УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЙ ГЕНЕРАТОР БИОМАРКЕРОВ Российский патент 2016 года по МПК H05H13/00 G21G4/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка является частичным продолжением заявки на патент США №12/333300, поданной 11 декабря 2008 года, которая является частичным продолжением заявки на патент США №11/441999, поданной 26 мая 2006 года, и частичным продолжением заявки на патент США №11/736032, поданной 17 апреля 2007 года, по которой выдан патент США №7466085.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу и устройству для получения радиоактивных фармацевтических препаратов.

Уровень техники

Для получения пучков заряженных частиц с высокой энергией в таких целях, как исследования в области ядерной физики и медицинские процедуры, используются циклотроны. Одной областью, где циклотроны оказались особенно полезны, является получение радиоактивных фармацевтических препаратов, также известных как биомаркеры, для медицинской диагностики такими методами как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) (PET). Традиционный циклотрон требует существенных инвестиций как финансовых, так и строительных ресурсов. Примером одного из компактных традиционных циклотронов, используемых для получения радиоактивных фармацевтических препаратов, является Eclipse RD, разработанный компанией, основанной настоящим изобретателем, и теперь производимый фирмой Siemens. Самоэкранированный вариант Eclipse RD можно установить в производственном помещении, в котором нет экранированного подвала. Минимальный размер помещения для размещения Eclipse RD составляет 7,31 мЧ7,01 мЧ3 м (24 футаЧ23 футаЧ10 футов). Чтобы выдерживать приблизительно 29300 кг (64400 фунтов) веса установленного самоэкранированного Eclipse RD, помещение циклотрона должно включать бетонную площадку минимальной толщины 36 см (14 дюймов). В дополнение к большим размерам и весу потребляемая мощность зачастую приводит к необходимости выделенной электрической сети большой мощности. Минимальное энергоснабжение, необходимое для Eclipse RD - трехфазное питание переменного тока напряжением 208 (±5%) В 150 А. Таким образом, хотя медицинские учреждения и нуждаются в биомаркерах, но для большинства госпиталей и других медицинских учреждений финансовые, конструктивные и энергетические требования традиционных циклотронов сделали невозможным их использование для получения биомаркеров на месте.

Период полураспада клинически важных позитронно-эмиссионных изотопов, т.е. радионуклидов, с учетом времени, требуемого для получения радиоактивного фармацевтического препарата, является важным фактором при получении биомаркеров. Большие линейные размеры химических реакторов в системах радиохимического синтеза, обычно используемых в генераторах биомаркеров, приводят к малому соотношению площади поверхности к объему и эффективно ограничивают скорости теплопереноса и массообмена и удлиняют время обработки. Четыре основных радионуклида ПЭТ - фтор-18, углерод-11, азот-13 и кислород-15 - имеют короткие периоды полураспада (приблизительно 110 мин, 20 мин, 10 мин и 2 мин, соответственно).

Рассмотрим случай получения [¹⁸F]2-фторо-2-деокси-D-глюкозы, обычно именуемой [¹⁸F]FDG. Преобразование нувлеофильного фтора-18 ([¹⁸F]F^-) во [¹⁸F]FDG требует до 45 минут при использовании одной из больших традиционных систем радиохимического синтеза, такой как радиохимический модуль Explora FDG4, первоначально разработанный компанией, основанной настоящим изобретателем, и теперь производимый фирмой Siemens. Это время обработки весьма значительно по отношению к периоду полураспада этого изотопа. Соответственно, получаемый выход биомаркера в традиционной системе радиохимического синтеза далек от идеального и зачастую ограничен диапазоном приблизительно от 50% до 60% от количества компонентов. Для Explora FDG4 доля времени переработки составляет приблизительно 40% от периода полураспада радиоизотопа [F]F^-. Explora FDG4 с поправкой на окончание бомбардировки имеет выход приблизительно 65%. Ограничения, накладываемые большими традиционными системами радиохимического синтеза еще более очевидны при получении биомаркеров, помеченных радиоизотопами с более короткими периодами полураспада. Традиционная система радиоактивного фармацевтического синтеза разрабатывается для получения значительной величины радиоактивности. Например, Explora RD4 допускает до 333 ГБк (гигабеккерелей) (9000 мКи (милликюри)) для [¹⁸F]F^-. Во время бомбардировки значительный процент генерируемого радиоизотопа распадается обратно в свое исходное состояние мишени, требуя длительных времен бомбардировки для получения достаточного количества радиоизотопа для использования в традиционной системе радиоактивного фармацевтического синтеза. Например, получение приблизительно 90 ГБк (2400 мКи) [¹⁸F]F^- требует времени бомбардировки приблизительно 120 минут при использовании циклотрона Eclipse RD. Даже при эффективных сетях распределения короткие периоды полураспада и низкие выходы требуют производства значительно большего количества биомаркера, чем количества, реально необходимые для целевого использования. Радиоактивность же единичной дозы биомаркера, вводимого конкретной категории пациентов или субъектов для получения медицинского изображения, значительно меньше и находится, как правило, в диапазоне от 0,185 ГБк до 0,555 ГБк (от 5 мКи до 15 мКи) для человеческих детей и взрослых и от 3,7 МБк до 7,4 МБк (от 100 мкКи до 200 мкКи) для мышей.

Недавние достижения привели к разработке реакционных систем меньшего размера, использующих микрореакционную или микроструйную технологию. За счет снижения линейных размеров химического реактора, используемого в системе радиохимического синтеза, соотношение площади поверхности к объему и, следовательно, скорости теплопереноса и массообмена возрастают. Меньший размер химического реактора располагает к параллельному использованию множества химических реакторов, чтобы одновременно производить биомаркер. В дополнение к более быстрым временам синтеза и сниженным требованиям к пространству эти реакционные системы меньшего размера требуют и меньше энергии.

В области радиоактивной фармацевтики статья 2005 года описывает получение 0,064 ГБк (1,74 мКи) [¹⁸F]FDG, т.е. количества, достаточного для нескольких исследований с получением позитронно-эмиссионных томографических (ПЭТ) изображений на мышах, с помощью интегрированной микроструйной схемы, в качестве доказательства принципиальной возможности автоматизированного многостадийного синтеза в масштабе от нанограммов до микрограммов. Chung-Cheng lee et al. Multistep Synthesis of a Radiolabeled Imaging Probe Using Integrated Microfluidics, Science, Vol.310, no 5755. (Dec 16, 2005), pp.1793, 1796. Авторы делают вывод, что их конструкция схемы химической реакции должна со временем давать достаточно большие количества (т.е. >100 мКи) [¹⁸F]FDG для получения нескольких доз для использования при получении ПЭТ изображений людей. Коммерчески доступная система микроструйного синтеза NanoTek, распространяемая фирмой Advion Biosciences, Inc., может синтезировать [¹⁸F]FDG в 35 раз быстрее, чем при использовании традиционной макрохимии, что дает ясное представление о существенном улучшении времени синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. Однако такой уровень прогресса не виден у циклотронов, производящих радиоизотопы, используемые в радиоактивной фармацевтике.

Традиционный циклотрон, используемый в производстве радиоизотопов для синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов, имеет значительные требования по мощности. Как правило, традиционный циклотрон для производства радиоактивных фармацевтических препаратов генерирует пучок заряженных частиц со средней энергией в диапазоне от 11 МэВ до 18 МэВ, с мощностью пучка в диапазоне от 1,40 кВт до 2,16 кВт и с током пучка приблизительно 120 мкА. Вес электромагнита такого традиционного циклотрона для производства радиоактивных фармацевтических препаратов, как правило, лежит в пределах от 10 тонн до 20 тонн. Eclipse RD представляет собой циклотрон отрицательных ионов с энергией 11 МэВ, вырабатывающий до двух пучков частиц, каждый с током пучка 40 мкА. Главными потребляющими энергию компонентами циклотрона являются, как правило, источник питания магнитной системы, усилитель высокочастотной системы, трансформатор источника ионов, компрессор криогенного насоса вакуумной системы и водопроводная система. Наиболее значительными из них являются источник питания магнитной системы и усилитель высокочастотной системы. Рабочее потребление мощности Eclipse RD по техническим условиям равно 35 кВт. Потребление мощности в режиме ожидания Eclipse RD по техническим условиям равно менее чем 7 кВт. Магнитная система Eclipse RD вырабатывает среднее поле в 1,2 Т, используя 3 кВт. Высокочастотная система Eclipse RD имеет максимальную мощность усилителя 10 кВт.Система источника ионов Eclipse RD по техническим условиям рассчитана на максимальный ток Н^-2 мА.

Фиг.1 представляет иллюстрацию матрицы дуантов в традиционном циклотроне. Для простоты проиллюстрированы только два дуанта 12. Однако, как правило, используется четыре или более дуантов. Циклотроны, имеющие меньше дуантов, требуют больше оборотов в тракте ускорения ионов, более высокое ускоряющее напряжение, либо и то, и другое для возбуждения ионов до желаемого уровня. Дуанты 12 расположены в углублении большого электромагнита и заключены в вакуумный бак. Во время работы циклотрона источник 81 ионов непрерывно генерирует ионы 19 посредством добавления или отбирания электронов из исходного вещества. Когда ионы 19 вводятся в циклотрон в центре матрицы дуантов 12, они подвергаются воздействию сильного магнитного поля, генерируемого противоположными магнитными полюсами 11, расположенными над и под матрицей дуантов 12. Высокочастотный (ВЧ) (RF) генератор прикладывает сигнал высокой частоты и высокого напряжения к каждому из этих дуантов 12, заставляя заряд электрического потенциала на каждом из дуантов 12 меняться с высокой частотой. Соседствующим дуантам придаются противоположные заряды, так что ионы 19, входящие в зазор между соседствующими дуантами 12, наблюдают одноименный заряд на дуанте позади себя и противоположный заряд на дуанте перед собой, что приводит к ускорению (т.е. увеличению энергии) ионов 19. С увеличением энергии орбитальный радиус ионов 19 также увеличивается. Результатом является поток ионов 19, следующий по выходящему наружу спиральному тракту. В конечном счете ионы 19 покидают циклотрон в качестве пучка 40 частиц, направленного на мишень 89.

Фиг.2 иллюстрирует некоторые компоненты типичного традиционного двухполюсного циклотрона в разобранном виде, использующего идею секторного фокусирования для ограничения вертикального размера пучка ускоренных частиц. Этот циклотрон включает в себя верхнюю и нижнюю обоймы 54, которые сцепляются при сборке с образованием ускорительной камеры, и противолежащие верхний и нижний магнитные полюса 11. Каждый магнитный полюс 11 включает в себя два клинообразных полюсных наконечника 32, обычно именуемых «выступы» ("hills"), где магнитный поток 58 наиболее сконцентрирован. Углубления между выступами 32 обычно именуются «впадинами» ("valleys") 34, где зазор между магнитными полюсами 11 шире. Вследствие более широкого зазора между магнитными полюсами 11 плотность магнитного потока во впадинах 34 снижается по сравнению с плотностью магнитного потока на выступах 32. Дуант 12 располагается в каждом углублении, образованном соответствующими верхней и нижней впадинами 34. Вертикальное фокусирование пучка усиливается большим отношением поля на выступах к полю во впадинах. Более высокое соотношение говорит о более высоких магнитных силах, что ведет к удерживанию пучка ближе к медианной плоскости циклотрона. В принципе, более четкое удержание позволяет снизить зазор между магнитными полюсами без увеличения опасности соударения пучка с поверхностями полюсов магнита. Для заданной величины потока магнит с меньшим зазором между магнитными полюсами требует меньше электрической мощности для возбуждения, нежели магнит с большим зазором между магнитными полюсами. Когда ионы выходят из циклотрона и более не находятся под влиянием магнитных полюсов 11, канал 92 для вывода пучка направляет пучок 40 частиц через коллиматор 96, который утончает профиль пучка 40 частиц для облучения вещества 100 мишени, содержащегося в мишени 89.

К сожалению, побочным продуктом радиоизотопного производства является генерирование потенциально опасного излучения. Это излучение, генерируемое в результате работы циклотрона, ослабляется до приемлемых уровней экранирующей системой, несколько вариантов которой известны в уровне техники. В точке выхода циклотрона положительных ионов взаимодействие между положительными ионами 20р и выводящими блоками 102, используемыми для выхода положительных ионов 19р из циклотрона, генерирует короткий импульс высокоэнергетического гамма-излучения и нейтронного излучения - побочный продукт ядерных реакций, в которых образуются радиоизотопы. В мишени 89 ядерная реакция, которая происходит, когда пучок 40 частиц облучает находящееся в мишени вещество 100 для получения желаемых радиоизотопов, генерирует короткий импульс высокоэнергетического гамма-излучения и нейтронного излучения. Помимо этого, остаточное излучение косвенным образом генерируется в ядерной реакции, которая дает радиоизотоп. В ходе этой ядерной реакции нейтроны выбиваются из вещества мишени, и когда они соударяются с внутренней поверхностью циклотрона, генерируется гамма-излучение. Наконец, прямая бомбардировка таких компонентов как коллиматор 96 и окно 98 мишени пучком 40 частиц генерирует наведенное высокоэнергетическое гамма-излучение. Таким образом, циклотрон должен заключаться в экранированный подвал или быть самоэкранированным. Экранирующие системы, хотя они обычно состоят из слоев экзотических и дорогих материалов, могут только ослаблять излучение; они не могут поглотить все гамма- или иное ионизирующее излучение.

После облучения циклотроном вещество мишени обычно переносится в систему для обработки радиоизотопа. Такие системы радиоизотопной обработки очень разнообразны и хорошо известны в уровне техники. Система радиоизотопной обработки подготавливает радиоизотоп для мечения или маркировки представляющих интерес молекул, чтобы увеличить эффективность и выход синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. Например, система радиоизотопной обработки может удалять нежелательные молекулы, такие как избыточная вода или металлы для концентрирования или очистки вещества мишени.

Раскрытие изобретения

Далее подробно описывается и иллюстрируется на сопровождающих чертежах усовершенствованный генератор биомаркеров и способ, пригодный для эффективного производства короткоживущих радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка единичной дозы. Усовершенствованный генератор биомаркеров включает в себя ускоритель частиц и систему микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. Микроускоритель этого усовершенствованного генератора биомаркеров оптимизирован для производства радиоизотопов, полезных при синтезе радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка одной единичной дозы, и позволяет значительно снизить размеры, требуемую мощность и вес по сравнению с традиционными радиационно-фармацевтическими циклотронами. Система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов в усовершенствованном генераторе биомаркеров представляет собой систему химического синтеза малого объема, содержащую микрореактор и (или) микроструйный чип, оптимизированную для синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка одной единичной дозы, что позволяет значительно снизить количество требуемого радиоизотопа и время его переработки по сравнению с традиционными системами синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов.

Усовершенствованный генератор биомаркеров включает в себя небольшой маломощный ускоритель частиц (здесь и далее - «микроускоритель») для производства приблизительно 1 единичной дозы радиоизотопа, химически связанного (т.е. связанного ковалентной или ионной связью) с определенной молекулой. Микроускоритель за один цикл вырабатывает максимальное количество радиоизотопа, которое приблизительно равно количеству радиоизотопа, необходимому для того, чтобы система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов синтезировала единичную дозу биомаркера. Этот микроускоритель характеризуется рядом новых признаков, используемых либо независимо, либо в комбинации друг с другом, что приводит к снижению размера, веса и необходимой мощности и потребления. Характеристики описываемого микроускорителя позволяют вырабатывать радиоизотоп с максимальной радиоактивностью приблизительно 2,59 ГБк (70 мкКи) при использовании пучка частиц со средней энергией в диапазоне от 5 МэВ до 18 МэВ или в различных поддиапазонах этого диапазона и максимальной мощностью пучка в диапазоне от 50 Вт до 200 Вт.

Один признак микроускорителя состоит в использовании постоянных магнитов для удержания ионов во время ускорения и исключения электромагнитных катушек, повсеместно используемых в традиционных радиационно-фармацевтических циклотронах. Каждый из этих постоянных магнитов и дуантов имеют клинообразную форму и размещены по существу в круговом массиве. Ряд коллиматорных каналов в некоторых дуантах первоначально направляют введенные ионы в центр массива. После прохождения ряда коллиматорных каналов ионы проходят через главные каналы дуантов до тех пор, пока они не достигнут желаемого уровня энергии. Циклотрон с постоянными магнитами обеспечивает существенные преимущества в том, что касается стоимости, надежности, размера, веса, требований к инфраструктуре и требований по мощности по сравнению с традиционными радиационно-фармацевтическими циклотронами.

Другой признак микроускорителя состоит в использовании усовершенствованной высокочастотной (ВЧ) системы, запитываемой высокочастотным источником выпрямленного тока. Выпрямленный вход запитывает высоковольтный трансформатор для подачи энергии в ВЧ генератор. ВЧ сигнал, вырабатываемый ВЧ системой, имеет высокий размах напряжения на резонансной частоте ВЧ генератора, охваченной частотой сетевого напряжения. Заряженные частицы разгоняются только за счет части периода сетевого напряжения. В конечном итоге, ВЧ источник питания компенсирует сниженную активность увеличением тока.

Еще один признак микроускорителя состоит в использовании циклотрона с внутренней мишенью, в котором мишень расположена в магнитном поле и пучок частиц облучает внутреннюю мишень, еще находясь в магнитном поле. Это позволяет магнитной системе помогать в удерживании опасной радиации, связанной с ядерной реакцией, которая преобразует вещество мишени в радиоизотоп, и устраняет главный источник радиации, присущий традиционному циклотрону положительных ионов. В результате микроускоритель может иметь ряд преимуществ без каких-либо существенных недостатков, обычно связанных с пучком положительных ионов. Пучки положительных ионов обычно более стабильны, чем пучки отрицательно заряженных частиц, из-за снижения вероятности потерять электрон на высоких скоростях, которые характерны для заряженных частиц в циклотроне. Потеря электрона обычно приводит к соударению заряженной частицы с внутренней поверхностью циклотрона и генерированию дополнительного излучения. Минимизация образования излишней радиации снижает усилия, требуемые для экранирования. Помимо этого, циклотрон положительных ионов требует значительно меньше вакуумного откачивающего оборудования. Снижение усилий по экранированию и уменьшение потребностей в вакуумном откачивающем оборудовании снижает размер, вес, стоимость, сложность, энергетические требования и потребление мощности циклотрона.

За счет использования микрореакторов и микроструйных чипов, которые характеризуются быстрым временем синтеза и позволяют точно управлять различными стадиями химического процесса, система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов обеспечивает значительное снижение времени синтеза, что напрямую снижает количество радиоизотопа, необходимое для синтеза желаемого биомаркера.

Способ получения радиоактивных фармацевтических препаратов, использующий усовершенствованный генератор биомаркеров, предусматривает этапы, на которых: обеспечивают микроускоритель, вырабатывают заряженные частицы, ускоряют эти заряженные частицы и формируют пучок частиц для облучения вещества мишени и получения радиоизотопа. Усовершенствованный генератор биомаркера позволяет работать с необычно малыми для сферы производства радиоактивных фармацевтических препаратов объемами вещества мишени. После облучения радиоизотоп и по меньшей мере один реагент переносят в систему микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. Если необходимо, радиоизотоп подвергается обработке. Наконец, система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов объединяет радиоизотоп с реагентом или реагентами для синтеза биомаркера.

Система включает в себя систему микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов, имеющую по меньшей мере один микрореактор и (или) микроструйный чип. Из единичной или предварительной единичной дозы радиоизотопа и по меньшей мере одного реагента система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов синтезирует порядка единичной дозы биомаркера. Химический синтез с помощью микрореакторов или микроструйных чипов (или и тех, и других) значительно эффективнее, нежели химический синтез с использованием традиционной технологии макромасштабного химического синтеза. Выходы увеличиваются, а времена реакций становятся меньше, благодаря чему значительно сокращается количество радиоизотопа, необходимое для синтеза единичной дозы биомаркера. Соответственно, вследствие того, что микроускоритель за один раз вырабатывает лишь относительно небольшие количества радиоизотопа, максимальная мощность пучка микроускорителя по величине приблизительно на два или три порядка меньше, чем мощность пучка традиционного ускорителя частиц. В результате этого резкого снижения максимальной мощности пучка микроускоритель становится значительно меньше и легче, чем традиционный ускоритель частиц, имеет менее строгие требования к инфраструктуре и требует гораздо меньше электроэнергии. Помимо этого, многие из компонентов небольшого маломощного ускорителя, такие как магнит, магнитная обмотка, вакуумные насосы и источник питания, в том числе ВЧ генератор, менее дороги и менее сложны.

Сложно переоценить синергию от объединения микроускорителя и системы микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов, имеющей по меньшей мере один микрореактор и (или) микроструйный чип. Это объединение, которое является сущностью усовершенствованного генератора биомаркеров, обеспечивает производство приблизительно одной единичной дозы радиоизотопа вместе с синтезом практически «по требованию» одной единичной дозы биомаркера. Усовершенствованный генератор биомаркеров является экономической альтернативой, которая делает собственное генерирование биомаркеров непосредственно в месте получения изображений осуществимым на практике даже для малых региональных госпиталей.

Краткое описание чертежей

Вышеупомянутые признаки изобретения станут понятнее из нижеследующего подробного описания изобретения, которое следует анализировать вместе с чертежами.

Фиг.1 является видом в перспективе ионизирующих и ускоряющих компонентов, размещенных в традиционном циклотроне.

Фиг.2 представляет собой иллюстрацию в разобранном виде некоторых компонентов циклотрона из уровня техники.

Фиг.3 является видом в перспективе одного варианта осуществления микроускорителя, пригодного для использования в описанном здесь усовершенствованном генераторе биомаркеров, в виде циклотрона, использующего постоянные магниты. Микроускоритель показан в открытой конфигурации.

Фиг.4 является видом в перспективе нижней платформы микроускорителя по Фиг.3.

Фиг.5 является видом спереди в поперечном сечении, взятом по линии 5-5 на фиг.6, иллюстрирующим микроускоритель по Фиг.3 в закрытой конфигурации.

Фиг.6 является видом сверху нижней платформы, показанной на фиг.4, с дуантами, показанными в поперечном сечении, для иллюстрации тракта пролета ионов во время ускорения.

Фиг.7 иллюстрирует один вариант осуществления высокочастотной (ВЧ) системы для микроускорителя, пригодной для использования в описанном здесь усовершенствованном генераторе биомаркеров.

Фиг.8 является иллюстрацией в разобранном виде одного варианта осуществления микроускорителя, содержащего внутреннюю мишень, пригодного для использования в описанном здесь усовершенствованном генераторе биомаркеров.

Фиг.9 является блок-схемой описанного здесь усовершенствованного генератора биомаркеров для производства единичной дозы биомаркера.

Фиг.10 является блок-схемой одного варианта осуществления способа производства приблизительно одной единичной дозы биомаркера с помощью описанного здесь усовершенствованного генератора биомаркеров.

Осуществление изобретения

Здесь подробно описывается и иллюстрируется с помощью приложенных чертежей усовершенствованный генератор биомаркеров и способ, пригодный для эффективного производства короткоживущих радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка единичной дозы. Этот усовершенствованный генератор биомаркеров включает в себя ускоритель частиц и систему микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. Микроускоритель этого усовершенствованного генератора биомаркеров оптимизирован для производства радиоизотопов, полезных для синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка одной единичной дозы, позволяя снизить размеры, требования по мощности и весу по сравнению с традиционными радиационно-фармацевтическими циклотронами. Система синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов усовершенствованного генератора биомаркеров представляет собой химическую синтезирующую систему малого объема, содержащую микрореактор и (или) микроструйный чип, оптимизированную для синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка одной единичной дозы и позволяющую значительно сократить количество необходимого радиоизотопа и время его переработки по сравнению с традиционными системами синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов.

В соответствии с использованием в настоящем изобретении «микрореакторы» и «микроструйные чипы» относятся в широком смысле к реакционным системам малого объема, в том числе к системам микро-, нано- и пикомасштаба. В соответствии с использованием в настоящем изобретении выражение «радиоактивный фармацевтический препарат» охватывает любое органическое или неорганическое вещество, содержащее ковалентно связанный радиоизотоп (к примеру, 2-деокси-2-[¹⁸F]фтор-D-глюкозу ([F]FDG), любой неорганический радиоактивный ионный раствор (к примеру, ионный раствор Na[¹⁸F]F) или любой радиоактивный газ (к примеру, [¹¹С]СО₂), в частности радиоактивные молекулярные зонды для получения изображений, предназначенные для введения пациенту или субъекту (к примеру, путем ингаляции, проглатывания или внутривенной инъекции) с целью получения изображений. Такие зонды в технике именуются также радиоактивными индикаторами или радиолигандами, а более общо - радиоактивными агентами. Выражение «пациент» или «субъект» относится к любому человеческому или животному субъекту, в том числе, в частности, ко всем млекопитающим. «Единичная доза» относится к тому количеству радиоактивного агента, которое вводят для получения медицинского изображения пациенту или субъекту конкретного класса. Единичная доза радиоактивного фармацевтического препарата обязательно содержит единичную дозу радиоизотопа.

Как раскрыто ранее, традиционное производство радиоактивных фармацевтических препаратов нацелено на генерирование большого количества радиоизотопа, как правило, порядка Кюри, с учетом значительного затухания радиоактивности, которое происходит за то относительно длительное время, пока радиоизотоп подвергается переработке и распространению. Усовершенствованный генератор биомаркеров по настоящему изобретению в существенной степени отходит от установившейся практики в том плане, что он спроектирован для производства за один цикл максимального количества радиоизотопа порядка десятков милликюри. Микроускоритель вырабатывает максимум приблизительно 2,59 ГБк (70 мКи) желаемого радиоизотопа за один цикл. Ускоритель частиц, вырабатывающий радиоизотоп в таких количествах, требует значительно меньшую мощность пучка, чем традиционные ускорители частиц, используемые для производства радиоактивных фармацевтических препаратов. Этот микроускоритель генерирует пучок частиц с максимальной мощностью пучка 200 Вт. В различных вариантах осуществления микроускоритель генерирует пучок частиц с максимальной мощностью пучка приблизительно 200 Вт, 175 Вт, 150 Вт, 125 Вт, 100 Вт, 75 Вт или 50 Вт. В результате резкого снижения максимальной мощности пучка микроускоритель становится значительно меньше и легче, чем традиционные циклотроны, используемые для производства радиоактивных фармацевтических препаратов, и требует меньше электроэнергии. Многие компоненты этого микроускорителя менее дороги и менее сложны по сравнению с традиционными циклотронами, используемыми в производстве радиоактивных фармацевтических препаратов.

Фиг.3 иллюстрирует один вариант осуществления части микроускорителя в виде циклотрона, использующего постоянные магниты 10а (здесь и далее «циклотрон с постоянными магнитами») с верхней и нижней платформами в открытой конфигурации. На фиг.4 верхняя платформа не представлена, чтобы обеспечить свободный обзор компонентов на нижней платформе. Фиг.5 представляет собой вид в поперечном сечении микроускорителя по Фиг.3, показанного с верхней и нижней платформами 29 в закрытой конфигурации. Каждая из верхней и нижней платформ 29 образует полость 31 с внутренней стороны, так что когда верхняя и нижняя платформы 29 сцепляются, полости 31 образуют ускорительную камеру 27. Множество постоянных магнитов 20 размещены в круговом массиве в полостях каждой из верхней и нижней платформ 29 для образования магнитных полюсов. Каждый постоянный магнит 20, установленный на верхней платформе, образует противолежащую пару с соответствующим постоянным магнитом 20, находящимся на нижней платформе. Впадины между соответствующими парами постоянных магнитов 20 заняты множеством дуантов 45, причем один дуант размещен в каждой впадине. Расположенное в центре отверстие 33 для введения ионов проходит через верхнюю и нижнюю платформы 29, позволяя источнику 82 ионов генерировать ионы в середине кругового массива дуантов 45 и постоянных магнитов 20. Как показано на фиг.5, микроускоритель включает в себя ВЧ систему 44, электрически соединенную с каждым из дуантов 45 посредством множества сквозных отверстий, образованных нижней платформой. Опоры 46 дуантов, прикрепленные к каждому дуанту 45, проходят через соответствующие сквозные отверстия и электрически соединяют прикрепленный дуант к ВЧ системе 44.

Каждый из постоянных магнитов 20 и дуантов 45 имеет клинообразную форму. Каждый постоянный магнит 20 имеет первый конец, расположенный вблизи центра массива, и второй конец, расположенный у края массива. Аналогично, каждый дуант 45 имеет первый конец, расположенный вблизи центра массива, и второй конец, расположенный у края массива. Каждый из дуантов 45 образует основной канал 14, через который ионы проходят по мере своего ускорения. Когда дуанты 45 размещены во впадинах, торцевые поверхности полюсных наконечников постоянных магнитов расположены практически в той же самой плоскости, что и сторона соответствующего горизонтального элемента дуанта, которая образует основной канал 14. В проиллюстрированном варианте осуществления горизонтальные внутренние поверхности дуантов практически копланарны соответствующим торцевым поверхностям полюсов магнитных пар. Когда верхняя и нижняя платформы 29 сцепляются, между соответствующими постоянными магнитами 20 верхней и нижней платформ 29 образуется магнитный зазор. Соответственно, весь канал имеет практически однородную высоту, что обеспечивает свободный тракт пролета для ускоряемых в нем ионов.

Верхняя и нижняя платформы 29 опираются на множество ножек 37. В проиллюстрированном варианте осуществления, как лучше всего видно на фиг.5, каждая ножка 37 образована корпусом пневматического или гидравлического цилиндра 38. Нижняя платформа образует множество сквозных отверстий 35 для того, чтобы в них со скольжением входили поршневые стержни 39 каждого из цилиндров 38. Дальний конец 42 каждого поршневого стержня 39 соединен с верхней платформой. Таким образом, сцепление верхней и нижней платформ 29 осуществляется посредством втягивания поршневых стержней 39 в соответствующие цилиндры 38. Разделение верхней и нижней платформ 29 осуществляется посредством вытягивания поршневых стержней 39 из цилиндров 38. Хотя рассмотрена оказалась именно эта конструкция, понятно, что иные конфигурации также подпадают под объем настоящего изобретения.

Фиг.6 представляет собой вид сверху в сечении циклотрона 10а с постоянными магнитами, показывающий тракт 60 пролета ионов. Ряд коллиматорных каналов 13а, 13b, 13с используется, чтобы задать исходное направление тракта ионов, введенных в центр матрицы. Каждый коллиматорный канал 13а, 13b, 13с имеет выход в зазор между соответствующими постоянными магнитами 20, находящимися на верхней и нижней платформах 29. В проиллюстрированном варианте осуществления первый коллиматорный канал 13а принимает ионы, введенные в центр массива, которые возбуждаются до желаемой начальной энергии. Ионы, выходящие из первого коллиматорного канала 13а проходят по в целом изогнутому пути через промежуточный выступ и входят во второй коллиматорный канал 13b. Аналогично, ионы, выходящие из второго коллиматорного канала 13b, проходят через промежуточный выступ и входят в третий коллиматорный канал 13с. Первый, второй и третий коллиматорные каналы 13а, 13b, 13с сконфигурированы так, что определяют первый оборот ионов во время ускорения. Ионы, которые не имеют желаемого уровня начальной энергии, отбраковываются за счет того, что им не обеспечивается вход в первый коллиматорный канал 13а. После выхода из третьего коллиматорного канала 13с ионы проходят через основные каналы 14, образованные каждым из дуантов 45, до тех пор, пока не будет достигнут желаемый уровень энергии.

Циклотрон 10а с постоянными магнитами обеспечивает существенное улучшение в том, что касается стоимости и надежности по сравнению с традиционными циклотронами, вырабатывающими пучки частиц с энергиями 10 МэВ или менее с помощью электромагнитов или сверхпроводящих магнитов. Вследствие того, что циклотрон 10а с постоянными магнитами позволяет исключить использование электромагнитных катушек, повсеместно используемых в традиционных радиационно-фармацевтических циклотронах, объем и вес значительно снижаются. В одном варианте осуществления объем и вес микроускорителя составляют 40% от объема и веса традиционных радиационно-фармацевтических циклотронов при соответствующей экономии минимальной стоимости оборудования приблизительно 25% от стоимости оборудования традиционных радиационно-фармацевтических циклотронов. Соответственно, исключение электрической мощности, необходимой для возбуждения электромагнитных катушек в магните традиционного циклотрона, существенно снижает требования по мощности и дает значительную экономию в использовании энергии. Требования по мощности еще сильнее снижаются в результате более низкого приложенного к дуантам ускоряющего напряжения от 8 МэВ до 10 МэВ или менее. В результате этих усовершенствований надежность циклотрона 10а с постоянными магнитами улучшена по сравнению с традиционными радиационно-фармацевтическими циклотронами. В результате меньшего размера и более легкого веса большее число учреждений способны использовать настоящее изобретение в своей работе, особенно в ситуациях, когда приходится беспокоиться о пространстве. Далее, из-за сниженных покупных и эксплуатационных расходов циклотрон 10а с постоянными магнитами также оказывается более доступен. Хотя циклотрон 10а с постоянными магнитами в настоящее время не осуществим для более высоких ускоряющих напряжений вследствие увеличенных требований к магнитному полю для постоянных магнитов, такие варианты осуществления не исключаются из сущности настоящего изобретения.

Фиг.7 является блок-схемой усовершенствованной ВЧ системы, используемой в одном варианте осуществления микроускорителя (здесь и далее «усовершенствованный ВЧ циклотрон»). Усовершенствованная ВЧ система включает в себя выпрямительную цепь 220, которая получает сетевое напряжение и вырабатывает сигнал выпрямленного напряжения. Выпрямительная схема 220 представляет собой двухполупериодный выпрямитель, включающий в себя два или более диодов, такой как двойной диодный выпрямитель. В одном варианте осуществления сигнал выпрямленного напряжения является положительной частью сетевого напряжения. Сигнал выпрямленного напряжения запитывает вход высоковольтного повышающего трансформатора 222, способного выдавать высоковольтный и сильноточный ВЧ питающий сигнал. В одном варианте осуществления повышающий трансформатор является автотрансформатором, выдающим выходное напряжение 30 кВ на частоте сетевого напряжения, к примеру 60 Гц. ВЧ генератор 224 использует ВЧ питающий сигнал для получения ВЧ сигнала на выбранной частоте на основе резонансной частоты ВЧ генератора 224 и имеет размах напряжения, соответствующий пиковому напряжению ВЧ питающего сигнала. Резонансную частоту и размах напряжения выбирают для ускорения заряженных частиц до выбранного уровня энергии. Результирующий ВЧ сигнал управляет полярностью дуантов для ускорения заряженных частиц. Однако ускорение положительно заряженных частиц происходит только во время положительной части периода 60 Гц. За счет применения двухполупериодного выпрямления ускоряющие периоды происходят вдвое чаще. Для производства радиоизотопов, полезных в получении изображений методом позитронно-эмиссионной томографии, необходимы лишь небольшие количества радиоактивного агента. За счет увеличения тока пучка усовершенствованный ВЧ циклотрон компенсирует наличие ускорения во время только малой части периода 60 Гц. В проиллюстрированном варианте осуществления резонансная частота ВЧ генератора составляет 72 МГц, что дает ВЧ сигнал с частотой 72 МГц с максимальным размахом по напряжению 30 кВ, охваченный частотой сетевого напряжения 60 Гц.

Чтобы облегчить работу при малой мощности, источник ионов одного варианта осуществления микроускорителя оптимизирован для выработки положительных ионов. Пучки положительно заряженных частиц в общем более стабильны, нежели пучки отрицательно заряженных частиц, вследствие пониженной вероятности потери электрона на высоких скоростях, которые характерны для заряженных частиц в циклотроне. Потеря электрона обычно приводит к соударению заряженных частиц с внутренней поверхностью циклотрона и генерированию дополнительного излучения. Минимизация выработки чрезмерного излучения снижает объем необходимого экранирования. Помимо этого, циклотрон положительных ионов требует значительно меньше вакуумного откачивающего оборудования. Снижение требований по экранированию и вакуумному откачивающему оборудованию снижает размер, вес, стоимость, сложность, энергетические требования и потребление мощности циклотрона. В одном варианте осуществления источник ионов оптимизирован для производства протонов (Н⁺). В альтернативном варианте осуществления источник ионов оптимизирован для производства дейтерия (Н). В другом варианте осуществления источник ионов оптимизирован для производства альфа-частиц (Не²⁺).

Фиг.8 иллюстрирует один вариант осуществления микроускорителя 10b в виде циклотрона положительных ионов (здесь и далее «циклотрон с внутренней мишенью»), где мишень 183 (здесь и далее «внутренняя мишень») расположена непосредственно в магнитном поле. В данном варианте осуществления пучок 184 положительных ионных частиц облучает внутреннюю мишень 183, находящуюся в магнитном поле 182, вырабатываемом противолежащими магнитными полюсами 186, 188. Следовательно, магнитная система способствует удержанию вредной радиации, вызванной ядерной реакцией, которая преобразует вещество мишени в радиоизотоп. Внутренняя мишень 183 исключает главный источник радиации, характерный для традиционного циклотрона положительных ионов, за счет исключения необходимости в традиционных выделяющих блоках. В их отсутствие генерируется намного меньше опасной радиации. Таким образом, внутренняя мишень 183 исключает значительный недостаток циклотронов положительных ионов. Снижение генерирования опасной радиации приводит к снижению объема экранирования и обсужденных выше связанных выгод.

В проиллюстрированном варианте осуществления внутренняя мишень 183 включает в себя трубу 192 из нержавеющей стали, которая пропускает вещество мишени. Труба 192 из нержавеющей стали имеет секцию мишени, размещенную в середине тракта, который проходит пучок 184 частиц после финального приращения ускорения. Продольная ось секции мишени по существу параллельна магнитному полю 182, генерируемому магнитной системой, и практически перпендикулярна электрическому полю, генерируемому ВЧ системой. Остаток трубы 192 из нержавеющей стали выборочно изогнут и расположен так, что он никоим образом не загораживает тракта, по которому следует пучок 184 частиц во время или после своего ускорения. Внутренняя мишень 183 образует отверстие 196, которое расположено в тракте пучка 184 частиц. Окно 198 мишени, которое содержит очень тонкий слой фольги, например алюминиевой, герметизирует отверстие 196 и предохраняет вещество мишени от утечки. Кроме того, пара клапанов 200 управляют потоком вещества мишени и удерживают выбранный объем раствора мишени на месте для облучения пучком 184 частиц.

Диаметр трубы 192 из нержавеющей стали изменяется в зависимости от конфигурации циклотрона 10b с внутренней мишенью. Обычно, этот диаметр меньше чем или равен увеличению орбитального радиуса заряженных частиц по одной орбите, которая в данном варианте осуществления составляет приблизительно четыре миллиметра. Таким образом, в одном варианте осуществления диаметр трубы 192 из нержавеющей стали составляет приблизительно четыре миллиметра. Поскольку заряженные частицы приобретают заранее заданное фиксированное количество энергии, которая проявляется инкрементным фиксированным увеличением орбитального радиуса пучка, заряженные частицы не взаимодействуют с трубой 192 из нержавеющей стали до финального приращения ускорения, что могло бы привести к нежелательной ситуации, которая снизит эффективность пучка 184 частиц.

Микроускоритель спроектирован для выработки пучка частиц, в котором заряженные частицы имеют среднюю энергию, достаточную для преодоления энергии связи изотопа мишени. В сфере производства радиоактивных фармацевтических препаратов минимальная эффективная средняя энергия заряженных частиц составляет 5 МэВ. Более высокие средние энергии частиц приводят к более эффективному производству радиоизотопов и более коротким временам производства. Микроускоритель 112 вырабатывает пучок заряженных частиц со средней энергией в диапазоне от 5 МэВ до 18 МэВ. В одном варианте осуществления заряженные частицы имеют среднюю энергию в диапазоне от 5 МэВ до 10 МэВ. В другом варианте осуществления заряженные частицы имеют среднюю энергию в диапазоне от 7 МэВ до 10 МэВ. В другом варианте осуществления микроускорителя 112 заряженные частицы имеют среднюю энергию в диапазоне от 8 МэВ до 10 МэВ. В еще одном варианте осуществления микроускорителя 112 заряженные частицы имеют среднюю энергию в диапазоне от 7 МэВ до 18 МэВ. В более конкретных вариантах осуществления микроускорителя 112 заряженные частицы являются протонами, дейтронами или альфа-частицами со средней энергией в диапазоне от 5 МэВ до 18 МэВ, от 5 МэВ до 10 МэВ, от 7 МэВ до 10 МэВ, от 8 МэВ до 10 МэВ или от 7 МэВ до 18 МэВ. В еще одном варианте осуществления микроускоритель 112 генерирует пучок частиц с током пучка приблизительно 1 мкА, состоящий по существу из протонов со средней энергией приблизительно 7 МэВ, причем этот пучок частиц имеет мощность пучка приблизительно 7 Вт и коллимирован до диаметра приблизительно 1 мм.

При более низких средних энергиях частиц меньшее число заряженных частиц будут успешно дестабилизировать изотоп мишени, и время получения увеличится. По мере того, как время получения увеличивается до величин, значительных по сравнению с периодом полураспада радиоизотопа, некоторая часть произведенного радиоизотопа будет распадаться. Количества радиоизотопа, для которых спроектирован микроускоритель, достаточно малы, чтобы быть практичными даже когда соотношение производства к распаду мало. Различные варианты осуществления микроускорителя ограничены производством радиоизотопа с максимальной радиоактивностью приблизительно 2,59 ГБк (70 мКи) за цикл производства. В одном варианте осуществления микроускоритель вырабатывает максимум приблизительно 0,666 ГБк (18 мКи) фтора-18 за цикл производства. В другом варианте осуществления микроускоритель вырабатывает максимум приблизительно 0,185 ГБк (5 мКи) фтора-18 за цикл производства. В еще одном варианте осуществления микроускоритель вырабатывает максимум приблизительно 1,11 ГБк (30 мКи) углерода-11 за цикл производства. В еще одном варианте осуществления микроускоритель вырабатывает максимум приблизительно 1,48 ГБк (40 мКи) азота-13 за цикл производства. В еще одном варианте осуществления микроускоритель вырабатывает максимум приблизительно 2,22 ГБк (60 мКи) кислорода-15 за цикл производства. Такие варианты осуществления микроускорителя являются гибкими в том смысле, что они обеспечивают адекватное количество радиоизотопа для каждого из различных классов пациентов и субъектов, которые проходят получение изображений ПЭТ.

Усовершенствованный генератор биомаркера по настоящему изобретению может быть воплощен во множестве различных форм. Циклотрон 10а с постоянными магнитами, усовершенствованный ВЧ циклотрон и циклотрон 10b с внутренней мишенью являются примерами подходящих компонентов для использования в ускорителе частиц, выполненном как микроускоритель. Кроме того, разные признаки циклотрона с постоянными магнитами, усовершенствованного ВЧ циклотрона и циклотрона 10b с внутренней мишенью могут быть согласованы и соединены в едином микроускорителе. Таким образом, один вариант осуществления микроускорителя представляет собой комбинацию циклотрона 10а с постоянными магнитами с внутренней мишенью 183 циклотрона 10b с внутренней мишенью. Другой вариант осуществления микроускорителя представляет собой комбинацию циклотрона 10а с постоянными магнитами с усовершенствованной ВЧ системой. Еще один вариант осуществления микроускорителя представляет собой комбинацию циклотрона 10b с внутренней мишенью с усовершенствованной ВЧ системой. Еще один вариант осуществления представляет собой комбинацию циклотрона 10а с постоянными магнитами с усовершенствованной ВЧ системой и внутренней мишенью 183 циклотрона 10b с внутренней мишенью.

Возможны вариации во всей архитектуре микроускорителя и системы микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. Например, в одном варианте осуществления микроускоритель является двухполюсным циклотроном. В другом варианте осуществления микроускоритель является четырехполюсным циклотроном. Использование четырехполюсного циклотрона может быть выгодным в некоторых областях применения, потому что четырехполюсный циклотрон ускоряет заряженные частицы быстрее, чем двухполюсный циклотрон, использующий эквивалентное ускоряющее напряжение. Описанный здесь микроускоритель делает акцент на генерировании пучка положительно заряженных частиц; однако для некоторых применений необходимо ускорение отрицательно заряженных частиц, и оно возможно в объеме настоящего изобретения. Описанный здесь микроускоритель делает акцент на использовании постоянных магнитов; однако использование небольших электромагнитов (весящих до приблизительно 3 тонн) не выходит за объем настоящего изобретения для некоторых применений, когда требуется более высокая мощность пучка. Хотя предшествующее обсуждение делает акцент на использовании микроускорителя, для выработки пучка частиц можно использовать и иные типы ускорителей частиц. Приемлемые альтернативы для циклотрона включают в себя линейные ускорители, высокочастотные квадрупольные ускорители и тандемные ускорители. Вырабатываемые количества, типы источников ионов и энергии пучка частиц, диапазоны, диаметры, частицы и мощности применимы к различным вариантам осуществления и модификациям микроускорителей.

Фиг.9 иллюстрирует один вариант осуществления усовершенствованного генератора 110 биомаркеров, включающего в себя микроускоритель 112 и систему 114 микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов, которая, как указано ранее, включает в себя по меньшей мере одно из микрореактора и микроструйного чипа. Как часть целого усовершенствованного генератора биомаркеров, система 114 микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов будет обязательно подготовлена для переработки выработанного микроускорителем 112 количества радиоизотопа. Микрореакторы и микроструйные чипы, как правило, выполняют соответственные функции за менее чем 15 минут, а некоторые - менее чем за 2 минуты. Это значительное снижение времени переработки непосредственно обеспечивает снижение количества радиоизотопа, требуемого для синтеза желаемого биомаркера. Микроструйный чип осуществляет цифровое управление по переменным, таким как длительность различных стадий химического процесса, что ведет к четко определенному и узкому распределению продолжительности процесса. Такое управление обеспечивает также чрезвычайно точное управление потоками в микроструйном чипе. Использование микроструйного чипа облегчает автоматизацию множества параллельных и (или) последовательных химических процессов.

Фиг.10 является блок-схемой алгоритма одного варианта осуществления способа производства радиоактивных фармацевтических препаратов с помощью усовершенствованного генератора биомаркеров. Способ предусматривает этапы, на которых: обеспечивают микроускоритель, вырабатывают заряженные частицы, ускоряют эти заряженные частицы и формируют пучок частиц для облучения вещества мишени и производства радиоизотопа. В качестве примера, при производстве фтора-18 без 18 добавления носителя пучок протонов бомбардирует вещество мишени из воды с [¹⁸О]. Протоны в пучке частиц взаимодействуют с изотопом кислорода-18 в молекулах воды с [¹⁸O]. Усовершенствованный генератор биомаркеров позволяет работать с необычно маленькими в сфере производства радиоактивных фармацевтических препаратов объемами вещества мишени. Достаточное количество фтора-18 можно произвести с использованием воды с [¹⁸O] объемом приблизительно 1 мл в качестве вещества мишени, потому что максимальная масса радиоизотопа, требуемого для производства единичной дозы радиоактивного фармацевтического препарата, составляет порядка нанограммов. Внутренняя мишень 183, обсуждавшаяся выше, в особенности хорошо пригодна для обращения с объемами вещества мишени этого масштаба. Хотя данный пример предусматривает использование жидкого вещества мишени, специалист поймет, что некоторые способы получения радиоизотопа или прекурсора с радиоактивной меткой требуют внутренней мишени, которая может разместить газообразное или твердое вещество мишени. Далее, хотя приведенный пример предусматривает производство фтора-18, внутреннюю мишень можно модифицировать, чтобы обеспечить производство других радиоизотопов или прекурсоров с радиоактивной меткой, в том числе [¹¹С]CO₂ и [¹¹С]СН₄, оба из которых широко используются в исследованиях. Такие варианты осуществления находятся в пределах объема и сущности настоящего изобретения.

После облучения радиоизотоп и по меньшей мере один реагент переносятся в систему 114 микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. Радиоизотоп при необходимости подвергается обработке, такой как концентрирование. В конце концов, система 114 микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов объединяет радиоизотоп с реагентом для синтеза биомаркера. В этом контексте реагент представляет собой вещество, используемое для синтеза биомаркера вследствие химической или биологической активности этого вещества. Примеры реагента включают в себя раствор, катализатор, ингибитор, биомолекулу и реакционноспособный прекурсор. Реакционноспособный прекурсор является органической или неорганической нерадиоактивной молекулой, которая при синтезе биомаркера или иного радиоактивного фармацевтического препарата реагирует с радиоизотопом, как правило, посредством нуклеофильного замещения, электрофильного замещения или ионного обмена. Химическая природа реакционноспособного прекурсора меняется и зависит от физиологического процесса, который выбран для получения изображения. Иллюстративные органические реакционноспособные прекурсоры включают в себя сахара, аминокислоты, белки, нуклеозиды, нуклеотиды, низкомолекулярные фармацевтические препараты и их производные. Синтезом именуется производство биомаркера объединением химических элементов, групп или более простых составов, либо разрушением сложного состава, либо и тем, и другим. Поэтому синтез включает в себя любые реакции мечения или маркирования, вовлекающие радиоизотоп, и любые процессы (к примеру, концентрирование, испарение, дистилляция, обогащение, нейтрализация и очистка), используемые в производстве биомаркера или при переработке вещества мишени для использования при синтезе биомаркера. Последнее особенно важно в случаях, когда (1) объем вещества мишени слишком велик, чтобы им эффективно манипулировать в некоторых из внутренних структур системы микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов, и (или) (2) концентрация радиоизотопа в веществе мишени ниже, чем необходимо для оптимизации реакции(-ий) синтеза, в которой(-ых) получается биомаркер. Соответственно, один вариант осуществления системы микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов включает в себя встроенные разделяющие компоненты, обеспечивающие способность концентрировать радиоизотоп. Примеры подходящих разделяющих компонентов включают в себя ионообменные смолы, полупроницаемые мембраны или нановолокна. Такие разделения посредством полупроницаемых мембран обычно происходят под действием химического или электрохимического градиента. Другой пример переработки вещества мишени включает в себя обмен в растворе. Продолжая вышеприведенный пример, концентрация фтора-18, полученного протонной бомбардировкой воды с (¹⁸O], обычно ниже 1 части на миллион (ppm). Этот разжиженный раствор нужно сконцентрировать до приблизительно 100 ppm, чтобы оптимизировать кинетику реакций синтеза биомаркера. Эта обработка происходит в системе 114 микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов.

Усовершенствованный генератор биомаркеров обеспечивает маломасштабное местное производство радиоизотопа и синтез биомаркеров. Таким образом, микроускоритель 112 производит достаточное количество радиоизотопа для того, чтобы система 114 микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов синтезировала биомаркер в объеме порядка единичной дозы биомаркера. В одном варианте осуществления микроускоритель 112 генерирует радиоизотоп в количестве порядка единичной дозы. В другом варианте осуществления микроускоритель 112 генерирует радиоизотоп в количестве порядка единичной дозы прекурсора радиоизотопа. Единичная доза прекурсора радиоизотопа представляет собой дозу радиоизотопа, которая после спада в течение времени, приблизительно равного времени, требуемому для синтеза биомаркера, дает количество биомаркера с величиной радиоактивности, приблизительно равной единичной дозе, предназначенной для конкретного класса пациента или субъекта, подвергающегося ПЭТ. Например, если система синтеза радиоактивных химикатов требует 20 минут для синтеза единичной дозы биомаркера, содержащего углерод-11 (t_1/2=20 мин), единичная доза прекурсора радиоизотопа углерод-11 имеет радиоактивность, равную приблизительно 200% радиоактивности единичной дозы биомаркера, чтобы скомпенсировать спад радиоактивности. Аналогично, если система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов требует 4 минуты для синтеза единичной дозы биомаркера, помеченного кислородом-15 (t_1/2=2 мин), единичная доза прекурсора радиоизотопа кислород-15 имеет радиоактивность, равную приблизительно 400% радиоактивности единичной дозы самого биомаркера, чтобы скомпенсировать спад радиоактивности.

В некоторых случаях единичная доза прекурсора радиоизотопа может использоваться для компенсации системы микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов с выходом, который значительно меньше, чем 100% поданной радиоактивности. Далее, единичную дозу прекурсора можно использовать для компенсации спада радиоактивности в течение времени, требуемого при введении биомаркера в пациента или субъекта. Специалист поймет, что синтез биомаркера, содержащего позитронно-эмиссионный радиоизотоп, должен быть завершен в срок приблизительно двух периодов полураспада этого радиоизотопа сразу вслед за производством порции единичной дозы прекурсора, чтобы избежать значительного увеличения неэффективности, которая будет иметь место в противном случае.

Хотя предшествующее описание делает акцент на производстве биомаркеров, помеченных фтором-18, таким как [¹⁸F]FDG, система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов гибка и может использоваться для синтеза биомаркеров, помеченных другими радиоизотопами, такими как углерод-11, азот-13 или кислород-15. Далее, обсуждавшийся здесь усовершенствованный генератор биомаркеров достаточно гибок, чтобы вырабатывать количества порядка единичной дозы биомаркеров, помеченных радиоизотопами, которые не испускают позитроны, или для производства малых доз радиоактивных фармацевтических препаратов иных, нежели биомаркеры. Специалист поймет также, что система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов может содержать параллельные цепи, обеспечивающие одновременное производство единичных доз разных биомаркеров. Наконец, специалист поймет, что усовершенствованный генератор биомаркеров может быть построен для частого производства единичных доз биомаркеров.

Из предшествующего описания специалист поймет, что предложен усовершенствованный генератор биомаркеров. Этот описанный здесь усовершенствованный генератор биомаркеров обеспечивает производство биомаркеров практически «по требованию» в количестве порядка одной единичной дозы. Поскольку периоды полураспада радиоизотопов, наиболее пригодных для безопасного молекулярного получения изображений живых организмов, очень коротки, производство биомаркеров «по требованию» представляет существенное преимущество как для клинической медицины, так и для биологических исследований. Сниженные размер, вес и стоимость, сниженные требования к инфраструктуре (мощность источника питания и конструкция) и улучшенная надежность микроускорителя вместе со скоростью и общей эффективностью системы микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов делают собственное генерирование биомаркеров практически осуществимым даже для малых региональных госпиталей. Различные варианты осуществления микроускорителя генерируют магнитное поле с помощью постоянных магнитов, перемещают мишень в магнитное поле, позволяя магнитной системе помогать сдерживать излучение, генерируемое в процессе производства радиоизотопов, включают в себя описанную здесь усовершенствованную ВЧ систему и используют комбинации этих признаков для достижения упомянутых выше улучшений по сравнению с традиционными циклотронами, используемыми в производстве радиоактивных фармацевтических препаратов.

Хотя настоящее изобретение проиллюстрировано описанием нескольких вариантов осуществления и хотя эти иллюстративные варианты осуществления описаны довольно подробно, в намерения заявителя не входило этими подробностями ограничивать или любым образом устанавливать пределы объему приложенной формулы изобретения. Дополнительные преимущества и модификации будут сразу понятны специалисту. Таким образом, изобретение в его более широких аспектах конкретными подробностями, типичными устройствами и способами и показанными и описанными иллюстративными примерами. Соответственно, от таких подробностей можно отступать без отхода от сущности или объема общей изобретательской идеи заявителя.

Изобретение относится к области получения короткоживущих радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка единичной дозы. Генератор биомаркеров включает в себя ускоритель частиц и систему микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. Микроускоритель генератора биомаркеров оптимизирован для производства радиоизотопов, полезных при синтезе радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка одной единичной дозы, обеспечивая значительно снижение размера, требований по мощности и веса по сравнению с традиционными радиационно-фармацевтическими циклотронами. Система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов в генераторе биомаркеров представляет собой систему химического синтеза малого объема, содержащую микрореактор и (или) микроструйный чип, и оптимизирована для синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов в количествах порядка одной единичной дозы. Технический результат - снижение количества необходимого радиоизотопа и времени его переработки по сравнению с традиционными системами синтеза радиоактивных фармацевтических препаратов. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 10 ил.

1. Система для получения радиоактивного фармацевтического препарата, содержащая:
- ускоритель частиц для генерирования пучка заряженных частиц с максимальной мощностью пучка в диапазоне от 75 Вт до приблизительно 200 Вт, причем этот пучок состоит по существу из частиц с минимальной энергией большей или равной 5 МэВ, и для направления этого пучка заряженных частиц по тракту;
- мишень, расположенную на этом тракте пучка заряженных частиц, предназначенную для размещения вещества мишени с составом, выбранным для производства радиоактивного вещества во время взаимодействия с пучком заряженных частиц; и
- систему микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов, имеющую по меньшей мере один микрореактор и (или) микроструйный чип, причем упомянутая система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов предназначена для приема радиоактивного вещества, приема по меньшей мере одного реагента и синтеза радиоактивного фармацевтического препарата,
в которой упомянутый ускоритель частиц является циклотроном, а упомянутые заряженные частицы выбраны из группы, состоящей из протонов и дейтронов, и
в которой мишень расположена в магнитном поле, генерируемом упомянутым циклотроном, причем упомянутый пучок частиц бомбардирует упомянутое вещество мишени, не входя из упомянутого магнитного поля.

2. Генератор биомаркеров для производства радиоактивных фармацевтических препаратов, содержащий:
- мишень для удерживания вещества мишени, которое вырабатывает выбранный радиоизотоп при бомбардировке заряженными частицами, ускоренными до энергий больше или равных энергии ядерной связи в веществе мишени;
- ускоритель частиц для генерирования пучка частиц с максимальной мощностью пучка 200 Вт, где упомянутый пучок содержит заряженные частицы со средней энергией, по меньшей мере равной энергии ядерной связи упомянутого вещества мишени, при этом упомянутый ускоритель частиц выполнен с возможностью бомбардировать упомянутое вещество мишени упомянутыми заряженными частицами и вырабатывать упомянутый выбранный радиоизотоп; и
- систему микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов, содержащую по меньшей мере один микрореактор или микроструйный чип, причем
упомянутая система микросинтеза радиоактивных фармацевтических препаратов синтезирует радиоактивный фармацевтический препарат из выбранного радиоизотопа,
в котором упомянутый ускоритель частиц является циклотроном, а упомянутые заряженные частицы выбраны из группы, состоящей из протонов и дейтронов, и
в котором мишень расположена в магнитном поле, генерируемом упомянутым циклотроном, причем упомянутый пучок частиц бомбардирует упомянутое вещество мишени, не входя из упомянутого магнитного поля.

3. Генератор биомаркеров по п. 2, в котором упомянутая средняя энергия упомянутых заряженных частиц находится в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из от 5 МэВ до 18 МэВ, от 5 МэВ до 10 МэВ, от 7 МэВ до 10 МэВ, от 8 МэВ до 10 МэВ или от 7 МэВ до 18 МэВ.

4. Генератор биомаркеров по п. 3, в котором упомянутая средняя энергия упомянутых заряженных частиц находится в диапазоне от 5 МэВ до 10 МэВ.

5. Генератор биомаркеров по п. 2, в котором упомянутые заряженные частицы выбраны из группы, состоящей из протонов и дейтронов, и при этом упомянутая средняя энергия упомянутых заряженных частиц находится в диапазоне от 5 МэВ до 10 МэВ, а упомянутая максимальная мощность пучка составляет 200 Вт.

6. Генератор биомаркеров по п. 2, в котором упомянутая максимальная мощность пучка выбрана из группы, состоящей из 50 Вт, 75 Вт, 100 Вт, 125 Вт, 150 Вт и 175 Вт.

7. Генератор биомаркеров по п. 6, в котором упомянутая максимальная мощность пучка составляет 50 Вт.

8. Генератор биомаркеров по п. 2, производящий упомянутый выбранный радиоизотоп за один цикл производства в максимальном количестве приблизительно 2,59 ГБк (70 мКи).

9. Генератор биомаркеров по п. 2, в котором упомянутый выбранный радиоизотоп представляет собой ^l8F, а упомянутый радиоактивный фармацевтический препарат является [¹⁸F]2-фторо-2-деокси-D-глюкозой, при этом упомянутый ускоритель частиц вырабатывает порцию фтора-18 с максимальной радиоактивностью, выбранной из группы приблизительно 0,666 ГБк (18 мКи) и приблизительно 0,185 ГБк (5 мКи).

10. Генератор биомаркеров для производства порядка одной единичной дозы радиоактивного фармацевтического препарата, содержащий:
- мишень для удерживания вещества мишени, которое вырабатывает выбранный радиоизотоп при бомбардировке заряженными частицами, ускоренными до энергий больше или равных энергии ядерной связи в веществе мишени;
- циклотрон для генерирования пучка частиц с максимальной мощностью пучка в
диапазоне от 75 Вт до 200 Вт, где упомянутый пучок содержит заряженные частицы, выбранные из группы, состоящей из протонов и дейтронов со средней энергией в диапазоне от 5 МэВ до 10 МэВ, при этом упомянутый ускоритель частиц выполнен с возможностью бомбардировать упомянутое вещество мишени упомянутыми заряженными частицами и вырабатывать упомянутый выбранный радиоизотоп; и
- микрореакционное устройство для синтеза радиоактивного фармацевтического препарата из выбранного радиоизотопа, содержащее компоненты, выбранные из группы, состоящей из микроструйных реакторов и микроструйных чипов,
в котором мишень расположена в магнитном поле, генерируемом упомянутым циклотроном, причем упомянутый пучок частиц бомбардирует упомянутое вещество мишени, не входя из упомянутого магнитного поля.

11. Генератор биомаркеров по п. 10, производящий упомянутый выбранный радиоизотоп за один цикл производства в максимальном количестве приблизительно 2,59 ГБк (70 мКи).

12. Генератор биомаркеров по п. 10, в котором упомянутый выбранный радиоизотоп представляет собой ¹⁸F, а упомянутый радиоактивный фармацевтический препарат является [¹⁸F]2-фторо-2-деокси-D-глюкозой, при этом упомянутый ускоритель частиц вырабатывает порцию фтора-18 с максимальной радиоактивностью, выбранной из группы приблизительно 0,666 ГБк (18 мКи) и приблизительно 0,185 ГБк (5 мКи).

13. Генератор биомаркеров по п. 10, в котором упомянутая максимальная мощность пучка выбрана из группы, состоящей из 75 Вт, 100 Вт, 125 Вт, 150 Вт и 175 Вт.

14. Способ получения порядка одной единичной дозы радиоактивного фармацевтического препарата, содержащий этапы, на которых:
- получают вещество мишени, которое вырабатывает выбранный радиоизотоп при бомбардировке заряженными частицами, ускоренными до энергий больше или равных энергии ядерной связи в веществе мишени;
- генерируют пучок частиц из заряженных частиц с максимальной мощностью пучка 200 Вт, причем упомянутые заряженные частицы выбраны из группы, состоящей из протонов и дейтронов, и ускорены до средней энергии, по меньшей мере равной энергии ядерной связи упомянутого вещества мишени;
- вырабатывают из упомянутого вещества мишени путем бомбардировки упомянутого вещества мишени упомянутыми заряженными частицами радиоизотоп в максимальном количестве за один цикл производства порядка одной единичной дозы прекурсора;
- синтезируют из упомянутого радиоизотопа максимальное количество радиоактивного фармацевтического препарата порядка одной единичной дозы с помощью микрореакционного устройства, выбранного из группы, состоящей из микроструйных реакторов и микроструйных чипов,
в котором упомянутый пучок частиц генерируют с использованием циклотрона, и
в котором мишень расположена в магнитном поле, генерируемом упомянутым циклотроном, причем упомянутый пучок частиц бомбардирует упомянутое вещество мишени, не входя из упомянутого магнитного поля.

15. Способ по п. 14, в котором упомянутый этап генерирования пучка частиц дополнительно содержит этап, на котором обеспечивают циклотрон для генерирования пучка частиц, а упомянутый способ дополнительно содержит этапы, на которых:
- располагают вещество мишени в магнитном поле, генерируемом упомянутым циклотроном; и
- бомбардируют упомянутое вещество мишени упомянутым пучком частиц без выхода упомянутого пучка частиц из упомянутого магнитного поля.

16. Способ по п. 14, в котором упомянутое максимальное количество упомянутого выбранного радиоизотопа за один цикл производства составляет приблизительно 2,59 ГБк (70 мКи).

17. Способ по п. 14, в котором упомянутый выбранный радиоизотоп представляет собой ¹⁸F, а упомянутый радиоактивный фармацевтический препарат является [¹⁸F]2-фторо-2-деокси-D-глюкозой, при этом упомянутое максимальное количество упомянутого выбранного радиоактивного фармацевтического препарата, вырабатываемое за один цикл производства, выбрано из группы приблизительно 0,666 ГБк (18 мКи) и приблизительно 0,185 ГБк (5 мКи).

18. Способ по п. 14, в котором упомянутая максимальная мощность пучка выбрана из группы, состоящей из 50 Вт, 75 Вт, 100 Вт, 125 Вт, 150 Вт и 175 Вт.

19. Способ по п. 18, в котором упомянутая максимальная мощность пучка составляет 50 Вт.

20. Способ по п. 14, в котором упомянутая средняя энергия упомянутых заряженных частиц находится в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из от 5 МэВ до 18 МэВ, от 5 МэВ до 10 МэВ, от 7 МэВ до 10 МэВ, от 8 МэВ до 10 МэВ или от 7 МэВ до 18 МэВ.

21. Способ по п. 14, в котором упомянутая средняя энергия упомянутых заряженных частиц находится в диапазоне от 5 МэВ до 10 МэВ.

22. Способ по п. 14, в котором упомянутые заряженные частицы выбраны из группы, состоящей из протонов и дейтронов и при этом упомянутая средняя энергия упомянутых заряженных частиц находится в диапазоне от 5 МэВ до 10 МэВ, а упомянутая максимальная мощность пучка составляет 200 Вт.