СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПСУЛ ФИНГОЛИМОДА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2016 года по МПК A61K9/48 A61K31/138 A61J3/07 A61P25/28 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается получения препарата на основе агониста рецептора S1P.

В неврологии существенную долю составляют хронические прогрессирующие заболевания. Среди них - одно из наиболее часто встречающихся - рассеянный склероз (PC). Рассеянный склероз (PC) - хроническое, прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, которое характеризуется признаками многоочагового поражения нервной системы.

В последние годы достигнут существенный прогресс в патогенетической терапии PC, которая направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсическими веществами. К средствам данной группы относят иммунотропные препараты, которые влияют на иммунорегуляцию, состояние гематоэнцефалического барьера. В частности, иммуносупрессоры - глюкокортикостероиды(метипред), циклоспорин (сандиммун), иммуномодуляторы - препараты интерферонов (ребиф, бетаферон), синтетического происхождения (копаксон), ферментные препараты (вобэнзим, флогэнзим и др.), иммуноглобулины (октагам).

Несовершенство иммунотропной терапии PC во многом связано с развитием многочисленных побочных эффектов, которые ограничивают применение препаратов. Например, при использовании интерферонов частыми являются воспалительные реакции на месте инъекций и гриппоподобные симптомы, а также более редкие нарушения функции печени и цитопения.

В сентябре 2010 г. был зарегистрирован и одобрен для применения у больных с PC в США, Европе и России новый препарат финголимод/FTY720 как первый пероральный препарат для лечения PC. Финголимод - это вещество, выделенное из грибка Isaria sinclairii, который паразитирует на насекомых. Японские исследователи выделили из этого грибка вещество мириоцин, действующее на серин-пальмитоил-трансферазу (SPT) и угнетающее иммунную систему в 10-100 раз сильнее, чем циклоспорин (выделенный из грибка того же рода Cordiceps). Впоследствии норвежские ученые синтезировали производное мириоцина - FTY720, названное финголимодом. Финголимод, несмотря на то, что он является химическим дериватом мириоцина, потерял активность в отношении SPT, его мишенью являются лизофосфолипидные сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторы.

Анализ данных, полученных в рамках клинического исследования 3 фазы FREEDOMS, в котором приняли участие 1272 человека с ремиттирующим PC, показал, что применение финголимода в капсулах 0,5 мг в течение двух лет снижает частоту обострений на 54% по сравнению с плацебо. При приеме препарата у 70% больных отмечалась стабильная ремиссия (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). По данным повторных МРТ, финголимод уменьшал вероятность образования активных очагов, а также замедлял атрофию нервной ткани у больных ремиттирующим PC. Кроме того, применение препарата снижало на 30% риск прогрессирования инвалидизации.

Таким образом, получение высокоэффективных препаратов на основе финголимода является одной из приоритетных задач исследователей в данной области.

Из уровня техники известен патент US 5604229 (А) - 1997-02-18, который касается способа получения финголимода и его препаративных форм. Описан способ получения мягких капсул путем добавления 300 мг полиэтиленгликоля и 20 мг полисорбата 80 к 30 мг активного компонента с последующей фасовкой смеси в мягкие капсулы. Мягкие капсулы не обеспечивают стабильности при длительном хранении.

Известен патент РФ 2475237, согласно которому способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что смешивают агонист рецептора SIP, такой как FTY720 с сахарным спиртом; размалывают и/или гранулируют смесь; и смешивают размолотую и/или гранулированную смесь с замасливателем. Агонист рецептора S1P можно тонко измельчать и/или предварительно просеивать через сито с размером ячеек от 400 до 500 мкм для удаления комков. Стадию смешения можно осуществлять в любом пригодном смесителе или миксере в течение, например, 100-400 оборотов. Способ может включать дополнительную стадию в твердую желатиновую капсулу с использованием автоматического капсулирующего устройства. Капсулы можно окрашивать или маркировать.

Известен способ получения твердой пероральной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что измельчают навески агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P); просеивают через сито измельченную навеску агониста рецептора S1P (или фармацевтически приемлемой соли агониста рецептора S1P), а также навески лубриканта и крахмала, или фармацевтически приемлемого производного крахмала; перемешивают в смесителе навески агониста рецептора S1P и крахмала; добавляют в смеситель навеску лубриканта для опудривания; производят наполнение капсул или прессуют смесь в таблетки (заявка РФ 2012157310).

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент RU 2487703 С2, который описывает композицию в форме твердой желатиновой капсулы, включающую модулятор рецептора S1P и микрокристаллическую целлюлозу в отсутствие альдита. Упомянута возможность получения также мягких капсул. Способ получения фармацевтической композиции по п. 29, который заключается в смешивании модулятора рецептора S1P с микрокристаллической целлюлозой, например, Avicel®, в измельчении смеси, и в смешивании измельченной смеси с замасливателем, например, стеаратом магния, стеаратом кальция, стеарилфумаратом натрия, коллоидным гидроксидом кремния или тальком. Возможно добавление иных наполнителей.

Нами было обнаружено, что известные методы не обеспечивают высокую точность дозирования при промышленном производстве капсул.

Задачей настоящего изобретения является получение эффективной и удобной для приема формы финголимода.

Задача решается новым способом получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающимся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1.5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы.

Затем капсулы могут быть расфасованы в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной с одной стороны и алюминиевой фольги марки ФГПЛ А5Т с другой стороны. Использование данной упаковки позволяет дополнительно стабилизировать капсулы при хранении.

Технический результат: повышение точности дозирования.

Технический результат достигается подобранным составом вспомогательных веществ и соотношением компонентов при производстве.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующим примером.

Пример 1

Просеивание сырья

Серии получаемых со склада ингредиентов должны соответствовать сериям, указанным в аналитическом листке хим. лаборатории ОКК. При получении сырья необходимо обращать внимание на целостность упаковки, внешний вид, однородность сырья, отсутствие посторонних примесей

Полученные со склада в емкостях - 0,010 кг финголимода гидрохлорида, 2,143 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,061 кг карбоксиметилкрахмала натрия, 0,018 кг кальция стеарата просеивают на вибросите с сеткой №38 по OCT 17-46-82. Просеивание порошков ведут раздельно, очищая сито после каждого вида сырья. Полученные просевы в приемных емкостях передают на стадию ТП 3 для получения массы для капсулирования. Отсевы собирают в ОП-2-11 и отправляют в отвал.

Смешивание ингредиентов

Перед началом работы проверяют исправность заземления, чистоту V-смесителя-опудривателя и емкости для капсульной массы.

Из емкостей загружают в смеситель просеянные ингредиенты. Плотно закрывают крышку смесителя и включают смеситель на 5 минут.

Контролер ОКК берет пробу для анализа (Кх ТП 3.2.2.). После анализа на количественное содержание смесь передают на операцию «Капсулирование» для наполнения капсул.

Капсулирование

На бункер капсульной машины прикрепляют этикетку с указанием капсулируемого препарата и средней массы содержимого капсулы (0,125 г), номера серии.

На пульте управления задают следующие параметры:

Наименование препарата, дата капсулирования, скорость капсулирования - 10 тыс кап./час. Размер капсул - номер 3.

Массу для капсулирования засыпают в бункер и приступают к пробному наполнению. После настройки массы содержимого капсулы проверяют по качественным показателям: внешний вид, средняя масса капсулы и ее содержимого, отклонение от средней массы, распадаемость, растворение.

Среднюю массу капсул определяют взвешиванием 20 капсул на электронных весах КП 9-2 через каждые 60 минут. Каждую капсулу вскрывают, тщательно освобождают от содержимого и взвешивают пустую капсулу.

Для капсулирования используют выпускаемые промышленностью капсулы. Примером может быть состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид (El71), хинолиновый желтый (Е104), краситель «солнечный закат» желтый (Е110), метилпарагидроксибензоат, ропилпарагидроксибензоат, уксусная кислота, желатин. Еще одним примером может быть состав: титана диоксид (Е171), хинолиновый желтый (Е104), краситель «солнечный закат» желтый (Е110), желатин.

Оценку внешнего вида производят на основании осмотра невооруженным глазом 50-100 капсул. Капсулы не должны иметь выщербленных мест, правильную форму, поверхность должна быть гладкой и однородной.

Распадаемость капсул определяют в начале капсулирования и в процессе работы, но не менее 2-х раз в смену.

Годные капсулы ссыпают в емкости с этикеткой, на которой указано наименование препарата, № серии, масса капсул, фамилия оператора и дата изготовления капсул. Некондиционные капсулы, не соответствующие ГФ XI по внешнему виду, массе и т.д., собирают в отдельную емкость и передают на утилизацию.

Анализ и отбраковка капсул

Контролер ОКК из готовых капсул отбирает среднюю пробу на анализ, о чем ведется регистрация в специальном журнале (Кх ТП 4.1.). Капсулы подвергают контролю качества согласно ГФ XI, т.2 и ФСП. При соответствии финголимод капсул 0,5 мг требованиям НД их передают на операцию УМО 5 «Упаковка»

Фасовка и упаковка капсул в контурные ячейковые упаковки

Расфасовка капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридно с одной стороны и алюминиевой фольги марки ФГПЛ А5Т с другой стороны.

Устанавливают температурные значения пластин предварительного нагрева и сварочного ролика:

- верхней и нижней пластины предварительного нагрева 115°C

- сварочного ролика 187°C

Температура достигает заданной величины в течение 10 минут.

Пленку ПВХ/ПВДХ с подающего барабана через обводной ролик и штангу подают на формующие плиты. Фольга с подающего барабана проходит через обводной ролик, верхний неприводной горячий валок и поступает на склейку с ПВХ/ПВДХ. Пленка ПВХ/ПВДХ с отформованными ячейками подается на стол машины, где производится заполнение ячеек капсулами, поступающими из вибропитателя с системой обеспыливания капсул через узел укладки. На столе осуществляется автоматический контроль заполнения ячеек капсулами. Верхний неприводной горячий валок прижимает фольгу к ПВХ/ПВДХ с заполненными ячейками и производит склеивание. Склеенное полотно, огибая ролик-качалку и обводной ролик, подается протяжным механизмом к прессу маркировки и далее - к вырубному штампу.

Контроль массы при дозировании показал, что отклонение средней массы капсул, полученных заявленным способом, составляет менее 3,5%, капсул по прототипу 7%.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающийся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1.5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы. Изобретение обеспечивает повышение точности дозирования при производстве капсул, получение стабильного при хранении продукта. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ получения фармацевтической композиции в форме капсул, заключающийся в том, что предварительно просеянные субстанции финголимода гидрохлорида, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилкрахмала натрия и кальция стеарата или стеарата магния, смешивают при массовом соотношении 1:(210-215):(5-7):(1,5-2,5), соответственно, до гомогенного состояния и дозируют смесь в капсулы.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что субстанции просеивают через вибросита с сеткой №38.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что капсулы фасуют в контурную ячейковую упаковку из пленки комбинированной поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной с одной стороны и алюминиевой фольги марки ФГПЛ А5Т с другой стороны.