,5% H₂SO₄ в метаноле.

Для изомеризации альфа-кислот с L-пролином при 90°C (363 K) (Таблица 7, опыт 2) и при 105°C (378 К) (Таблица 8, опыт 8) с выходом изо-альфа-кислоты > 90% цис-фракция свежеполученных изо-альфа-кислот в обоих случаях составляла > 75%. При изомеризациях альфа-кислот без добавления углеродсодержащего химического соединения с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, при 90°C (363 K) соотношение цис:транс для изо-альфа-кислот составляло≈66:34.

ВЭЖХ и СВЭЖХ исследования показали, что после 50 дней хранения на холоде (5°C(278 K)) фракция цис-изо-альфа-кислот в изо-альфа-кислоте все еще составляла > 75%.

Пример 10. Гидрирование фазы продукта реакции, полученной при изомеризации альфа-кислот с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя

Источник изо-альфа-кислоты, применяемый в данном примере, представлял собой смесь L-пролина и изо-альфа-кислот, которая содержала 0,36 г изо-альфа-кислот. Указанную смесь готовили в соответствии со способом из Таблицы 8, опыта 8. 0,04 г 5% Ru/C катализатора (≈0,02 ммоль Ru) добавляли к смеси (≈1 ммоль изо-альфа-кислот) для осуществления гидрирования изо-альфа-кислоты, катализируемого при помощи Ru. 0,04 г 5% Pd/C катализатора (≈0,02 ммоль Pd) добавляли к смеси (≈1 ммоль изо-альфа-кислот) для осуществления гидрирования изо-альфа-кислоты, катализируемого при помощи Pd. Затем реакционную смесь перемешивали и нагревали до 75°C (348 K) в течение 24 ч для экспериментов по гидрированию с катализатором, содержащим Ru, и в течение 20 ч для экспериментов по гидрированию с катализатором на основе Pd. Все реакционные сосуды находились под давлением водорода 2,0 МПа. По окончании реакции гидрирования порошковые катализаторы (Ru/C и Pd/C) отделяли от реакционной смеси при помощи центрифугирования.

После отделения катализаторов гидрирования от реакционной смеси исследование проб осуществляли, как описано в Примере 1, а УФ детектирование тетрагидро-изо-альфа-кислот и гексагидро-изо-альфа-кислот осуществляли при 256 нм.

0,36 г изо-альфа-кислоты превращали в гексагидро-изо-альфа-кислоты с применением 0,04 г 5% Ru/C катализатора (мольное соотношение реагент: рутений=50) с выходом гексагидро-изо-альфа-кислоты > 90% после 24 ч при температуре реакции 75°C (348 К) (Таблица 10, опыт 1). При той же температуре реакции аналогичное количество изо-альфа-кислоты превращали с применением 0,04 г 5% Pd/C катализатора (мольное соотношение реагент: палладий=50) с выходом тетрагидро-изо-альфа-кислоты > 90% после 20 ч (Таблица 10, опыт 2).

Таблица 10 Гидрирование фазы продукта реакции, полученной при изомеризации альфа-кислот с углеродсодержащими химическими соединениями с одной или более функциональными группами, содержащими (основный) атом азота с неподеленной электронной парой, в отсутствие растворителя   Время реакции Катализатор Превращение изо-альфа-кислот Селективность продукта опыт 1 24 ч 5% Ru/C >99% >90% гексагидро-изо-альфа-кислоты опыт 2 20 ч 5% Pd/C >99% >90% тетрагидро-изо-альфа-кислоты

Условия реакции: мольное соотношение реагент:рутений=50; мольное соотношение реагент: палладий=50; 0,36 г изо-альфа-кислоты; 0,04 г катализатора; 75°C (348 K).

Изобретение относится к способу изомеризации хмелевых альфа-кислот в хмелевые изо-альфа-кислоты. Способ включает смешивание сырья, содержащего хмелевые альфа-кислоты, с по меньшей мере одним углеродсодержащим химическим соединением с одной или более функциональными группами, содержащими атом азота с неподеленной электронной парой, со значением pKb ниже 5. При этом концентрация альфа-кислот в реакционной смеси в начале реакции изомеризации составляет по меньшей мере 1 мас.%. Таким образом, в начале реакции изомеризации мольное отношение альфа-кислот к содержанию азота углеродсодержащего химического соединения(й) с одной или более функциональными группами, содержащими атом азота со значением pKb ниже 5, составляет от 20:1 до 1:10. Предлагаемый способ позволяет усовершенствовать процесс изомеризации хмелевых альфа-кислот, например увеличить ее скорость или выход. 14 з.п. ф-лы, 9 табл., 10 пр.

1. Способ изомеризации хмелевых альфа-кислот в хмелевые изо-альфа-кислоты, включающий смешивание сырья, содержащего хмелевые альфа-кислоты, с по меньшей мере одним углеродсодержащим химическим соединением с одной или более функциональными группами, содержащими атом азота с неподеленной электронной парой, со значением pKb ниже 5, при этом концентрация альфа-кислот в реакционной смеси в начале реакции изомеризации составляет по меньшей мере 1 мас.%, и, таким образом, в начале реакции изомеризации мольное отношение альфа-кислот к содержанию азота углеродсодержащего химического соединения(й) с одной или более функциональными группами, содержащими атом азота со значением pKb ниже 5, составляет от 20:1 до 1:10.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное сырье, содержащее хмелевую альфа-кислоту, представляет собой экстракт хмеля.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими атом азота со значением pKb ниже 5, выбрано из группы, состоящей из аминокислот, сложноэфирных соединений, полученных из аминокислот, амидных соединений, полученных из аминокислот, солевых соединений, полученных из аминокислот, аминофенолов, аминоспиртов, аминосахаров, аминов, иминов, оксимов, гидроксиламинов, амидинов, гуанидинов, амидов, имидов, мочевин, пиримидинов, пуринов и (функционализированных) олигомерных или полимерных производных указанных соединений; и при этом указанные соединения являются нециклическими (с алифатическими или ненасыщенными углеродными боковыми цепями), циклическими (насыщенные или ненасыщенные кольца) или гетероциклическими (насыщенные или ненасыщенные кольца).

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими атом азота со значением pKb ниже 5, представляет собой соединение, как правило, присутствующее в пивных продуктах или естественным образом образующееся в организме человека.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная аминокислота представляет собой альфа-аминокислоту в конфигурации D-стереоизомера, альфа-аминокислоту в конфигурации L-стереоизомера, бета-аминокислоту или гамма-аминокислоту.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанная аминокислота представляет собой L-пролин или бета-аланин.

7. Способ по пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию изомеризации проводят без растворителя.

8. Способ по пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию изомеризации проводят в безводной среде.

9. Способ по пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию изомеризации проводят в растворителе или в смеси растворителей, а указанное углеродсодержащее химическое соединение с одной или более функциональными группами, содержащими атом азота со значением pKb ниже 5, не является аминокислотой.

10. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что реакцию изомеризации проводят в присутствии воды, а массовое отношение указанной аминокислоты к воде в реакционной смеси составляет по меньшей мере 5:1.

11. Способ по пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию изомеризации проводят в бескислородной атмосфере.

12. Способ по пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию изомеризации проводят при температуре по меньшей мере 5°C (278 K).

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что реакцию изомеризации проводят при температуре от 50°C (323 K) до 110°C (383 K).

14. Способ по пп.1-6 или 13, дополнительно включающий проведение реакции гидрирования и/или восстановления.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанные реакции гидрирования и/или восстановления проводят в присутствии водорода с гетерогенными катализаторами на основе металлов в отсутствие или в присутствии растворителя при температуре по меньшей мере 5°C (278 К).