Родственные заявки
[0001] Настоящая заявка претендует на приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США №61/410,110, поданной 4 ноября 2010 г., содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники.
[0002] Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, относится к области консервативной дерматологии, а более конкретно к лечению болезненных состояний кожи. В частности, предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, относится к композициям, содержащим комбинацию соединения имидазохинолина и ретиноидного агента, и способам лечения болезненных состояний кожи.
Введение
[0003] Соединения имидазохинолина представляют собой семейство соединений, которые, как ранее было показано, демонстрируют некоторые положительные эффекты, в том числе противовирусный и противоопухолевый эффекты. Например, имиквимод представляет собой иммуномодифицирующее средство, которое, при местном введении субъекту, активирует местные толл-подобные рецепторы с увеличением продуцирования интерферона и, соответственно, усилением иммунного ответа субъекта на клетки, сверхпролиферирующие вследствие инфицирования вирусными частицами или мутации онкогена опухолевого супрессора р53. Имиквимод доступен для приобретения в виде 3,75% и 5% крема Изначально он применялся для лечения аногенитальных бородавок, а в настоящее время одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами, США) для лечения старческого кератоза на лице и волосистой части кожи головы, а также для лечения поверхностных базально-клеточных карцином. Он также применяется без одобрения FDA ("off-label") для лечения обыкновенных бородавок, molluscum contagiosum, келоидов, злокачественного лентиго, преинвазивного плоскоклеточного рака и экстрамамиллярного рака Педжета.
[0004] Несмотря на то, что лечение различных болезненных состояний кожи с применением имиквимода продемонстрировало положительный эффект, его эффективность ограничена. В некоторых случаях имиквимод оказывается неэффективным, поскольку не в состоянии эффективно проникать в кожу. Действительно, имиквимод не может эффективно проникать в гиперкератинизированную (аномальную и нормальную) кожу, и поэтому имеет ограниченные возможности оказывать существенное влияние на участках с более толстой кожей, например, на ладонях, подошвах и волосистой части кожи головы субъекта. Бородавки, например, часто встречаются на участках с более толстой кожей, где имиквимод имеет ограниченную эффективность. В подобных случаях применяются другие, менее желательные, методы лечения. Такие методы лечения включают применение жидкого азота, выскабливания, лазера, прижигания и т.д., которые вызывают значительную боль и локальное разрушение пораженной и невовлеченной в патологический процесс ткани. Кроме того, очень немногие методы местного терапевтического воздействия продемонстрировали соответствующий положительный эффект для применения в качестве основного метода терапевтического воздействия. Кроме того, для получения положительного эффекта от имиквимода может потребоваться проведение длительных схем лечения (иногда, для достижения результатов в случае поражения лица и гениталий, может потребоваться лечение в течение 12-16 недель), что может быть неприемлемо с терапевтической точки зрения и может послужить причиной возникновения препятствий для соблюдения больным режима и схемы лечения.
[0005] Ретиноидные агенты представляют собой группу соединений, которые, как было показано, обладают различными положительными эффектами и используются во многих препаратах для лечения кожи. Например, тазаротен представляет собой производное ретиноевой кислоты, которое воздействует на рецептор ретиноевой кислоты в клетке субъекта со снижением клеточной пролиферации. Тазаротен доступен для приобретения в виде 0,05% и 0,1% крема или геля. Он применяется при заболеваниях, сопровождающихся гиперкератинизацией и пролиферацией эпителиальных клеток, в том числе при таких патологиях как угри и псориаз.
[0006] Соединения имидазохинолина и ретиноидные агенты независимо применяли при лечении различных болезненных состояний кожи. При лечении некоторых болезненных состояний кожи прибегали к осуществлению чередующегося применения упомянутых соединений и агентов в различные моменты времени, например, применение в 1 день только имиквимода, затем применение на 2 день только тазаротена; однако такие методы лечения продемонстрировали ограниченную эффективность.
[0007] Соединения имидазохинолина и ретиноидные агенты относятся к числу лекарственных средств, введение которых в состав лекарственных форм относительно затруднено. Хорошо известно, например, что имиквимод с трудом поддается солюбилизации, следствием чего является возникновение затруднений, связанных со стабильностью и совместимостью, не только с точки зрения нахождения носителей, которые обеспечивали бы имиквимоду возможность стабильного сохранения в композиции в течение соответствующего периода времени и/или при соответствующей температуре, но и возникновения осложнений даже с его упаковкой. Действительно, в отношении упаковки, композиции на основе имиквимода часто предоставляются в пакетиках-саше, а не в тубах, поскольку тубы не могут обеспечивать стабильное хранение многих композиций на основе имиквимода.
[0008] Соединение имидазохинолина и ретиноидный агент до настоящего времени одновременно не вводили, а также не объединяли и не предлагали в виде единой композиции. Несмотря на независимое использование препаратов, например, доступного для приобретения имиквимода и доступного для приобретения тазаротена, даже для применения индивидуумом в виде поочередных аппликаций в различные моменты времени, никогда не поступало предложений для объединения соединений в единую композицию. Действительно, при наличии соединений имидазохинолина и ретиноидных агентов в виде отдельных доступных для приобретения препаратов, и с учетом общеизвестных затруднений с растворимостью, связанных с соединениями имидазохинолина, которые поставили бы под сомнение возможность получения совместимой и стабильной композиции, содержащей как соединение имидазохинолина, так и ретиноидный агент, не было никаких причин, чтобы пытаться получить такую комбинацию.
Сущность изобретения
[0009] Автором настоящего изобретения предложено одновременное введение соединения имидазохинолина с ретиноидным агентом, например, посредством использования композиции, являющейся предметом изобретения, раскрытым в настоящем описании. Такая композиция была предложена для достижения положительных результатов по сравнению с введением соединения имидазохинолина или ретиноидного агента в отдельности или при поочередном применении при лечении в различные моменты времени. Без связи с какой-либо теорией или механизмом, предполагается, что ретиноидный агент композиций, раскрытых в настоящем описании, со способностью нормализации гиперкератоза, может облегчить проникновение активных агентов, доставляемых совместно с ним. Также предполагается, что соединение имидазохинолина, такое как имиквимод, имеет ограничения по проницаемости, которые могут быть преодолены путем совместного введения с ретиноидным агентом.
[0010] Как указано ниже в настоящем описании, при предоставлении единой композиции, содержащей как соединение имидазохинолина, так и ретиноидный агент, достигаются неожиданные и полезные результаты. Полезные результаты включают увеличение проникновения составляющей композиции, представляющей собой соединение имидазохинолина, что может увеличить эффективность композиции и что может обеспечить возможность проведения лечения в областях тела и на пораженных участках, где лечение соединением имидазохинолина и/или ретиноидным агентом ранее было неэффективным и/или вызывало ненужное либо чрезмерное раздражение.
[0011] В разделе "Сущность изобретения" описаны несколько примеров осуществления предмета изобретения, раскрытого в настоящем описании, и во многих случаях перечни вариантов и изменений этих примеров осуществления. В разделе "Сущность изобретения" приведены лишь примеры многочисленных и разнообразных вариантов осуществления. Упоминание одной или нескольких репрезентативных отличительных особенностей данного варианта осуществления также является примером осуществления. Такой пример осуществления обычно может существовать с или без упомянутой(-ых) отличительной(-ых) особенности(-ей); аналогично, этими отличительными особенностями могут быть наделены другие примеры осуществления предмета изобретения, раскрытого в настоящем описании, независимо от того, приведены они в упомянутом разделе "Сущность изобретения" или нет. Чтобы избежать чрезмерного повторения, в разделе "Сущность изобретения" не перечислены или не предложены все возможные комбинации таких отличительных особенностей.
[0012] Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, включает композиции, фармацевтические композиции, наборы и способы, применимые для лечения болезненных состояний кожи и/или поверхности слизистых оболочек субъектов. Композиция, являющаяся предметом изобретения, раскрытым в настоящем описании, содержит соединение имидазохинолина и ретиноидный агент. В фармацевтических композициях, способах и наборах, соответствующих предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, использована композиция, являющаяся предметом изобретения, раскрытым в настоящем описании.
[0013] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутое соединение имидазохинолина представляет собой имиквимод (imiquimod), резиквимод (resiquimod), сотиримод (sotirimod) или их смеси. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутое соединение имидазохинолина представляет собой имиквимод. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутое соединение имидазохинолина представляет собой резиквимод. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутое соединение имидазохинолина представляет собой сотиримод. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент выбран из группы, которую составляют: ретинол, ретиналь, ретинилацетат, ретинальдегид, ретинилпальмитат, ретиноевая кислота, ретинилпропионат, ретиниллинолеат, дегидроретинол, эретинат, эретрин, мотретинид, тазаротен, изотретиноин, третиноин, адапален, бексаротен, фенретинид и алитретиноин. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутый ретиноидный агент представляет собой тазаротен. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутое соединение имидазохинолина выбрано из группы, которую составляют: имиквимод, резиквимод и сотиримод; а упомянутый ретиноидный агент выбран из группы, которую составляют: ретинол, ретиналь, ретинилацетат, ретинальдегид, ретинилпальмитат, ретиноевая кислота, ретинилпропионат, ретиниллинолеат, дегидроретинол, эретинат, эретрин, мотретинид, тазаротен, изотретиноин, третиноин, адапален, бексаротен, фенретинид и алитретиноин. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутое соединение имидазохинолина представляет собой имиквимод, а упомянутый ретиноидный агент представляет собой тазаротен.
[0014] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция также содержит дополнительные ингредиенты. Такие ингредиенты могут включать, например, салициловую кислоту, мочевину, альфа-гидроксильную кислоту и бета-гидроксильную кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция содержит салициловую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция содержит мочевину. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция содержит альфа-гидроксильную кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция содержит бета-гидроксильную кислоту.
[0015] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция предназначена для лечения болезненных состояний, поражающих кожу и/или поверхность слизистых оболочек субъекта.
[0016] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция предназначена для лечения болезненного состояния, поражающего кожу субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция предназначена для лечения болезненного состояния, поражающего поверхность слизистых оболочек субъекта.
[0017] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения болезненное состояние выбрано из группы, которую составляют бородавки, molluscum contagiosum, келоид и рак кожи.
[0018] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанным болезненным состоянием являются бородавки. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения бородавки вызываются папилломавирусом. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения бородавки вызываются папилломавирусом человека (HPV). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения бородавки выбраны из verruca vulgaris (бородавка обыкновенная), verruca plana (бородавка плоская), condyloma acuminatum или verruca acuminate (остроконечная кондилома или бородавка остроконечная) и verruca pedis (бородавка подошвенная).
[0019] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанным болезненным состоянием является Molluscum contagiosum.
[0020] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанным болезненным состоянием является келоидный рубец. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанным болезненным состоянием является гипертрофированный рубец.
[0021] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанным болезненным состоянием является рак кожи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанный рак кожи представляет собой предраковое состояние кожи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанный рак кожи представляет собой злокачественную опухоль кожи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения рак кожи выбран из группы, которую составляют меланомный и немеланомный рак кожи, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, преинвазивный плоскоклеточный рак или болезнь Боуэна, преинвазивная меланома и другие неоперабельные карциномы. Согласно некоторым вариантам осуществления указанным раком кожи является старческий кератоз. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанный рак кожи представляет собой первичный рак кожи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанный рак кожи представляет собой вторичный рак кожи. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанный рак кожи выбран из группы, которую составляют кожная Т-клеточная лимфома, экстрамамиллярный рак Педжета, злокачественное лентиго, кожные метастазы меланомы и кожный лейшманиоз.
[0022] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения субъектом является человек. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения субъектом является пациент после операции трансплантации. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения субъект получает лечение в целях профилактики криза отторжения трансплантата.
[0023] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 0,001% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 0,025% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 0,5% (масс.) до приблизительно 0,01% (масс.).
[0024] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанный ретиноидный агент представляет собой тазаротен, содержащийся в композиции в конечной концентрации от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 0,001% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 0,001% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 0,025% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 0,5% (масс.) до приблизительно 0,01% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в концентрации приблизительно 1% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,5% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,1% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,05% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,01% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,005% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,001% (масс.).
[0025] Согласно некоторым вариантам осуществления указанное соединение имидазохинолина содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 10% (масс.) до приблизительно 0,1% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления указанное соединение имидазохинолина содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 7% (масс.) до приблизительно 3% (масс.).
[0026] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутое соединение имидазохинолина представляет собой имиквимод, содержащийся в композиции в конечной концентрации от приблизительно 10% (масс.) до приблизительно 0,1% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения имиквимод содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 7% (масс.) до приблизительно 3% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения имиквимод содержится в концентрации приблизительно 10% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения имиквимод содержится в концентрации приблизительно 5% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения имиквимод содержится в концентрации приблизительно 3,75% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения имиквимод содержится в концентрации приблизительно 1% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения имиквимод содержится в концентрации приблизительно 0,5% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения имиквимод содержится в концентрации приблизительно 0,1% (масс.).
[0027] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция позволяет увеличить проникновение соединения имидазохинолина. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция, содержащая комбинацию соединения имидазохинолина и ретиноидного агента, обладает синергическим действием.
[0028] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение имидазохинолина и ретиноидный агент представлены в виде лекарственной формы, которая содержит растворитель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанный растворитель содержит изостеариновую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанный растворитель дополнительно содержит спирт, диэтилсебацат или минеральное масло.
[0029] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция по существу стабильна при температуре 50°C в течение четырех (4) недель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция по существу стабильна при температуре 40°C в течение четырех (4) недель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция по существу стабильна при температуре 25°C в течение четырех (4) недель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция по существу стабильна после выполнения до трех циклов замораживания/нагревания от температуры -20°C до температуры 40°C.
[0030] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция предназначена для местного применения. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция предназначена для инъекций внутрь поражений.
[0031] Как указано в данном описании, предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, включает фармацевтические композиции, имеющие описанный в настоящем документе состав, в том числе композиции, описанные в разделе "Сущность изобретения" и повсюду в данной заявке.
[0032] Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, также включает набор. Такие наборы содержат композиции, описанные в разделе "Сущность изобретения" и повсюду в данной заявке, и устройство, пригодное для введения такой композиции. Такими устройствами могут быть, например, шпатель, пластырь, окклюзионный аппликатор или окклюзионная повязка.
[0033] Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, также включает способ лечения болезненного состояния, поражающего кожу и/или поверхность слизистых оболочек субъекта. Такие способы включают использование композиций, описанных в разделе "Сущность изобретения" и повсюду в данной заявке. Указанный способ включает введение субъекту эффективного количества композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композицию вводят в пораженный участок кожи и/или в поверхность слизистых оболочек субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композицию вводят местно. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композицию вводят посредством инъекции внутрь поражений.
Краткое описание фигур
[0034] Фиг. 1А представляет собой изображение бородавки на пятке субъекта перед лечением с использованием композиции, являющейся предметом изобретения, раскрытым в настоящем описании.
[0035] Фиг. 1В представляет собой изображение пятки субъекта, изображенной на Фиг. 1А, после лечения с использованием композиции, являющейся предметом изобретения, раскрытым в настоящем описании.
[0036] Фиг. 2 представляет собой столбиковую диаграмму, представляющую суммарное проникновение имиквимода после местной экспозиции длительностью 24 ч с проникновением, вычисленным в нг/см2, исходя из дозы 5 мг/см2.
[0037] На Фиг. 3 представлены графики изменения по времени, показывающие суммарные уровни рецепторной фазы имиквимода с проникновением, вычисленным в нг/см2, исходя из дозы 5 мг/см2.
[0038] Фиг. 4 представляет собой столбиковую диаграмму, представляющую кожные уровни имиквимода после местной экспозиции длительностью 24 ч с проникновением, вычисленным в нг/см2, исходя из дозы 5 мг/см2.
[0039] Фиг. 5 представляет собой столбиковую диаграмму, представляющую эпидермальные уровни имиквимода после местной экспозиции длительностью 24 ч с проникновением, вычисленным в нг/см2, исходя из дозы 5 мг/см2.
[0040] Фиг. 6 представляет собой столбиковую диаграмму, представляющую рецепторные уровни плюс уровни имиквимода в дерме после местной экспозиции длительностью 24 ч с проникновением, вычисленным в нг/см2, исходя из дозы 5 мг/см2.
Описание примеров осуществления
[0041] В этом документе представлено подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления предмета изобретения, раскрытого в настоящем описании. Модификации вариантов осуществления изобретения, описанных в этом документе, а также другие варианты осуществления изобретения будут очевидны специалистам в этой области после изучения информации, представленной в данном документе. Информация, содержащаяся в данном документе, в частности, конкретные детали описанных примеров осуществления, приведена в первую очередь для ясности понимания, и из приведенной информации не следует делать выводы о каких-либо ненужных ограничениях. В случае коллизии, решающую роль будет играть описание изобретения, приведенное в этом документе, включая определения.
[0042] Несмотря на то, что термины, используемые в настоящем описании, как полагают, хорошо понятны специалисту в данной области, определения приведены для облегчения объяснения предмета изобретения, раскрытого в настоящем описании.
[0043] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют общепринятые значения, понятные для специалиста в области, к которой относится предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании. Несмотря на то, что при практическом осуществлении или при испытании предмета изобретения, раскрытого в настоящем описании, могут быть использованы любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, ниже приведено описание предпочтительных способов, устройств и материалов.
[0044] Согласно установившейся в патентном праве традиции, использование в данной заявке, включая формулу изобретения, терминов в форме единственного числа следует рассматривать как использование терминов в формах как единственного, так и множественного числа. Таким образом, например, ссылка на "клетку" охватывает множество таких клеток и т.д.
[0045] Следует иметь в виду, что если не оговорено противное, то все числа, обозначающие количества ингредиентов, характеристики, такие как условия реакции, и т.д., используемые в этом описании и формуле изобретения, могут быть приведены во всех случаях с термином "приблизительно". Соответственно, если не оговорено противное, то численные параметры в настоящем описании и формуле изобретения имеют приближенные значения, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых характеристик, которые должны быть получены предметом изобретения, раскрытым в настоящем описании.
[0046] В значении, употребляемом в этом описании, термин "приблизительно", когда речь идет о величине или количестве массы, веса, времени, объема, концентрации или процента, предназначен для охвата разброса величин в некоторых вариантах осуществления в пределах ±20%, в некоторых вариантах осуществления в пределах ±10%, в некоторых вариантах осуществления в пределах ±5%, в некоторых вариантах осуществления в пределах ±1%, в некоторых вариантах осуществления в пределах ±0,5%, и в некоторых вариантах осуществления в пределах ±0,1% от указанной величины, поскольку такой разброс величин является приемлемым для осуществления раскрытого способа.
[0047] В значении, употребляемом в этом описании, диапазоны могут быть выражены от "приблизительно" одного конкретного значения и/или до "приблизительно" другого конкретного значения. Следует иметь в виду, что имеется целый ряд значений, раскрытых в настоящем описании, и что каждое значение также раскрыто в настоящем описании как "приблизительное" значение указанного конкретного значения в дополнение к самому значению. Например, если раскрыто значение "10", в таком случае раскрыто также значение "приблизительно 10". Следует также понимать, что раскрыта также каждая единица между двумя конкретными единицами. Например, если раскрыты 10 и 15, то раскрыты также 11, 12, 13 и 14.
[0048] Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, включает композиции и способы применения таких композиций для лечения болезненного состояния, поражающего кожу и/или поверхность слизистых оболочек субъекта. Композиции, соответствующие предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, содержат соединение имидазохинолина и ретиноидный агент. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения указанные композиции являются фармацевтическими композициями. Способы, соответствующие предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, включают введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение имидазохинолина и ретиноидный агент. Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, включает применение композиций, раскрытых в настоящем описании, для лечения болезненного состояния, поражающего кожу и/или поверхность слизистых оболочек субъекта.
[0049] Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, преодолевает затруднения, связанные с известными лекарственными формами на основе соединений имидазохинолина, имеющими ограниченную эффективность. Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, предоставляет возможность лечения участков [кожи], которые прежде были слишком толстыми или не реагировали на соединение имидазохинолина, применяемое без других агентов (или на соединение имидазохинолина и ретиноидный агент в чередующихся дозах в различные моменты времени). Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, предлагает альтернативу разрушительным и болезненным методам лечения, например, применению жидкого азота, выскабливанию, применению лазера, прижиганию, хирургическому удалению и т.д., определенных болезненных состояний кожи.
[0050] Кроме того, композиция, соответствующая предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, может быть пригодной для лечения болезненного состояния, поражающего поверхность слизистых оболочек субъекта. До сих пор ретиноиды, такие как тазаротен, обычно не использовались на поверхности слизистых оболочек вследствие возникающего при этом раздражения. Однако (как описано в Примерах) композиции, соответствующие предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, неожиданно продемонстрировали превосходные результаты, которые обеспечивают эффективность при более низких концентрациях тазаротена по сравнению с ранее применявшимся в доступных для приобретения препаратах. Такие низкие концентрации уменьшают вероятность возникновения раздражения у субъекта, так что варианты осуществления композиции, соответствующей предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, могут быть использованы на слизистых оболочках, таких как слизистые оболочки рта или половых органов. Например, предполагается, что композиция, соответствующая предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, может быть применена в противозачаточном (шеечном) колпачке для лечения вирусного поражения, без необходимости хирургического лечения упомянутого поражения. Хирургическое лечение таких поражений может включать удаление части шейки матки, следствием чего являются серьезные последствия, такие как трудность или неспособность сохранения беременности.
[0051] Без связи с какой-либо теорией или механизмом, полагают, что одновременное введение соединения имидазохинолина и ретиноидного агента в композиции, раскрытой в настоящем описании, позволяет увеличить проникновение соединения имидазохинолина, тем самым повышая эффективность соединения имидазохинолина на участках и на поражениях, на которых он был ранее неэффективным или недостаточно эффективным. Например, неспособность имиквимода проникать через гиперкератинизированную (аномальную и нормальную) кожу к толл-подобным рецепторам дермы ограничивает его способность оказывать значительное влияние на участках с толстой кожей, например, на ладонях, подошвах и волосистой части кожи головы субъекта. Бородавки (кондиломы) часто встречаются на ладонях, подошвах и на околоногтевых участках, на которых имиквимод имеет ограниченную эффективность.
[0052] Термин "повышенное проникновение" при употреблении в этом описании совместно с термином "проникновение соединения имидазохинолина" означает повышение, который зависит от комбинации соединения имидазохинолина с ретиноидным агентом в соответствии с предметом изобретения, раскрытым в настоящем описании. Таким образом, повышение относится к проникновению соединения имидазохинолина на месте введения, например, на повреждении, при введении без одновременного введения ретиноидного агента по сравнению с проникновением соединения имидазохинолина на месте введения, когда вводят состав, соответствующий предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании. Проникновение может быть оценено, например, с помощью диффузионных ячеек Франца, как описано в приведенных ниже источниках, содержание всех из которых включено в настоящее описание посредством этой ссылки: DePaula, Martins, and Bentley, "Development and validation of HPLC method for imiquimod determination in skin penetration studies," Biomed Chromatogr 22(12): 1416-23 (2008); Owens M.L., Bridson W.E., Smith S.L., Myers J.A., Fox T.L., and Wells Т.М., "Percutaneous penetration of Aldara cream, 5% during the topical treatment of genital and perianal warts," Prim Care Update Ob Gyns. 5(4):151 (1998).
[0053] В значении, употребляемом в этом описании, термин "соединение имидазохинолина" охватывает имиквимод (1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин), резиквимод (4-амино-α,α-диметил-2-этоксиметил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-этанол), сотиримод (2-метил-1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин) и их аналоги. Термин "соединение имидазохинолина" также охватывает другие соединения имидазохинолина и их производные, известные специалистам в данной области, в том числе описанные в Stanley (2002) Clin. Exp. Dermatol. 27(7):571-577; Jones (2003) Curr. Opin. Investig. Drags 4(2):214-218, а также патентах США №4,689,338; №5,389,640; №5,268,376; №4,929,624; №5,266,575; №5,352,784; №5,494,916; №5,482,936; №5,346,905; №5,395,937; №5,238,944 и №5,525,612, а также публикациях заявок на патент США №2008/0213308; №2009/0182004; №2009/0182005; №2011/0217323; №2011/0245289 и №2011/0250237; содержание каждого из упомянутых документов включено в настоящее описание посредством ссылки. Следует отметить, что соединения имидазохинолина пригодны в качестве агонистов или активаторов толл-подобных рецепторов, например, TLR-7. Согласно некоторым вариантам осуществления предмета изобретения, раскрытого в настоящем описании, композиции могут содержать агонист толл-подобного рецептора и ретиноидный агент. Ранее уже было показано, что имиквимод, соединение, входящее в семейство имидазохинолинов, демонстрирует как противовирусное, так и противоопухолевое действие (Diebold et al. "Innate antiviral responses by means of toll-like receptor (TLR)-7-mediated recognition of single-stranded RNA". Science 204;303: 1529-1531; Barnetson et al. "Imiquimod induced regression of clinically diagnosed superficial basal cell carcinoma is associated with early infiltration by CD4 T cells and dendritic cells". Clin. Exp. Dermatol 2004;29: 639-643).
[0054] Без связи с теорией или механизмом, имиквимод, по-видимому, действует через TLR-7 (Hemmi et al. "Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR 7 MyD88-dependent signaling pathway". Nat. Immunol. 2002; 3:196-200). Имиквимод может препятствовать развитию старческого кератоза (АК) в инвазивный рак кожи, как правило, плоскоклеточный рак (SCC). Несмотря на то, что имиквимод, как кажется, не обладает прямой противоопухолевой активностью (Schon et al. "Tumor-selective induction of apoptosis and the small-molecule immune response modifier imiquimod." J. Natl. Cancer Inst. 2003, 95:1138-49), он продемонстрировал эффективность против ряда различных опухолей, включая опухоли кожи.
[0055] В значении, употребляемом в этом описании, термин "ретиноидный агент" означает соединения, имеющие общую структуру витамина А (ретинола), и соединения, имеющие варианты этой структуры, которые имеют биологическую и фармакологическую активность, аналогичную ретинолу. К примерам ретиноидов относятся, но без ограничения ими, ретинол, ретиналь, ретинилацетат, ретинальдегид, ретинилпальмитат, ретиноевая кислота, ретинилпропионат, ретиниллинолеат, дегидроретинол, эретинат, эретрин, мотретинид, тазаротен, изотретиноин, третиноин, адапален, бексаротен, фенретинид и алитретиноин.
[0056] Как будет понятно специалисту в данной области после изучения настоящего документа, в некоторых случаях может быть желательным включение дополнительных ингредиентов в композиции, описание которых приведено в настоящем документе. К примерам таких дополнительных ингредиентов относятся, но без ограничения ими, салициловая кислота, мочевина, альфа-гидроксикислоты и бета-гидроксикислоты. Специалистам в данной области будет сразу же понятна целесообразность включения различных дополнительных ингредиентов в определенные варианты осуществления заявленной композиции, например, интенсификаторов носителя, таких как пропиленгликоль.
[0057] Композиции, соответствующие предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, пригодны для лечения различных болезненных состояний, поражающих кожу и поверхности слизистых оболочек (рот и гениталии) субъекта. Такие болезненные состояния включают бородавки, molluscum contagiosum, келоидные рубцы и рак кожи.
[0058] Термин "бородавка" в значении, употребляемом в этом описании, означает новообразование, вызванное папилломавирусом на любом участке тела субъекта, и охватывает, но без ограничения ими, бородавки, вызванные папилломавирусом человека (HPV), такие как verruca vulgaris (бородавка обыкновенная), verruca plana (бородавка плоская), condyloma acuminatum или verruca acuminate (остроконечная кондилома или остроконечная бородавка) и verruca pedis (бородавка подошвенная).
[0059] Molluscum contagiosum представляет собой инфекционное заболевание, вызываемое группой вирусов семейства поксвирусов (Poxviridae), известной как вирусы контагиозного моллюска (MCV).
[0060] Термин "келоид" в значении, употребляемом в этом описании, охватывает келоидный рубец, являющийся следствием чрезмерного разрастания рубцовой ткани, которое происходит в месте повреждения кожи. Несмотря на то, что термин "келоид" используют для обозначения избыточного роста шрама, имеющего тенденцию выхода за пределы исходного повреждения кожи, а гипертрофический рубец является термином, используемым для обозначения выпуклых шрамов, которые подобным образом не перемещаются, в значении, употребляемом в этом описании, термин "келоид" охватывает как келоидные рубцы, так и гипертрофические рубцы, оба из которых характеризуются чрезмерным разрастанием рубцовой ткани, которое может сопровождаться зудом и болью.
[0061] В значении, употребляемом в этом описании, термин "рак кожи" использован для обозначения злокачественных опухолей и предраковых состояний кожи. Таким образом, термин "рак кожи" охватывает меланомные и немеланомные раки кожи, старческий кератоз, базально-клеточные карциномы, преинвазивный плоскоклеточный рак или болезнь Боуэна, преинвазивную меланому и другие неоперабельные карциномы. Термин "рак кожи" относится как к первичным, так и ко вторичным ракам кожи. В связи с этим упомянутый термин охватывает метастатические поражения, вызванные первичным раком кожи или другим раком, который дает метастазы в кожу. Кроме того, упомянутый термин охватывает следующие неограничивающие примеры: кожная Т-клеточная лимфома, экстрамамиллярный рак Педжета, злокачественное лентиго, кожные метастазы меланомы и кожный лейшманиоз. Смотри публикацию Jackson and Callen, (в печати) Chapter 128: Immunomodulators. In Bolognia, Jorizzo, and Rapini Dermatology, 3d. Edition, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0062] В значении, употребляемом в этом описании, термины "лечение" или "лечить" означают любое лечение болезненного состояния, поражающего кожу и/или поверхность слизистых оболочек субъекта, в том числе, но без ограничения ими, профилактическое лечение и терапевтическое лечение. Таким образом, термины "лечение" или "лечить" охватывают, но без ограничения ими: подавление прогрессирования болезненного состояния; остановку или задержку развития болезненного состояния; снижение тяжести болезненного состояния; облегчение или ослабление симптомов, связанных с болезненным состоянием, и обеспечение обратного развития болезненного состояния либо одного или нескольких симптомов, связанных с этим болезненным состоянием. Например, термины "лечение" или "лечить" могут охватывать, но без ограничения ими: уменьшение размера и толщины участка гиперкератинизации; снижение боли; снижение зуда; снижение воспаления на участках, прилегающих к участку, подвергаемому лечению, но не на самом участке осуществления лечения (покраснение и припухлость вне зоны местного применения); снижение количества поражений; снижение частоты возникновения новых поражений; устранение поражений за пределами обрабатываемого участка ("эффект поля") и снижение частоты ремиссий, например, за счет усиленного противоопухолевого иммунитета.
[0063] В значении, употребляемом в этом описании, термин "эффективное количество" означает дозу, достаточную для обеспечения лечения болезненного состояния, подлежащего лечению. Эффективное количество может варьироваться в зависимости от пациента, болезненного состояния и осуществляемого лечения. Точное необходимое количество будет различным от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, конкретно используемого носителя или адъюванта, способа введения и т.п. Таким образом, эффективное количество будет различным в зависимости от конкретных обстоятельств, и соответствующее эффективное количество может быть определено в каждом конкретном случае специалистом в данной области посредством обычного экспериментирования.
[0064] В значении, употребляемом в этом описании, термин "субъект" означает как людей, так и животных. Таким образом, ветеринарное терапевтическое применение предусмотрено в соответствии с предметом изобретения, раскрытым в настоящем описании. Таким образом, предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, предназначен для лечения млекопитающих, таких как люди и приматы, кроме человека, а также млекопитающих, находящихся под угрозой исчезновения, таких как сибирский тигр; животных, имеющих экономическое значение, таких как животные, выращенные на фермах для потребления человеком; и/или животных, имеющих социальное значение для человека, таких как животные, содержащиеся в качестве домашних животных или в зоопарках. К примерам таких животных относятся, но без ограничения ими: плотоядные животные, такие как кошки и собаки, виды животных из семейства свиных, в том числе свиньи, боровы и дикие кабаны; жвачные животные и/или копытные животные, такие как крупный рогатый скот, волы, овцы, жирафы, олени, козы, бизоны, верблюды и лошади. Этот термин не указывает на конкретный возраст или пол. Таким образом, охватываются взрослые и новорожденные субъекты, а также плоды мужского или женского пола.
[0065] К предполагаемым субъектам относятся пациенты после трансплантации, которые могут быть подвержены риску развития рака, особенно после длительного лечения в целях профилактики криза отторжения трансплантата. У таких субъектов может развиваться, например, плоскоклеточный рак, который имеет тенденцию быть более агрессивным и который является одной из основных причин смерти у этих субъектов. Композиции и способы, соответствующие предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, могут быть использованы для химиопрофилактики такого пациента после трансплантации.
[0066] Как предложено в настоящем описании, включение соединения имидазохинолина и ретиноидного агента в одну композицию повышает эффективность компонентов композиции по сравнению с их эффективностью при введении по отдельности. Согласно некоторым вариантам осуществления указанное повышение эффективности превышает их суммарное действие, и сочетание соединения имидазохинолина и ретиноидного агента может быть описано как обладающее синергетическим действием.
[0067] В значении, употребляемом в этом описании, термины "синергия" и "синергическое действие" могут обозначать любое существенное повышение (в композиции, содержащей по меньшей мере два соединения) измеримого действия по сравнению с действием компонента композиции, например, одного активного соединения, в одиночку. К измеримым действиям могут относиться, например, уменьшение толщины и гиперкератинизации, снижение боли, воспаления на участке, прилегающем к участку, подвергаемому лечению, но не на самом участке осуществления лечения (покраснение и припухлость вне зоны местного применения); уменьшение или снижение частоты возникновения новых поражений, демонстрирующее скорее иммунологическое распознавание, а не просто местное раздражение; и устранение бородавок за пределами подвергаемого лечению участка, демонстрирующее системное распознавание или "эффект поля".
[0068] Синергизм является специфической особенностью смеси соединений и превышает любой фоновый уровень повышения, которое было бы обусловлено исключительно, например, суммарным действием любой случайной комбинации ингредиентов. Эта комбинация продемонстрировала клинически синергическое действие.
[0069] Согласно некоторым вариантам осуществления существенное повышение измеримой эффективности может быть выражено как коэффициент синергизма. Коэффициент синергизма представляет собой выражение сравнения измеренной эффективности композиции и измеренной эффективности сравниваемого соединения. Сравниваемое соединение может быть компонентом композиции, например, имиквимодом. Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент синергизма может быть приведен в соответствие с различиями концентрации полной композиции и сравниваемого соединения.
[0070] Коэффициент синергизма может быть рассчитан следующим образом. Коэффициент активности (R) может быть рассчитан посредством деления процента эффективности композиции (АВ) на процент эффективности сравниваемого соединения (Xn) следующим образом:
[0071] Коэффициент согласования концентрации (F) может быть рассчитан на основе концентрации (Cn), т.е. выраженного в массовых процентах или объемных процентах содержания сравниваемого соединения в композиции, следующим образом:
[0072] Коэффициент синергизма (S) может затем быть рассчитан посредством умножения коэффициента активности (R) и коэффициента согласования концентрации (F) следующим образом:
[0073] Таким образом, коэффициент синергизма (S) также может быть рассчитан следующим образом:
[0074] В формуле 4 АВ - процент действия смеси, Xn - процент эффективности сравниваемого соединения (Xn) и Cn - концентрация в массовых процентах или объемных процентах сравниваемого соединения в смеси. Дополнительную информацию, связанную с расчетом коэффициентов синергизма, можно найти в Примерах, приведенных в этом документе.
[0075] Согласно некоторым вариантам осуществления коэффициент синергизма, составляющий приблизительно 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5, может быть значительным и желательным в промышленном масштабе. Согласно другим вариантам осуществления коэффициент синергизма может находиться в пределах от приблизительно 1,6 до приблизительно 5, включая, но без ограничения, приблизительно 1,8, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0 и 4,5. Согласно другим вариантам осуществления коэффициент синергизма может находиться в пределах от приблизительно 5 до приблизительно 50, включая, но без ограничения, приблизительно 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 45. Согласно другим вариантам осуществления коэффициент синергизма может находиться в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 500 или более, включая, но без ограничения, приблизительно 50, 75, 100, 125, 150, 200,250, 300, 350, 400 и 450. Любой коэффициент синергизма выше 500, 1000 или 5000 также предусмотрен примерами композиций.
[0076] Учитывая, что в различных вариантах осуществления настоящего изобретения может быть обнаружен широкий спектр синергических взаимодействий, специально обращается внимание на то, что коэффициент синергизма может быть описан как "больше чем" данное число и, следовательно, не обязательно ограничен пределами диапазона, имеющего более низкий и более высокий численный предел. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, специально исключены некоторые низкие коэффициенты синергизма или нижние пределы диапазонов значений. Соответственно, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения синергизм может быть выражен как "больше чем" данное число, которое представляет собой нижний предел синергизма для такого варианта осуществления. Например, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения коэффициент синергизма равен или превышает 25; согласно такому варианту осуществления изобретения все коэффициенты синергизма ниже 25, хотя и существенные, специально исключены.
[0077] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения синергизм, или синергическое действие, связанный(-ое) с композицией, можно определить с помощью вычислений, аналогичных вычислениям, описанным в публикации Colby S.R., "Calculating synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations", Weeds (1967) 15:1, pp.20-22, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. В связи с этим, нижеследующая формула может быть использована для выражения ожидаемого процента эффективности (Е) композиции, содержащей два соединения, Соединение X и Соединение Y:
[0078] В Формуле 5 X - измеренный реальный процент эффективности Соединения X в композиции, a Y - измеренный реальный процент эффективности Соединения Y в композиции. Ожидаемый процент эффективности (Е) композиции затем сравнивают с измеренным фактическим процентом эффективности (А) композиции. Если фактический измеренный процент эффективности (А) отличается от ожидаемого процента эффективности (Е), рассчитанного по формуле, то различие обусловлено взаимодействием соединений. Таким образом, композиция имеет синергизм (положительное взаимодействие соединений), когда А>Е. Кроме того, наблюдается отрицательное взаимодействие (антагонизм), когда А<Е.
[0079] Как указано в настоящем описании и как известно специалистам в данной области, соединения имидазохинолина имеют общеизвестные затруднения с растворимостью, что ставит под сомнение возможность получения совместимой и стабильной композиции, содержащей как соединение имидазохинолина, так и ретиноидный агент. Несмотря на эти затруднения, автор настоящего изобретения попытался получить композицию, и неожиданно было обнаружено, что соединение имидазохинолина и ретиноидный агент могут быть объединены в одной лекарственной форме с неожиданно полезными свойствами (подробности смотри в Примерах). К таким полезным свойствам относятся физическая стабильность и химическая стабильность композиции.
[0080] Стабильность является отличительной особенностью вариантов осуществления композиции, соответствующей предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция по существу сохраняет стабильность при температуре до приблизительно 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C, 25°C, 26°C, 27°C, 28°C, 29°C, 30°C, 31°C, 32°C, 33°C, 34°C, 35°C, 36°C, 37°C, 38°C, 39°C, 40°C, 41°C, 42°C, 43°C, 44°C, 45°C, 46°C, 47°C, 48°C, 49°C, 50°C, 51°C, 52°C, 53°C, 54°C или 55°C в течение периода времени продолжительностью приблизительно 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 день, 22 дня, 23 дня, 24 дня, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 30 дней, 31 день, 32 дня, 33 дня, 34 дня или 35 дней. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция по существу стабильна при температуре 50°C в течение четырех (4) недель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция по существу стабильна при температуре 40°C в течение четырех (4) недель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция по существу стабильна при температуре 25°C в течение четырех (4) недель. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция по существу стабильна после до трех циклов замораживания/нагревания при температуре от -20°C до 40°C. В значении, употребляемом в этом описании, термин "по существу стабильна" может относиться к физической и/или химической стабильности. Как будет понятно специалистам в данной области, термин "по существу стабильна" может относиться к стабильности композиции при определенных условиях относительно исходной композиции (т.е. при условиях, когда первоначально готовится конкретная партия композиции). В связи с этим, как будет понятно специалистам в данной области, одним из методов, посредством которого может быть определена стабильность конкретного варианта осуществления композиции, является следующий: готовят партию композиции согласно одному из вариантов осуществления изобретения, производят начальную оценку образца композиции (контрольный образец), образец композиции подвергают воздействию условий, представляющих интерес (например, хранение при конкретной температуре в течение конкретного периода времени) (исследуемый образец), производят оценку исследуемого образца и сравнивают оценку контрольного образца с оценкой исследуемого образца. В некоторых случаях для оценки стабильности может быть желательным определение и сравнение количества соединения имидазохинолина и количества ретиноидного агента в контрольном образце и в исследуемом образце. Могут быть выполнены расчеты для того, чтобы определить, составляют ли количества, присутствующие в исследуемом образце, 100%±20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% от количества, которое находится в контрольном образце.
[0081] Согласно некоторым вариантам осуществления предложена композиция, в которой соединение имидазохинолина и ретиноидный агент содержатся в определенном соотношении одно относительно другого. Например, согласно некоторым вариантам осуществления имиквимод и ретиноидный агент содержатся в соотношении от приблизительно 20:1 до приблизительно 1:20, где указанное соотношение является массовым соотношением. Согласно некоторым вариантам осуществления имиквимод и ретиноидный агент содержатся в соотношении приблизительно 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19 или 1:20.
[0082] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение имидазохинолина содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 10% (масс.) до приблизительно 0,1% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления соединение имидазохинолина содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 7% (масс.) до приблизительно 3%(масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления соединение имидазохинолина содержится в композиции в конечной концентрации приблизительно 10,00%, 9,99%, 9,98%, 9,97%, 9,96%, 9,95%, 9,94%, 9,93%, 9,92%, 9,91%, 9,90%, 9,89%, 9,88%, 9,87%, 9,86%, 9,85%, 9,84%, 9,83%, 9,82%, 9,81%, 9,80%, 9,79%, 9,78%, 9,77%, 9,76%, 9,75%, 9,74%, 9,73%, 9,72%, 9,71%, 9,70%, 9,69%, 9,68%, 9,67%, 9,66%, 9,65%, 9,64%, 9,63%, 9,62%, 9,61%, 9,60%, 9,59%, 9,58%, 9,57%, 9,56%, 9,55%, 9,54%, 9,53%, 9,52%, 9,51%, 9,50%, 9,49%, 9,48%, 9,47%, 9,46%, 9,45%, 9,44%, 9,43%, 9,42%, 9,41%, 9,40%, 9,39%, 9,38%, 9,37%, 9,36%, 9,35%, 9,34%, 9,33%, 9,32%, 9,31%, 9,30%, 9,29%, 9,28%, 9,27%, 9,26%, 9,25%, 9,24%, 9,23%, 9,22%, 9,21%, 9,20%, 9,19%, 9,18%, 9,17%, 9,16%, 9,15%, 9,14%, 9,13%, 9,12%, 9,11%, 9,10%, 9,09%, 9,08%, 9,07%, 9,06%, 9,05%, 9,04%, 9,03%, 9,02%, 9,01%, 9,00%, 8,99%, 8,98%, 8,97%, 8,96%, 8,95%, 8,94%, 8,93%, 8,92%, 8,91%, 8,90%, 8,89%, 8,88%, 8,87%, 8,86%, 8,85%, 8,84%, 8,83%, 8,82%, 8,81%, 8,80%, 8,79%, 8,78%, 8,77%, 8,76%, 8,75%, 8,74%, 8,73%, 8,72%, 8,71%, 8,70%, 8,69%, 8,68%, 8,67%, 8,66%, 8,65%, 8,64%, 8,63%, 8,62%, 8,61%, 8,60%, 8,59%, 8,58%, 8,57%, 8,56%, 8,55%, 8,54%, 8,53%, 8,52%, 8,51%, 8,50%, 8,49%, 8,48%, 8,47%, 8,46%, 8,45%, 8,44%, 8,43%, 8,42%, 8,41%, 8,40%, 8,39%, 8,38%, 8,37%, 8,36%, 8,35%, 8,34%, 8,33%, 8,32%, 8,31%, 8,30%, 8,29%, 8,28%, 8,27%, 8,26%, 8,25%, 8,24%, 8,23%, 8,22%, 8,21%, 8,20%, 8,19%, 8,18%, 8,17%, 8,16%, 8,15%, 8,14%, 8,13%, 8,12%, 8,11%, 8,10%, 8,09%, 8,08%, 8,07%, 8,06%, 8,05%, 8,04%, 8,03%, 8,02%, 8,01%, 8,00%, 7,99%, 7,98%, 7,97%, 7,96%, 7,95%, 7,94%, 7,93%, 7,92%, 7,91%, 7,90%, 7,89%, 7,88%, 7,87%, 7,86%, 7,85%, 7,84%, 7,83%, 7,82%, 7,81%, 7,80%, 7,79%, 7,78%, 7,77%, 7,76%, 7,75%, 7,74%, 7,73%, 7,72%, 7,71%, 7,70%, 7,69%, 7,68%, 7,67%, 7,66%, 7,65%, 7,64%, 7,63%, 7,62%, 7,61%, 7,60%, 7,59%, 7,58%, 7,57%, 7,56%, 7,55%, 7,54%, 7,53%, 7,52%, 7,51%, 7,50%, 7,49%, 7,48%, 7,47%, 7,46%, 7,45%, 7,44%, 7,43%, 7,42%, 7,41%, 7,40%, 7,39%, 7,38%, 7,37%, 7,36%, 7,35%, 7,34%, 7,33%, 7,32%, 7,31%, 7,30%, 7,29%, 7,28%, 7,27%, 7,26%, 7,25%, 7,24%, 7,23%, 7,22%, 7,21%, 7,20%, 7,19%, 7,18%, 7,17%, 7,16%, 7,15%, 7,14%, 7,13%, 7,12%, 7,11%, 7,10%, 7,09%, 7,08%, 7,07%, 7,06%, 7,05%, 7,04%, 7,03%, 7,02%, 7,01%, 7,00%, 6,99%, 6,98%, 6,97%, 6,96%, 6,95%, 6,94%, 6,93%, 6,92%, 6,91%, 6,90%, 6,89%, 6,88%, 6,87%, 6,86%, 6,85%, 6,84%, 6,83%, 6,82%, 6,81%, 6,80%, 6,79%, 6,78%, 6,77%, 6,76%, 6,75%, 6,74%, 6,73%, 6,72%, 6,71%, 6,70%, 6,69%, 6,68%, 6,67%, 6,66%, 6,65%, 6,64%, 6,63%, 6,62%, 6,61%, 6,60%, 6,59%, 6,58%, 6,57%, 6,56%, 6,55%, 6,54%, 6,53%, 6,52%, 6,51%, 6,50%, 6,49%, 6,48%, 6,47%, 6,46%, 6,45%, 6,44%, 6,43%, 6,42%, 6,41%, 6,40%, 6,39%, 6,38%, 6,37%, 6,36%, 6,35%, 6,34%, 6,33%, 6,32%, 6,31%, 6,30%, 6,29%, 6,28%, 6,27%, 6,26%, 6,25%, 6,24%, 6,23%, 6,22%, 6,21%, 6,20%, 6,19%, 6,18%, 6,17%, 6,16%, 6,15%, 6,14%, 6,13%, 6,12%, 6,11%, 6,10%, 6,09%, 6,08%, 6,07%, 6,06%, 6,05%, 6,04%, 6,03%, 6,02%, 6,01%, 6,00%, 5,99%, 5,98%, 5,97%, 5,96%, 5,95%, 5,94%, 5,93%, 5,92%, 5,91%, 5,90%, 5,89%, 5,88%, 5,87%, 5,86%, 5,85%, 5,84%, 5,83%, 5,82%, 5,81%, 5,80%, 5,79%, 5,78%, 5,77%, 5,76%, 5,75%, 5,74%, 5,73%, 5,72%, 5,71%, 5,70%, 5,69%, 5,68%, 5,67%, 5,66%, 5,65%, 5,64%, 5,63%, 5,62%, 5,61%, 5,60%, 5,59%, 5,58%, 5,57%, 5,56%, 5,55%, 5,54%, 5,53%, 5,52%, 5,51%, 5,50%, 5,49%, 5,48%, 5,47%, 5,46%, 5,45%, 5,44%, 5,43%, 5,42%, 5,41%, 5,40%, 5,39%, 5,38%, 5,37%, 5,36%, 5,35%, 5,34%, 5,33%, 5,32%, 5,31%, 5,30%, 5,29%, 5,28%, 5,27%, 5,26%, 5,25%, 5,24%, 5,23%, 5,22%, 5,21%, 5,20%, 5,19%, 5,18%, 5,17%, 5,16%, 5,15%, 5,14%, 5,13%, 5,12%, 5,11%, 5,10%, 5,09%, 5,08%, 5,07%, 5,06%, 5,05%, 5,04%, 5,03%, 5,02%, 5,01%, 5,00%, 4,99%, 4,98%, 4,97%, 4,96%, 4,95%, 4,94%, 4,93%, 4,92%, 4,91%, 4,90%, 4,89%, 4,88%, 4,87%, 4,86%, 4,85%, 4,84%, 4,83%, 4,82%, 4,81%, 4,80%, 4,79%, 4,78%, 4,77%, 4,76%, 4,75%, 4,74%, 4,73%, 4,72%, 4,71%, 4,70%, 4,69%, 4,68%, 4,67%, 4,66%, 4,65%, 4,64%, 4,63%, 4,62%, 4,61%, 4,60%, 4,59%, 4,58%, 4,57%, 4,56%, 4,55%, 4,54%, 4,53%, 4,52%, 4,51%, 4,50%, 4,49%, 4,48%, 4,47%, 4,46%, 4,45%, 4,44%, 4,43%, 4,42%, 4,41%, 4,40%, 4,39%, 4,38%, 4,37%, 4,36%, 4,35%, 4,34%, 4,33%, 4,32%, 4,31%, 4,30%, 4,29%, 4,28%, 4,27%, 4,26%, 4,25%, 4,24%, 4,23%, 4,22%, 4,21%, 4,20%, 4,19%, 4,18%, 4,17%, 4,16%, 4,15%, 4,14%, 4,13%, 4,12%, 4,11%, 4,10%, 4,09%, 4,08%, 4,07%, 4,06%, 4,05%, 4,04%, 4,03%, 4,02%, 4,01%, 4,00%, 3,99%, 3,98%, 3,97%, 3,96%, 3,95%, 3,94%, 3,93%, 3,92%, 3,91%, 3,90%, 3,89%, 3,88%, 3,87%, 3,86%, 3,85%, 3,84%, 3,83%, 3,82%, 3,81%, 3,80%, 3,79%, 3,78%, 3,77%, 3,76%, 3,75%, 3,74%, 3,73%, 3,72%, 3,71%, 3,70%, 3,69%, 3,68%, 3,67%, 3,66%, 3,65%, 3,64%, 3,63%, 3,62%, 3,61%, 3,60%, 3,59%, 3,58%, 3,57%, 3,56%, 3,55%, 3,54%, 3,53%, 3,52%, 3,51%, 3,50%, 3,49%, 3,48%, 3,47%, 3,46%, 3,45%, 3,44%, 3,43%, 3,42%, 3,41%, 3,40%, 3,39%, 3,38%, 3,37%, 3,36%, 3,35%, 3,34%, 3,33%, 3,32%, 3,31%, 3,30%, 3,29%, 3,28%, 3,27%, 3,26%, 3,25%, 3,24%, 3,23%, 3,22%, 3,21%, 3,20%, 3,19%, 3,18%, 3,17%, 3,16%, 3,15%, 3,14%, 3,13%, 3,12%, 3,11%, 3,10%, 3,09%, 3,08%, 3,07%, 3,06%, 3,05%, 3,04%, 3,03%, 3,02%, 3,01%, 3,00%, 2,99%, 2,98%, 2,97%, 2,96%, 2,95%, 2,94%, 2,93%, 2,92%, 2,91%, 2,90%, 2,89%, 2,88%, 2,87%, 2,86%, 2,85%, 2,84%, 2,83%, 2,82%, 2,81%, 2,80%, 2,79%, 2,78%, 2,77%, 2,76%, 2,75%, 2,74%, 2,73%, 2,72%, 2,71%, 2,70%, 2,69%, 2,68%, 2,67%, 2,66%, 2,65%, 2,64%, 2,63%, 2,62%, 2,61%, 2,60%, 2,59%, 2,58%, 2,57%, 2,56%, 2,55%, 2,54%, 2,53%, 2,52%, 2,51%, 2,50%, 2,49%, 2,48%, 2,47%, 2,46%, 2,45%, 2,44%, 2,43%, 2,42%, 2,41%, 2,40%, 2,39%, 2,38%, 2,37%, 2,36%, 2,35%, 2,34%, 2,33%, 2,32%, 2,31%, 2,30%, 2,29%, 2,28%, 2,27%, 2,26%, 2,25%, 2,24%, 2,23%, 2,22%, 2,21%, 2,20%, 2,19%, 2,18%, 2,17%, 2,16%, 2,15%, 2,14%, 2,13%, 2,12%, 2,11%, 2,10%, 2,09%, 2,08%, 2,07%, 2,06%, 2,05%, 2,04%, 2,03%, 2,02%, 2,01%, 2,00%, 1,99%, 1,98%, 1,97%, 1,96%, 1,95%, 1,94%, 1,93%, 1,92%, 1,91%, 1,90%, 1,89%, 1,88%, 1,87%, 1,86%, 1,85%, 1,84%, 1,83%, 1,82%, 1,81%, 1,80%, 1,79%, 1,78%, 1,77%, 1,76%, 1,75%, 1,74%, 1,73%, 1,72%, 1,71%, 1,70%, 1,69%, 1,68%, 1,67%, 1,66%, 1,65%, 1,64%, 1,63%, 1,62%, 1,61%, 1,60%, 1,59%, 1,58%, 1,57%, 1,56%, 1,55%, 1,54%, 1,53%, 1,52%, 1,51%, 1,50%, 1,49%, 1,48%, 1,47%, 1,46%, 1,45%, 1,44%, 1,43%, 1,42%, 1,41%, 1,40%, 1,39%, 1,38%, 1,37%, 1,36%, 1,35%, 1,34%, 1,33%, 1,32%, 1,31%, 1,30%, 1,29%, 1,28%, 1,27%, 1,26%, 1,25%, 1,24%, 1,23%, 1,22%, 1,21%, 1,20%, 1,19%, 1,18%, 1,17%, 1,16%, 1,15%, 1,14%, 1,13%, 1,12%, 1,11%, 1,10%, 1,09%, 1,08%, 1,07%, 1,06%, 1,05%, 1,04%, 1,03%, 1,02%, 1,01%, 1,00%, 0,99%, 0,98%, 0,97%, 0,96%, 0,95%, 0,94%, 0,93%, 0,92%, 0,91%, 0,90%, 0,89%, 0,88%, 0,87%, 0,86%, 0,85%, 0,84%, 0,83%, 0,82%, 0,81%, 0,80%, 0,79%, 0,78%, 0,77%, 0,76%, 0,75%, 0,74%, 0,73%, 0,72%, 0,71%, 0,70%, 0,69%, 0,68%, 0,67%, 0,66%, 0,65%, 0,64%, 0,63%, 0,62%, 0,61%, 0,60%, 0,59%, 0,58%, 0,57%, 0,56%, 0,55%, 0,54%, 0,53%, 0,52%, 0,51%, 0,50%, 0,49%, 0,48%, 0,47%, 0,46%, 0,45%, 0,44%, 0,43%, 0,42%, 0,41%, 0,40%, 0,39%, 0,38%, 0,37%, 0,36%, 0,35%, 0,34%, 0,33%, 0,32%, 0,31%, 0,30%, 0,29%, 0,28%, 0,27%, 0,26%, 0,25%, 0,24%, 0,23%, 0,22%, 0,21%, 0,20%, 0,19%, 0,18%, 0,17%, 0,16%, 0,15%, 0,14%, 0,13%, 0,12%, 0,11% или 0,10% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение имидазохинолина находится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе, и это соединение выбрано из имиквимода, резиквимода и сотиримода. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение имидазохинолина представляет собой имиквимод, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение имидазохинолина представляет собой резиквимод, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения соединение имидазохинолина представляет собой сотиримод, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе.
[0083] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 0,001% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 0,025% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 0,5% (масс.) до приблизительно 0,01% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент содержится в композиции в конечной концентрации приблизительно 1,000%, 0,999%, 0,998%, 0,997%, 0,996%, 0,995%, 0,994%, 0,993%, 0,992%, 0,991%, 0,990%, 0,989%, 0,988%, 0,987%, 0,986%, 0,985%, 0,984%, 0,983%, 0,982%, 0,981%, 0,980%, 0,979%, 0,978%, 0,977%, 0,976%, 0,975%, 0,974%, 0,973%, 0,972%, 0,971%, 0,970%, 0,969%, 0,968%, 0,967%, 0,966%, 0,965%, 0,964%, 0,963%, 0,962%, 0,961%, 0,960%, 0,959%, 0,958%, 0,957%, 0,956%, 0,955%, 0,954%, 0,953%, 0,952%, 0,951%, 0,950%, 0,949%, 0,948%, 0,947%, 0,946%, 0,945%, 0,944%, 0,943%, 0,942%, 0,941%, 0,940%, 0,939%, 0,938%, 0,937%, 0,936%, 0,935%, 0,934%, 0,933%, 0,932%, 0,931%, 0,930%, 0,929%, 0,928%, 0,927%, 0,926%, 0,925%, 0,924%, 0,923%, 0,922%, 0,921%, 0,920%, 0,919%, 0,918%, 0,917%, 0,916%, 0,915%, 0,914%, 0,913%, 0,912%, 0,911%, 0,910%, 0,909%, 0,908%, 0,907%, 0,906%, 0,905%, 0,904%, 0,903%, 0,902%, 0,901%, 0,900%, 0,899%, 0,898%, 0,897%, 0,896%, 0,895%, 0,894%, 0,893%, 0,892%, 0,891%, 0,890%, 0,889%, 0,888%, 0,887%, 0,886%, 0,885%, 0,884%, 0,883%, 0,882%, 0,881%, 0,880%, 0,879%, 0,878%, 0,877%, 0,876%, 0,875%, 0,874%, 0,873%, 0,872%, 0,871%, 0,870%, 0,869%, 0,868%, 0,867%, 0,866%, 0,865%, 0,864%, 0,863%, 0,862%, 0,861%, 0,860%, 0,859%, 0,858%, 0,857%, 0,856%, 0,855%, 0,854%, 0,853%, 0,852%, 0,851%, 0,850%, 0,849%, 0,848%, 0,847%, 0,846%, 0,845%, 0,844%, 0,843%, 0,842%, 0,841%, 0,840%, 0,839%, 0,838%, 0,837%, 0,836%, 0,835%, 0,834%, 0,833%, 0,832%, 0,831%, 0,830%, 0,829%, 0,828%, 0,827%, 0,826%, 0,825%, 0,824%, 0,823%, 0,822%, 0,821%, 0,820%, 0,819%, 0,818%, 0,817%, 0,816%, 0,815%, 0,814%, 0,813%, 0,812%, 0,811%, 0,810%, 0,809%, 0,808%, 0,807%, 0,806%, 0,805%, 0,804%, 0,803%, 0,802%, 0,801%, 0,800%, 0,799%, 0,798%, 0,797%, 0,796%, 0,795%, 0,794%, 0,793%, 0,792%, 0,791%, 0,790%, 0,789%, 0,788%, 0,787%, 0,786%, 0,785%, 0,784%, 0,783%, 0,782%, 0,781%, 0,780%, 0,779%, 0,778%, 0,777%, 0,776%, 0,775%, 0,774%, 0,773%, 0,772%, 0,771%, 0,770%, 0,769%, 0,768%, 0,767%, 0,766%, 0,765%, 0,764%, 0,763%, 0,762%, 0,761%, 0,760%, 0,759%, 0,758%, 0,757%, 0,756%, 0,755%, 0,754%, 0,753%, 0,752%, 0,751%, 0,750%, 0,749%, 0,748%, 0,747%, 0,746%, 0,745%, 0,744%, 0,743%, 0,742%, 0,741%, 0,740%, 0,739%, 0,738%, 0,737%, 0,736%, 0,735%, 0,734%, 0,733%, 0,732%, 0,731%, 0,730%, 0,729%, 0,728%, 0,727%, 0,726%, 0,725%, 0,724%, 0,723%, 0,722%, 0,721%, 0,720%, 0,719%, 0,718%, 0,717%, 0,716%, 0,715%, 0,714%, 0,713%, 0,712%, 0,711%, 0,710%, 0,709%, 0,708%, 0,707%, 0,706%, 0,705%, 0,704%, 0,703%, 0,702%, 0,701%, 0,700%, 0,699%, 0,698%, 0,697%, 0,696%, 0,695%, 0,694%, 0,693%, 0,692%, 0,691%, 0,690%, 0,689%, 0,688%, 0,687%, 0,686%, 0,685%, 0,684%, 0,683%, 0,682%, 0,681%, 0,680%, 0,679%, 0,678%, 0,677%, 0,676%, 0,675%, 0,674%, 0,673%, 0,672%, 0,671%, 0,670%, 0,669%, 0,668%, 0,667%, 0,666%, 0,665%, 0,664%, 0,663%, 0,662%, 0,661%, 0,660%, 0,659%, 0,658%, 0,657%, 0,656%, 0,655%, 0,654%, 0,653%, 0,652%, 0,651%, 0,650%, 0,649%, 0,648%, 0,647%, 0,646%, 0,645%, 0,644%, 0,643%, 0,642%, 0,641%, 0,640%, 0,639%, 0,638%, 0,637%, 0,636%, 0,635%, 0,634%, 0,633%, 0,632%, 0,631%, 0,630%, 0,629%, 0,628%, 0,627%, 0,626%, 0,625%, 0,624%, 0,623%, 0,622%, 0,621%, 0,620%, 0,619%, 0,618%, 0,617%, 0,616%, 0,615%, 0,614%, 0,613%, 0,612%, 0,611%, 0,610%, 0,609%, 0,608%, 0,607%, 0,606%, 0,605%, 0,604%, 0,603%, 0,602%, 0,601%, 0,600%, 0,599%, 0,598%, 0,597%, 0,596%, 0,595%, 0,594%, 0,593%, 0,592%, 0,591%, 0,590%, 0,589%, 0,588%, 0,587%, 0,586%, 0,585%, 0,584%, 0,583%, 0,582%, 0,581%, 0,580%, 0,579%, 0,578%, 0,577%, 0,576%, 0,575%, 0,574%, 0,573%, 0,572%, 0,571%, 0,570%, 0,569%, 0,568%, 0,567%, 0,566%, 0,565%, 0,564%, 0,563%, 0,562%, 0,561%, 0,560%, 0,559%, 0,558%, 0,557%, 0,556%, 0,555%, 0,554%, 0,553%, 0,552%, 0,551%, 0,550%, 0,549%, 0,548%, 0,547%, 0,546%, 0,545%, 0,544%, 0,543%, 0,542%, 0,541%, 0,540%, 0,539%, 0,538%, 0,537%, 0,536%, 0,535%, 0,534%, 0,533%, 0,532%, 0,531%, 0,530%, 0,529%, 0,528%, 0,527%, 0,526%, 0,525%, 0,524%, 0,523%, 0,522%, 0,521%, 0,520%, 0,519%, 0,518%, 0,517%, 0,516%, 0,515%, 0,514%, 0,513%, 0,512%, 0,511%, 0,510%, 0,509%, 0,508%, 0,507%, 0,506%, 0,505%, 0,504%, 0,503%, 0,502%, 0,501%, 0,500%, 0,499%, 0,498%, 0,497%, 0,496%, 0,495%, 0,494%, 0,493%, 0,492%, 0,491%, 0,490%, 0,489%, 0,488%, 0,487%, 0,486%, 0,485%, 0,484%, 0,483%, 0,482%, 0,481%, 0,480%, 0,479%, 0,478%, 0,477%, 0,476%, 0,475%, 0,474%, 0,473%, 0,472%, 0,471%, 0,470%, 0,469%, 0,468%, 0,467%, 0,466%, 0,465%, 0,464%, 0,463%, 0,462%, 0,461%, 0,460%, 0,459%, 0,458%, 0,457%, 0,456%, 0,455%, 0,454%, 0,453%, 0,452%, 0,451%, 0,450%, 0,449%, 0,448%, 0,447%, 0,446%, 0,445%, 0,444%, 0,443%, 0,442%, 0,441%, 0,440%, 0,439%, 0,438%, 0,437%, 0,436%, 0,435%, 0,434%, 0,433%, 0,432%, 0,431%, 0,430%, 0,429%, 0,428%, 0,427%, 0,426%, 0,425%, 0,424%, 0,423%, 0,422%, 0,421%, 0,420%, 0,419%, 0,418%, 0,417%, 0,416%, 0,415%, 0,414%, 0,413%, 0,412%, 0,411%, 0,410%, 0,409%, 0,408%, 0,407%, 0,406%, 0,405%, 0,404%, 0,403%, 0,402%, 0,401%, 0,400%, 0,399%, 0,398%, 0,397%, 0,396%, 0,395%, 0,394%, 0,393%, 0,392%, 0,391%, 0,390%, 0,389%, 0,388%, 0,387%, 0,386%, 0,385%, 0,384%, 0,383%, 0,382%, 0,381%, 0,380%, 0,379%, 0,378%, 0,377%, 0,376%, 0,375%, 0,374%, 0,373%, 0,372%, 0,371%, 0,370%, 0,369%, 0,368%, 0,367%, 0,366%, 0,365%, 0,364%, 0,363%, 0,362%, 0,361%, 0,360%, 0,359%, 0,358%, 0,357%, 0,356%, 0,355%, 0,354%, 0,353%, 0,352%, 0,351%, 0,350%, 0,349%, 0,348%, 0,347%, 0,346%, 0,345%, 0,344%, 0,343%, 0,342%, 0,341%, 0,340%, 0,339%, 0,338%, 0,337%, 0,336%, 0,335%, 0,334%, 0,333%, 0,332%, 0,331%, 0,330%, 0,329%, 0,328%, 0,327%, 0,326%, 0,325%, 0,324%, 0,323%, 0,322%, 0,321%, 0,320%, 0,319%, 0,318%, 0,317%, 0,316%, 0,315%, 0,314%, 0,313%, 0,312%, 0,311%, 0,310%, 0,309%, 0,308%, 0,307%, 0,306%, 0,305%, 0,304%, 0,303%, 0,302%, 0,301%, 0,300%, 0,299%, 0,298%, 0,297%, 0,296%, 0,295%, 0,294%, 0,293%, 0,292%, 0,291%, 0,290%, 0,289%, 0,288%, 0,287%, 0,286%, 0,285%, 0,284%, 0,283%, 0,282%, 0,281%, 0,280%, 0,279%, 0,278%, 0,277%, 0,276%, 0,275%, 0,274%, 0,273%, 0,272%, 0,271%, 0,270%, 0,269%, 0,268%, 0,267%, 0,266%, 0,265%, 0,264%, 0,263%, 0,262%, 0,261%, 0,260%, 0,259%, 0,258%, 0,257%, 0,256%, 0,255%, 0,254%, 0,253%, 0,252%, 0,251%, 0,250%, 0,249%, 0,248%, 0,247%, 0,246%, 0,245%, 0,244%, 0,243%, 0,242%, 0,241%, 0,240%, 0,239%, 0,238%, 0,237%, 0,236%, 0,235%, 0,234%, 0,233%, 0,232%, 0,231%, 0,230%, 0,229%, 0,228%, 0,227%, 0,226%, 0,225%, 0,224%, 0,223%, 0,222%, 0,221%, 0,220%, 0,219%, 0,218%, 0,217%, 0,216%, 0,215%, 0,214%, 0,213%, 0,212%, 0,211%, 0,210%, 0,209%, 0,208%, 0,207%, 0,206%, 0,205%, 0,204%, 0,203%, 0,202%, 0,201%, 0,200%, 0,199%, 0,198%, 0,197%, 0,196%, 0,195%, 0,194%, 0,193%, 0,192%, 0,191%, 0,190%, 0,189%, 0,188%, 0,187%, 0,186%, 0,185%, 0,184%, 0,183%, 0,182%, 0,181%, 0,180%, 0,179%, 0,178%, 0,177%, 0,176%, 0,175%, 0,174%, 0,173%, 0,172%, 0,171%, 0,170%, 0,169%, 0,168%, 0,167%, 0,166%, 0,165%, 0,164%, 0,163%, 0,162%, 0,161%, 0,160%, 0,159%, 0,158%, 0,157%, 0,156%, 0,155%, 0,154%, 0,153%, 0,152%, 0,151%, 0,150%, 0,149%, 0,148%, 0,147%, 0,146%, 0,145%, 0,144%, 0,143%, 0,142%, 0,141%, 0,140%, 0,139%, 0,138%, 0,137%, 0,136%, 0,135%, 0,134%, 0,133%, 0,132%, 0,131%, 0,130%, 0,129%, 0,128%, 0,127%, 0,126%, 0,125%, 0,124%, 0,123%, 0,122%, 0,121%, 0,120%, 0,119%, 0,118%, 0,117%, 0,116%, 0,115%, 0,114%, 0,113%, 0,112%, 0,111%, 0,110%, 0,109%, 0,108%, 0,107%, 0,106%, 0,105%, 0,104%, 0,103%, 0,102%, 0,101%, 0,100%, 0,099%, 0,098%, 0,097%, 0,096%, 0,095%, 0,094%, 0,093%, 0,092%, 0,091%, 0,090%, 0,089%, 0,088%, 0,087%, 0,086%, 0,085%, 0,084%, 0,083%, 0,082%, 0,081%, 0,080%, 0,079%, 0,078%, 0,077%, 0,076%, 0,075%, 0,074%, 0,073%, 0,072%, 0,071%, 0,070%, 0,069%, 0,068%, 0,067%, 0,066%, 0,065%, 0,064%, 0,063%, 0,062%, 0,061%, 0,060%, 0,059%, 0,058%, 0,057%, 0,056%, 0,055%, 0,054%, 0,053%, 0,052%, 0,051%, 0,050%, 0,049%, 0,048%, 0,047%, 0,046%, 0,045%, 0,044%, 0,043%, 0,042%, 0,041%, 0,040%, 0,039%, 0,038%, 0,037%, 0,036%, 0,035%, 0,034%, 0,033%, 0,032%, 0,031%, 0,030%, 0,029%, 0,028%, 0,027%, 0,026%, 0,025%, 0,024%, 0,023%, 0,022%, 0,021%, 0,020%, 0,019%, 0,018%, 0,017%, 0,016%, 0,015%, 0,014%, 0,013%, 0,012%, 0,011%, 0,010%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002% или 0,001% (масс.). Согласно некоторым вариантам осуществления ретиноидный агент содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе, и выбран из группы, которую составляют: ретинол, ретиналь, ретинилацетат, ретинальдегид, ретинилпальмитат, ретиноевая кислота, ретинилпропионат, ретиниллинолеат, дегидроретинол, эретинат, эретрин, мотретинид, тазаротен, изотретиноин, третиноин, адапален, бексаротен, фенретинид и алитретиноин. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой ретинол, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой ретиналь, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой ретинилацетат, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой ретинальдегид, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой ретинилпальмитат, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой ретиноевую кислоту, которая содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления ретиноидный агент представляет собой ретинилпропионат, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой ретиниллинолеат, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой дегидроретинол, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой эретинат, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой эретрин, который содержится в конечной концентрации, указанной в данном параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой мотретинид, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой тазаротен, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой изотретиноин, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой третиноин, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой адапален, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой бексаротен, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой фенретинид, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения ретиноидный агент представляет собой алитретиноин, который содержится в конечной концентрации, указанной в этом параграфе.
[0084] Как указано в данном описании, специалисту в данной области после изучения настоящего документа будет понятно, что в некоторых случаях желательным было бы включение дополнительных ингредиентов в композицию, как описано в настоящем документе, например, салициловой кислоты, мочевины, альфа-гидроксикислот и бета-гидроксикислот.
[0085] Например, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция может дополнительно содержать салициловую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения салициловая кислота содержится в конечной концентрации приблизительно 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% или 70% (в массовом отношении). Без связи с какой-либо теорией или механизмом, добавление салициловой кислоты также может повысить эффективность композиций, соответствующих некоторым вариантам осуществления изобретения. Салициловая кислота может вызвать эпидермальную десквамацию гиперкератоза, в результате чего повышается проникновение композиции. Она также может разбавлять или снижать концентрацию ретиноидного агента, изменяя соотношение между ретиноидным агентом и соединением имидазохинолина (например, 5:1, 10:1, 20:1), повышая тем самым местную переносимость при сохранении эффективности.
[0086] В качестве другого примера, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция может дополнительно содержать мочевину. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения мочевина содержится в конечной концентрации приблизительно 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% или 70% (в массовом отношении). Без связи с какой-либо теорией или механизмом, добавление мочевины может дополнительно повысить эффективность композиций, соответствующих некоторым вариантам осуществления изобретения. Мочевина может привести к повышению проникновения. Она также может разбавлять или снижать концентрацию ретиноидного агента, изменяя соотношение между ретиноидным агентом и соединением имидазохинолина (например, 5:1, 10:1, 20:1), повышая тем самым местную переносимость при сохранении эффективности.
[0087] В качестве другого примера, согласно некоторым вариантам осуществления композиция может дополнительно содержать альфа-гидроксикислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения альфа-гидроксикислота содержится в конечной концентрации приблизительно 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% или 70% (в массовом отношении). Без связи с какой-либо теорией или механизмом, добавление альфа-гидроксикислоты также может повысить эффективность композиций, соответствующих некоторым вариантам осуществления изобретения. Альфа-гндроксикислота может привести к эпидермальной десквамации гиперкератоза, что повышает проникновение композиции. Она также может разбавлять или снижать концентрацию ретиноидного агента, изменяя соотношение между ретиноидным агентом и соединением имидазохинолина (например, 5:1, 10:1, 20:1), повышая тем самым местную переносимость при сохранении эффективности.
[0088] В качестве другого примера, согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция может дополнительно содержать бета-гидроксикислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения бета-гидроксикислота содержится в конечной концентрации приблизительно 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% или 70% (в массовом отношении). Без связи с какой-либо теорией или механизмом, добавление бета-гидроксикислоты может дополнительно повысить эффективность композиций, соответствующих некоторым вариантам осуществления. Бета-гидроксикислота может привести к эпидермальной десквамации гиперкератоза, что повышает проникновение композиции. Она также может разбавлять или снижать концентрацию ретиноидного агента, изменяя соотношение между ретиноидным агентом и соединением имидазохинолина (например, 5:1, 10:1, 20:1), повышая тем самым местную переносимость при сохранении эффективности.
[0089] Как должно быть понятно для специалиста в данной области, в состав композиции, соответствующей предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, могут быть введены другие ингредиенты, например, интенсификаторы носителей. Примеры являются, но без ограничения ими, пропиленгликоль, кокамидопропилбетаин, олеамидопропилдиметиламин, пропилгаллат, полиэтиленгликоль и т.п. Ссылка также делается на публикацию заявки на патент США №2009/0182004, озаглавленной "Imiquimod Formulation", содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0090] Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композиция предназначена для местного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения концентрация каждого активного ингредиента в композиции может составлять от приблизительно 1% до 30% в носителе, например, в фармацевтической кремовой или гелевой основе. К различным лекарственным формам для местного применения относятся, но без ограничения ими, капли, настойки, лосьоны, кремы, гели, растворы, мази, лаки. Следует отметить, что композиция может быть также связана с устройством, которое вмещает эти композиции и различные основы и/или носители, пригодные для доставки такой композиции, например, шпателями (палочками для мази), пластырями, окклюзионными аппликаторами (например, противозачаточным (шеечным) колпачком) и окклюзионными повязками. Такое устройство может быть предоставлено в наборе вместе с композицией. Оптимальное процентное содержание терапевтического агента в каждой фармацевтической лекарственной форме изменяется в зависимости от самой лекарственной формы и желаемого терапевтического эффекта при конкретных патологиях и соответствующем методе лечения.
[0091] Как указано в данном описании, предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, также включает способ лечения болезненного состояния, поражающего кожу и/или поверхность слизистых оболочек субъекта, который включает введение эффективного количества композиции, описанной выше, субъекту. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композицию вводят в пораженный участок кожи или в поверхность слизистых оболочек субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композицию вводят местно, что может включать непосредственное нанесение на кожу или слизистую оболочку, в том числе на слизистую оболочку носа, рта или половых органов. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения композицию можно вводить посредством инъекции, например посредством инъекции внутрь поражений.
[0092] Предмет изобретения, раскрытый в настоящем описании, также иллюстрирован приведенными ниже конкретными, но не ограничивающими, примерами. Приведенные ниже примеры, как указано, включают некоторые прогностические примеры. Приведенные ниже примеры могут включать компиляции данных, представляющих данные, полученные в разное время в ходе разработки и экспериментов, связанных с настоящим изобретением.
ПРИМЕРЫ
[0093] Пример 1 - In vivo лечение бородавок
[0094] Композиция, содержащая соединение имидазохинолина и ретиноидный агент, была испытана in vivo. Имиквимод (5% (масс.)) и тазаротен (0,1% (масс.) смешивали в соотношении 1:1. Полученную композицию наносили местно на отдельные бородавки приблизительно 30 пациентам. Пациенты имели бородавки различного типа (толстые и тонкие) в различных местах, включая ладони, подошвы, руки, ноги, стопы, туловище и конечности (в том числе на околоногтевых участках). Композиция могла быть применена закрытым или открытым способом, по выбору пациента,
[0095] Со ссылкой на Фиг. 1 и Фиг. 2, лечение привело к заметному улучшению и устранению бородавок во многих случаях. Подобное лечение бородавок провели во многих местах, включая предплечья, ноги, кисти рук, стопы, лицевые и околоногтевые участки с благотворными результатами. Полное устранение бородавок наблюдалось у приблизительно 50% пациентов. 75-90% уменьшение величины и количества бородавок наблюдалось у приблизительно 25% пациентов. 50-75% уменьшение величины и количества бородавок наблюдалось у приблизительно 25% пациентов. Время реакции со стороны пациентов составляло от приблизительно 1 недели (у 5 пациентов) до приблизительно 3 месяцев при среднем времени до появления реакции примерно 4-6 недель. У некоторых пациентов наблюдалась реакция, включающая полное устранение бородавок без воспаления. У пациентов с полным устранением бородавок наблюдалась более продолжительная реакция. Другим зарегистрированным благотворным воздействием, связанным с композицией, было устранение бородавок на отдаленных участках, которые обработке не подвергались (что может объясняться повышенным иммунологическим распознаванием), а также снижение частоты рецидивов по сравнению с другими методами.
[0096] В ходе последующего врачебного наблюдения за пациентами не было выявлено сколько-нибудь серьезных затруднений, связанных с переносимостью. Композиция хорошо переносилась пациентами, получавшими лечение, причем наиболее распространенным побочным эффектом являлось незначительное местное раздражение, а иногда и незначительная везикулярная реакция (как правило, безболезненная). Композиция, как сообщалось, легко наносится, удобна и эффективна.
[0097] Эти результаты контрастируют с результатами, полученными при нанесении имиквимода или тазаротена по отдельности, которые не были столь эффективными. Указанная композиция продемонстрировала неожиданно повышенную эффективность по сравнению с лечением имиквимодом или тазаротеном по отдельности.
[0098] Пример 2 - In vivo лечение болезненных состояний кожи (Прогностический эксперимент)
[0099] Композиция, содержащая соединение имидазохинолина и ретиноидный агент, была испытана in vivo. Композицию наносят местно на участки, пораженные болезненным состоянием кожи, выбранным из бородавок, molluscum contagiosum, келоида и рака кожи, как определено в данном описании. Обработка во многих случаях приводит к заметному улучшению и устранению болезни. Результаты оказались более эффективными по сравнению с применением соединения имидазохинолина или ретиноидного агента по отдельности.
[00100] Пример 3 - In vivo лечение болезненных состояний кожи, поражающих поверхность слизистых оболочек (Прогностический эксперимент)
[00101] Композиция, содержащая соединение имидазохинолина и ретиноидный агент, была испытана in vivo. Концентрация ретиноидного агента (например, тазаротена) в композиции достаточно низка, чтобы не вызвать чрезмерного раздражения слизистой оболочки (например, рта или гениталий) пациента. Композицию наносят местно на участки, пораженные болезненным состоянием кожи, выбранным из бородавок, molluscum contagiosum, келоида и рака кожи, как определено в данном описании. Лечение во многих случаях приводит к заметному улучшению и устранению болезни. Результаты оказались более эффективными по сравнению с применением соединения имидазохинолина или ретиноидного агента по отдельности. Неожиданно оказалось, что включение ретиноидного агента, даже при концентрации достаточно низкой, чтобы не вызвать чрезмерного раздражения слизистой оболочки, приводит к неожиданным положительным результатам.
[00102] Пример 5 - Коэффициент синергизма (Прогностический эксперимент)
[00103] Для проверки эффективности варианта осуществления композиции и эффективности имиквимода для лечения простых (обыкновенных) бородавок использовали животную модель гиперкератинизированной кожи. Вариант осуществления композиции содержит 5% (масс.) имиквимода и 0,1% (масс.) тазаротена.
[00104] Сравниваемым соединением является имиквимод. Следствием введения композиции является 100% показатель эффективности лечения, тогда как следствием лечения имиквимодом является 60% показатель эффективности лечения.
[00105] Коэффициент активности вычислен следующим образом:
R=AB/Xn=100/60=1,67.
[00106] Коэффициент согласования концентрации вычислен следующим образом:
F=100/Cn=100/5=20.
[00107] Таким образом, коэффициент синергизма составляет:
S=(R)(F)=(1,67)(20)=33,34; или
S=[(AB/Xn)(100)]/Cn=[(100/60)(100)]/5=33,34.
[00108] Эксперимент повторяют с тазаротеном в качестве сравниваемого соединения. Следствием введения композиции является 100% показатель эффективности лечения, тогда как следствием лечения тазаротеном является 40% показатель эффективности лечения.
[00109] В соответствии с Формулой 1, коэффициент активности вычислен следующим образом:
R=AB/Xn=100/40=2,5.
[00110] В соответствии с Формулой 2, коэффициент согласования концентрации вычислен следующим образом:
F=100/Cn=100/0,1=1000.
[00111] В соответствии с Формулами 3 и 4, коэффициент синергизма, таким образом, составляет:
S=(R)(F)=(2,5)(1000)=2500; или
S=[(AB/Xn)(100)]/Cn=[(100/40)(100)]/0,1=2500.
[00112] На основании измеренного процента эффективности имиквимода (60%) и тазаротена (40%), ожидаемый процент эффективности комбинации вычислен по Формуле 5 следующим образом:
E=X+Y-(X-Y/100)=60+40-(60·40/100)=76.
[00113] Фактический процент эффективности композиции составляет 100% (А=100). Поскольку А=100>Е=76, комбинация обладает синергизмом (положительным взаимодействием соединений).
[00114] Пример 6 - Растворимость, совместимость и стабильность композиции
[00115] Изучалась возможность создания сложной композиции, содержащей как имиквимод, так и тазаротен. Цели исследования включали: определить, совместимы ли между собой соединение имидазохинолина и ретиноидный агент, определить, могут ли использоваться обычные растворители для достаточного растворения двух упомянутых ингредиентов, и определить, будет ли стабильной полученная композиция. С самого начала этих исследований отсутствовала уверенность в возможности получения стабильной и совместимой композиции, что, отчасти, было обусловлено тем, что имиквимод, как хорошо известно, является молекулой, введение которой в состав композиции затруднено.
[00116] Для этого примера в качестве основного растворителя была выбрана изостеариновая кислота (ISA), и следующие дополнительные растворители были отобраны на основе смешиваемости с ISA и растворимости тазаротена: спирт (А) (этиловый спирт, USP (Фармакопея США) (крепость 190° proof (95% об.))), бензиловый спирт (ВА), диэтилсебацат (DES), минеральное масло (МО) и транскутол (Т).
[00117] Для оценки совместимости имиквимода (5% (масс.)) и тазаротена (0,1% (масс.)) были получены композиции, содержащие смеси растворителей, указанные в Таблице 1.
[00118] Для каждого раствора были получены контрольные образцы (Т=0) с использованием исходных образцов, хранившихся при температуре 5°C, исследовавшиеся по прошествии четырех (4) недель. Контрольные образцы каждого раствора подвергали воздействию следующих условий: 1) хранение при температуре 25°C в течение четырех недель; 2) хранение при температуре 40°C в течение четырех недель; 3) хранение при температуре 50°C в течение четырех недель; и 4) выполнение трех циклов замораживания/нагревания (F/W) (при температуре от -20°C до 40°C). Определяли физическую стабильность каждого образца; химическую стабильность имиквимода и тазаротена в каждом образце исследовали с использованием хроматографических методов.
[00119] Информация относительно физической стабильности приведена в Таблице 2.
[00120] Информация относительно химической стабильности приведена в Таблицах 3-8.
[00121] Как показывают представленные выше результаты, физическая стабильность комбинации имиквимода и тазаротена показана для всех образцов, за исключением образцов, содержащих изостеариновую кислоту и транскутол (ISA+T), хранившихся при высоких температурах (40-50°C).
[00122] Как также показывают представленные выше результаты, во всех исследованных образцах была продемонстрирована химическая стабильность имиквимода, что обосновано тем, что средние аналитические значения остаются относительно неизменными по сравнению с исходными значениями в течение 4 недель при различных температурах.
[00123] Как также показывают представленные выше результаты, тазаротен остается химически стабильным во всех смесях растворителей за исключением изостеариновой кислоты и бензилового спирта (ISA+BA), где ВА оказывает негативное влияние на химическую стабильность тазаротена, чем, по-видимому, обусловливается зависящая от температуры потеря тазаротена. На стабильность тазаротена также, по-видимому, влияют циклы замораживания/нагревания в смеси ISA+T.
[00124] В итоге, все исследованные образцы продемонстрировали как физическую, так и химическую стабильность при определенных условиях, в том числе при хранении при комнатной температуре (25°C). Кроме того, композиции имиквимода и тазаротена в ISA плюс спирт, диэтилсебацат или минеральное масло, были как физически, так и химически стабильными при всех условиях испытаний, в том числе при хранении в течение четырех недель при температуре 5°C, 25°C, 40°C и 50°C, а также при условиях, включающих три цикла замораживания/нагревания.
[00125] Пример 7 - Исследования in vitro чрескожного всасывания с использованием тканей человека
[00126] Для определения характеристик проникновения композиции, содержащей как соединение имидазохинолина, так и ретиноидный агент, по сравнению только с имидазохинолином, были проведены исследования всасывания с использованием человеческих тканей. В исследовании, описанном в данном примере, были оценены различные концентрации тазаротена при сохранении постоянной концентрации имиквимода (5% (масс.)).
[00127] Данные этого in vitro исследования проникновения через кожу указывают на тенденцию в эффективности доставки имиквимода. Доставка имиквимода, выраженная как сумма всех значений доставки для каждой из трех оценивавшихся камер, демонстрирует последовательную реакцию на добавление тазаротена: доставка имиквимода увеличивается с добавлением тазаротена.
[00128] Использовали контроли на основе ДМСО, поскольку они, как правило, обеспечивают более высокую доставку активных веществ через кожу. В этом случае ДМСО контроль (который содержал тазаротен) не обеспечил более высокой степени проникновения, что указывает на то, что доставка имиквимода не зависит от выбора растворителя, но, вместо этого, связана с добавлением тазаротена.
[00129] Методы
[00130] Это in vitro исследование чрескожного всасывания было проведено с использованием методик, адаптированных из "Отчета о семинаре FDA (Управление по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами, США) и AAPS (Американская ассоциация исследователей-фармацевтов) о принципах и методиках проведения in vitro исследований перкутанного проникновения: Соответствие биодоступности и биоэквивалентности." (FDA and AAPS Report of the Workshop on Principles and Practices of In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Relevance to Bioavailability and Bioequivalence (Skelly et al., 1987)). Все оценивавшиеся композиции были подготовлены DPSI. Составы всех композиций, оценивавшихся в данном исследовании, в обобщенном виде приведены в Таблице 9.
[00131] Клинически релевантную дозу 5 мг/см2 наносили на человеческую дерматомированную ткань брюшной полости от одного донора, полученную после выбранной операции. Толщины ткани колебалась в пределах 0,023-0,032 дюйма (0,584-0,813 мм) со средним значением ± среднее квадратичное отклонение толщины 0,027±0,003 дюйма (0,677±0,066 мм) и коэффициентом вариации 10%.
[00132] Чрескожное всасывание оценивали с использованием этой человеческой ткани брюшной полости от одного донора, помещенной в проточную диффузионную ячейку Bronaugh. Клетки выдерживали при постоянной температуре 32°C с использованием рециркуляционной водяной бани. Эти клетки имеют номинальную площадь диффузии 0,64 см2. Свежую рецепторную фазу (PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор), pH 7,4, содержащий 0,1% азида натрия и 4% бычьего сывороточного альбумина) непрерывно прокачивали под тканью при номинальной скорости потока 0,25 мл/ч, и собирали с 6-часовыми интервалами. Образцы рецепторной фазы собирали в предварительно взвешенные сцинтилляционные флаконы; окончательное взвешивание производили в конце исследования. После 24-часовой экспозиции композицию, находящуюся на поверхности образца ткани, удаляли с помощью пластыря CuDerm с отслаивающими дисками D-Squame. Образцы эпидермиса, дермы и рецепторной фазы помечали и замораживали до последующего исследования на содержание тазаротена и имиквимода с помощью LC/MS/MS (жидкостная хроматография/тандемная масс-спектроскопия) с последующим уничтожением образцов.
[00133] Результаты проникновения в ткань и отложения подвергали статистической оценке с использованием непарных t-критериев Стьюдента (статистически значимые различия между композициями определяли значением p<0,05 при 95% доверительном интервале).
[00134] Результаты
[00135] Эпидермис, дерма и рецептор
[00136] Со ссылкой на Таблицу 10, колонка 5, данные, показывающие совокупное проникновение имиквимода на основе дозы 5 мг/см2, представлены в виде процента от примененной дозы (лодколонка А) и рассчитаны в нг/см2, исходя из теоретической дозы 5 мг композиции на см2.
[00137] Что касается эффективности доставки, общее количество присутствующего имиквимода колебалось в пределах от 1,93% до 4,07% от примененной дозы имиквимода. Композиции 3537-25-4 и 3537-26-1 продемонстрировали наивысшую эффективность доставки с 3,07% и 4,07% от примененной дозы имиквимода, соответственно. Композиция 3537-25-2, единственная композиция, не содержавшая тазаротен, продемонстрировала наименьшую эффективность доставки с 1,93% от примененной дозы.
[00138] Что касается общего доставленного количества имиквимода, рассчитанное количество колебалось в пределах от 4833 нг/см2 до 10186 нг/см2. Композиции 3537-25-4 и 3537-26-1 обеспечили наибольшее общее количество имиквимода, а именно 7682 нг/см2 и 10186 нг/см2, соответственно. Композиция 3537-25-2, единственная композиция, не содержавшая тазаротен, обеспечила наименьшее общее количество имиквимода, а именно 4833 нг/см2. Данные, представленные в Таблице 10, колонка 5, подколонка В, представлены в графическом виде на Фигуре 2.
[00139] Эффективность доставки
[00140] Результаты проникновения в ткань и отложения имиквимода в обобщенном виде представлены в Таблице 10 в виде процента от примененной дозы и рассчитаны в нг/см2, исходя из теоретической дозы 5 мг композиции на см2.
[00141] Проникновение в ткань (уровни рецепторной фазы). Со ссылкой на Таблицу 10, колонка 1, подколонка А, проникновение в ткань (уровни рецепторной фазы) через 24 ч колебалось от 0,015% до 0,026% от примененной дозы имиквимода.
[00142] Отложение в дерме. Со ссылкой на Таблицу 10, колонка 3, подколонка А, отложение имиквимода в дерме из оцениваемых композиций колебалось от 0,118% до 0,296% от примененной дозы. Композиции 3537-25-4 и 3537-26-1 обеспечивали наивысшую эффективность отложения имиквимода в дерме, а именно 0,269% и 0,296% от примененной дозы, соответственно. Самая низкая эффективность отложения имиквимода в дерме, а именно 0,118% от примененной дозы, обеспечивалась композицией 3537-25-2.
[00143] Отложение в эпидермисе. Со ссылкой на Таблицу 10, колонка 2, подколонка А, отложение имиквимода в эпидермисе из оценивавшихся композиций колебалось от 1,80% до 3,76% от примененной дозы. Композиции 3537-25-4 и 3537-26-1 обеспечивали наивысшую эффективность отложения имиквимода в эпидермисе, а именно 2,79% и 3,76% от примененной дозы, соответственно. Самая низкая эффективность отложения имиквимода в эпидермисе обеспечивалась композицией 3537-25-2.
[00144] Общее доставленное количество
[00145] Проникновение в ткань (уровни рецепторной фазы). Со ссылкой на Таблицу 10, колонка 1, подколонка В, общее количество имиквимода, доставленного из композиции, зависит от концентрации имиквимода в продукте, а также от эффективности доставки (в процентах от примененной дозы). Расчетная масса имиквимода, проникающая в ткани после дозы 5 мг композиции на квадратный сантиметр кожи в течение 24 ч (уровни рецепторной фазы), колебалась от 37,2 нг/см2 до 60,1 нг/см2 имиквимода. Композиции 3537-25-2 и 3537-26-2 имели самую высокую доставку имиквимода, а именно 46,2 нг/см2 и 60,1 нг/см2, соответственно, тогда как самая низкая эффективность доставки имиквимода была зарегистрирована у композиции 3537-25-5. Кинетический профиль проникновения в ткани представлен на Фиг. 3, где суммарное проникновение имиквимода в ткани в единицах нг/см2 представлено в зависимости от времени в часах.
[00146] Отложение в дерме. Со ссылкой на Таблицу 10, колонка 3, подколонка В, расчетное отложение имиквимода в дерме колебалось в пределах от 295 нг/см2 до 741 нг/см2. Композиции 3537-25-4 и 3537-26-1 имели самое высокое отложение имиквимода в дерме, а именно 672 нг/см2 и 741 нг/см2, соответственно. Композиция 3537-25-2 обеспечила самое низкое отложение имиквимода в дерме, 295 нг/см2. Эти результаты представлены графически на Фиг. 4, которая показывает кожные уровни имиквимода в единицах нг/см2 после местной экспозиции продолжительностью 24 ч.
[00147] Эпидермальное отложение. Со ссылкой на Таблицу 10, колонка 2, подколонка В, расчетное отложение имиквимода в эпидермисе колебалось от 4,492 нг/см2 до 9,405 нг/см2. Композиции 3537-25-4 и 3537-26-1 имели самое высокое отложение имиквимода в эпидермисе, а именно 6,971 нг/см2 и 9,405 нг/см2, соответственно. Композиция 3537-25-2 обеспечила самое низкое отложение имиквимода в эпидермисе, 4,492 нг/см2. Эти результаты представлены графически на Фиг. 5, которая показывает эпидермальные уровни имиквимода в единицах нг/см2 после местной экспозиции продолжительностью 24 ч.
[00148] Дерма и рецептор (объединенные значения). Со ссылкой на Таблицу 10, колонка 4, подколонка В, общее количество имиквимода, присутствующее в дермальной и рецепторной камерах, оценивали путем подсчета общей расчетной массы на см2 [нг/см2] для дозы композиции 5 мг/см2, присутствующей в дермальной (D) и рецепторной (R) камерах. Затем были определены средние значения шести повторов и представлены как D+R. Вычисленные средние значения D+R служили показателем общего количества имиквимода, проникшего в эпидермис. Среднее D+R колебалось в пределах от 341 нг/см2 до 781 нг/см2 имиквимода. Композиции 3537-25-4 и 3537-26-1 обеспечили самые высокие значения D+R, соответственно. Самые низкие D+R были связаны с композицией 3537-25-2. Эти результаты представлены графически на Фиг. 6, которая показывает D+R уровни имиквимода в единицах нг/см2 после местной экспозиции продолжительностью 24 ч.
[00149] Выводы
[00150] Данные этого исследования свидетельствуют о наличии тенденции в эффективности доставки имиквимода. Доставка имиквимода, выраженная как сумма всех значений доставки для каждой из трех оценивавшихся камер, демонстрирует устойчивую реакцию на добавление тазаротена: доставка имиквимода увеличивается с добавлением тазаротена.
[00151] Как видно на Фиг. 2, показывающей совокупное проникновение имиквимода, данные показывают, что любое добавление тазаротена к композиции неожиданно повышает проникновение имиквимода даже при концентрации в 10 раз меньше (0,01% (масс.)), чем концентрация, при которой тазаротен в настоящее время применяется в клинической практике (0,1% (масс.)). Неожиданно композиции, содержащие тазаротен в концентрации всего лишь 0,01%, обеспечивают аналогичные уровни проникновения по сравнению с композициями, содержащими тазаротен в концентрации 0,1%. Кроме того, неожиданным оказалось и то, что концентрации тазаротена, более высокие (1%) или относительно более высокие по сравнению с имиквимодом (соотношение 1:5), были менее эффективны, чем более низкие концентрации.
[00152] Еще один неожиданный вывод был связан с положительным контролем (3537-28-3), который содержал ДМСО, но, за исключением растворителя, был идентичен композиции 3537-25-5. Контроли на основе ДМСО использовали потому, что они обычно обеспечивают более высокую доставку активных веществ через кожу. В этом случае содержащий ДМСО контроль (который содержал тазаротен), не обеспечил более высокой степени проникновения, что указывает на то, что доставка имиквимода не зависит от выбора растворителя, но обусловлена добавлением тазаротена. Действительно, по сравнению с образцом, включающим имиквимод без тазаротена (3537-25-2), оказалось, что все исследуемые образцы, содержащие тазаротен в любой концентрации, улучшали проникновение имиквимода
[00153] Как предполагается автором настоящего изобретения, композиция, содержащая имиквимод и тазаротен, имеет повышенное проникновение по сравнению с имиквимодом, примененным отдельно. Считается, что повышенное проникновение может коррелировать с повышенной эффективностью имиквимода. Без связи с какой-либо теорией или механизмом, полагают, что повышенное проникновение является следствием способности тазаротена уменьшать толщину слоя кератина в инфицированных вирусом клетках. Тазаротен также снижает пролиферацию кератиноцитов и увеличивает фазу созревания инфицированных вирусом клеток, истончая таким образом толстую кожу, которой часто покрыты бородавки. Указанная комбинация позволяет также разбавлять тазаротен и снижать его способность вызывать местное раздражение. Действительно, учитывая неожиданную эффективность тазаротена при более низких концентрациях, могут быть легко получены некоторые варианты осуществления композиции, ограничивающие раздражение и/или подходящие для участков, склонных к раздражению. Композиции, соответствующие предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании, обеспечивают повышение переносимости, эффективности, податливости и простоты использования. В случае раздельного использования имиквимода и тазаротена, эффективности того и другого снижаются, а в случае применения в разные моменты времени наблюдается снижение податливости, а также потеря положительного эффекта, наблюдаемого в случае одновременного использования в композиции, соответствующей предмету изобретения, раскрытому в настоящем описании.
[00154] Как отмечено в настоящем описании, синергетические клинические результаты достигнуты путем объединения соединения имидазохинолина и ретиноидного агента в единой композиции. Без связи с какой-либо теорией или механизмом, помимо преимущества, достигнутого за счет повышения проникновения соединения имидазохинолина, которому способствует ретиноидный агент, каждый компонент композиции играет активную роль в лечении определенного болезненного состояния, и каждый повышает эффективность другого в силу того, что они входят в состав одной композиции для введения. Например, в дополнение к увеличению проникновения соединения имидазохинолина, ретиноидный агент обладает эффективностью при лечении определенного болезненного состояния, и такая эффективность повышается в присутствии соединения имидазохинолина. Аналогично, в дополнение к повышенному проникновению в присутствии ретиноидного агента, соединение имидазохинолина имеет повышенную эффективность при лечении определенного болезненного состояния в присутствии ретиноидного агента. В связи с этим, комбинация соединения имидазохинолина и ретиноидного агента может обеспечить получение синергетических результатов при лечении болезненного состояния, поражающего кожу и/или поверхность слизистых оболочек субъекта, которые получены в дополнение к их простому суммарному действию. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения упомянутые синергетические результаты получены в дополнение к действию, являющемуся следствием увеличения проникновения соединения имидазохинолина в присутствии ретиноидного агента. Кроме того, без связи с какой-либо теорией или механизмом, также предполагается, что биохимические пути, связанные с определенными болезненными состояниями, подвергаются синергическому воздействию при одновременном присутствии соединения имидазохинолина и ретиноидного агента (например, имиквимода и тазаротена), так что соединение имидазохинолина имеет повышенную эффективность в присутствии ретиноидного агента, и, аналогично, ретиноидный агент имеет повышенную эффективность в присутствии соединения имидазохинолина.
Включение посредством ссылки
[00155] Содержание всех публикаций, патентов и патентных заявок, упомянутых в этом описании, в том числе указанных в нижеследующем списке, включено в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была(-ыл) конкретно и индивидуально указана(-ан) для включения посредством ссылки.
ССЫЛКИ
DePaula, Martins, and Bentley, "Development and validation of HPLC method for imiquimod determination in skin penetration studies," Biomed Chromatogr 22(12): 1416-23 (2008).
Jackson and Callen, (In Press) Chapter 128: Immunomodulators. In Bolognia, Jorizzo, and Rapini Dermatology, 3d. Edition.
Owens M.L., Bridson W.E., Smith S.L., Myers J.A., Fox T.L., and Wells T.M., "Percutaneous penetration of Aldara cream, 5% during the topical treatment of genital and perianal warts," Prim Care Update Ob Gyns. 5(4): 151 (1998).
Skelly J.P., Shah V.P., Maibach H.I., Guy R.H., Wester R.C., Flynn G.L. and Yacobi A. (1987). "FDA and AAPS report of the workshop on principles and practices of in-vitro percutaneous penetration studies: Relevance to bioavailability and bioequivalence." Pharmaceutical Research 4(3): 265-267.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| РЕТИНОИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2013 |
|
RU2687285C2 |
| ЛЕЧЕНИЕ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКА СЕБОРЕЙНОГО КЕРАТОЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ АРТЕМИЗИНИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ | 2015 |
|
RU2702347C2 |
| Ретиноидные композиции для местного применения | 2016 |
|
RU2699027C2 |
| ПЕННЫЙ СОСТАВ МОДИФИКАТОРА ИММУННОГО ОТВЕТА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НА ЕГО ОСНОВЕ (ВАРИАНТЫ) И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ НАБОР, СОДЕРЖАЩИЙ УКАЗАННЫЙ СОСТАВ | 2007 |
|
RU2481108C2 |
| ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ БЕРБЕРИНА | 2016 |
|
RU2733743C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ | 2014 |
|
RU2670750C9 |
| ПЕРОКСИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ И АППЛИКАТОРЫ ДЛЯ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2015 |
|
RU2711662C2 |
| КОМПЛЕКС АГОНИСТА ТОЛЛ-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА 7 ИЛИ 8 И ХОЛЕСТЕРИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2790702C1 |
| ВЫСОКОКОНЦЕНТРИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2016 |
|
RU2731564C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ T-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ КОЖИ | 2014 |
|
RU2669941C2 |
Изобретение относится к композиции для лечения болезненного состояния, выбранного из бородавок, molluscum contagiosum, келоида и рака кожи, которая содержит имиквимод в конечной концентрации от 8% до 0,1% (масс.) и тазаротен в конечной концентрации от 0,1% до 0,001% (масс.). Изобретение обеспечивает создание композиции для совместного введения соединения имидазохинолина, такого как имиквимод, с ретиноидным агентом, таким как тазаротен. Композиция обеспечивает улучшенное проникновение имиквимода, чрезмерно не раздражает кожу, обладает высокой эффективностью, хорошей переносимостью, простотой использования лекарственного средства. 49 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 табл., 7 пр.
1. Композиция для лечения болезненного состояния, выбранного из бородавок, molluscum contagiosum, келоида и рака кожи, содержащая имиквимод в конечной концентрации от 8% (масс.) до 0,1% (масс.) и тазаротен в конечной концентрации от 0,1% (масс.) до 0,001% (масс.).
2. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, которую составляют: салициловая кислота, мочевина, альфа-гидроксильная кислота и бета-гидроксильная кислота.
3. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая салициловую кислоту.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что болезненное состояние представляет собой бородавку.
5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что бородавка вызвана папилломавирусом.
6. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что бородавка вызвана папилломавирусом человека (HPV).
7. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что бородавка выбрана из: verruca vulgaris (бородавка обыкновенная), verruca plana (бородавка плоская), condyloma acuminatum или verruca acuminate (остроконечная кондилома или бородавка остроконечная) и verruca pedis (бородавка подошвенная).
8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что болезненное состояние представляет собой Molluscum contagiosum.
9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что болезненное состояние представляет собой келоидный рубец.
10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что болезненное состояние представляет собой гипертрофированный рубец.
11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что болезненное состояние представляет собой рак кожи.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанный рак кожи представляет собой предраковое состояние кожи.
13. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанный рак кожи представляет собой злокачественную опухоль кожи.
14. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что рак кожи выбран из группы, которую составляют меланомный и немеланомный рак кожи, старческий кератоз, базально-клеточная карцинома, преинвазивный плоскоклеточный рак или болезнь Боуэна, преинвазивная меланома и другие неоперабельные карциномы.
15. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанный рак кожи представляет собой старческий кератоз.
16. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанный рак кожи представляет собой первичный рак кожи.
17. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанный рак кожи представляет собой вторичный рак кожи.
18. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что указанный рак кожи выбран из группы, которую составляют: кожная Т-клеточная лимфома, экстрамамиллярный рак Педжета, злокачественное лентиго, кожные метастазы меланомы и кожный лейшманиоз.
19. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в композиции в конечной концентрации от менее чем 0,1% (масс.) до 0,001% (масс.), при этом соотношение концентрации тазаротена к концентрации имиквимода составляет менее чем 1:5.
20. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в композиции в конечной концентрации от менее чем 0,1% (масс.) до 0,025% (масс.), при этом соотношение концентрации тазаротена к концентрации имиквимода составляет менее чем 1:5.
21. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение концентрации тазаротена к концентрации имиквимода составляет менее чем 1:10.
22. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в концентрации менее чем 0,1% (масс.), при этом соотношение концентрации тазаротена к концентрации имиквимода составляет менее чем 1:5.
23. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,01% (масс.) или менее, при этом соотношение концентрации тазаротена к концентрации имиквимода составляет менее чем 1:5.
24. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,1% (масс.).
25. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,05% (масс.).
26. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,01% (масс.).
27. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,005% (масс.).
28. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что тазаротен содержится в концентрации приблизительно 0,001% (масс ).
29. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 8% (масс.) до приблизительно 0,1% (масс.).
30. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 7% (масс.) до приблизительно 3% (масс.).
31. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в концентрации приблизительно 8% (масс.).
32. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в концентрации приблизительно 5% (масс.).
33. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в концентрации приблизительно 2,5% (масс.).
34. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в концентрации приблизительно 1% (масс.).
35. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в концентрации приблизительно 0,5% (масс.).
36. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в концентрации приблизительно 0,1% (масс.).
37. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция позволяет увеличить проникновение имиквимода.
38. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция, содержащая комбинацию имиквимода и тазаротена, обладает синергическим действием.
39. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод и тазаротен представлены в лекарственной форме, которая содержит растворитель.
40. Композиция по п. 39, отличающаяся тем, что указанный растворитель содержит изостеариновую кислоту.
41. Композиция по п. 40, отличающаяся тем, что указанный растворитель дополнительно содержит спирт, диэтилсебацат или минеральное масло.
42. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция по существу стабильна при температуре 50°C в течение четырех (4) недель.
43. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция по существу стабильна при температуре 40°C в течение четырех (4) недель.
44. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция по существу стабильна при температуре 25°C в течение четырех (4) недель.
45. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция по существу стабильна после выполнения до трех циклов замораживания/нагревания от температуры -20°C до температуры 40°C.
46. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция предназначена для местной доставки.
47. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имиквимод содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 8% (масс.) до приблизительно 0,1% (масс.); тазаротен содержится в композиции в конечной концентрации от приблизительно 0,1% (масс.) до приблизительно 0,001% (масс.); и композиция по существу стабильна при температуре 25°C в течение четырех (4) недель.
48. Композиция по п. 47, отличающаяся тем, что композиция по существу стабильна при температуре 50°C в течение четырех (4) недель.
49. Композиция по п. 1, содержащаяся в упаковке.
50. Композиция по п. 1 для использования при одновременном применении имиквимода и тазаротена.
| US 20090232755 A1, 17.09.2009 | |||
| US 20090232755 A1, 17.09.2009 | |||
| US 20040097864 A1, 20.05.2004 | |||
| WO 2010041141 A2, 15.04.2010 | |||
| US 20050226878 A1, 13.10.2005. |
