СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНОЙ ПАТОЛОГИИ И СОСУДИСТОЙ ДЕМЕНЦИИ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/191 A61K33/14 A61K31/60 A61P25/28 

Изобретение относится в области медицины, в частности к лечению и долговременной профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и сосудистой деменции. Препараты, содержащие соли лития, являются перспективными средствами, поскольку ионы лития не только защищают нейроны от гибели, но и стимулируют развитие нейритов (спраутинг) и рост новых клеток нейронов.

Литиевые соли входят в состав некоторых препаратов, используемых для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Известно использование гидроксиалкил-аминобензойных производных в комбинации с ингибитором клеточного некроза и литием для лечения таких нейродегенераторных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Герига и др. (US 20070298129, 27.12.2007, US 20070049565, 01.03.2007). Известно средство для лечения болезни Альцгеймера, содержащее неорганическую или органическую соль лития (бромид, хлорид, глюконат, карбонат, оротат, сульфат, цитрат, бензоат и др.) в сочетании с ингибитором ацетилхолинестеразы (ЕР 0730463 A1, 11.09.1996).

Основными недостатками использования известных средств для терапии нейродегенеративной патологии с использованием солей лития являются: (а) малая биодоступность используемых форм лития; (б) пренебрежение специфическими нейротропными эффектами различных анионов, используемых для транспорта катионов лития; (в) высокая дозировка лития (миллиграммы и даже граммы в расчете на элементный литий), что приводит к высокой токсичности терапии и необходимости контроля уровней лития в крови и в других биосубстратах организма. Кроме того, известные препараты нельзя использовать для безопасной профилактики, при которой необходим прием препарата в течение многих лет.

Следует также отметить, что в известных средствах, рекомендованных для лечения упомянутых заболеваний, соль лития является вспомогательным компонентом.

Наиболее близким к предложенному является способ лечения старческой сосудистой деменции и болезни Альцгеймера, согласно которому рекомендуется принимать физиологически приемлемое соединение лития в сочетании с эссенциальной жирной кислотой. В качестве физиологически приемлемых солей лития упомянуты как органические соли (сукцинат, ацетат, цитрат, бензоат, ацетилсалицилат), так и неорганические соли (карбонат, хлорид, бромид, нитрат, селенат, селенит, сульфат). Рекомендовано принимать соли лития в количестве от 1 до 2000 мг/сут (в расчете на элементный литий), предпочтительно 20-600 мг/сут (US 4753964, 28.06.1988).

Однако такие высокие дозировки солей лития, во-первых, предполагают только кратковременный курс приема препарата (недели), и, во-вторых, как указано в описании, необходим строгий контроль уровня лития в плазме крови (0,05-1,6 ммоль/л).

Задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения нейродегенеративной патологии и сосудистой деменции, который характеризуется высокой эффективностью и безопасностью, а также возможность профилактики упомянутых заболеваний.

Поставленная задача решается описываемым способом лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции, который предусматривает прием пациентом средства, содержащего органические соли лития, выбранные из группы: аспартат, ацетат, глицинат, глюконат, лактат, никотинат, адипат, цитрат, салицилат, оротат, бензоат, пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат, при суточной дозе в пересчете на элементный литий, равной 50-1000 мкг.

Предпочтительно, средство принимают при суточной дозе в пересчете на элементный литий, равной 1-20 мкг на 1 кг массы тела.

Способ предусматривает возможность приема средства перорально в виде капсул, или таблеток, или драже, или раствора для питья, или внутривенно, или интраназально, или ректально, или трансдермально.

Предпочтительно, средство принимают в течение суток порционно в количестве, равном 1/3 суточной дозы, с интервалом между приемами 4-8 часов.

При необходимости долгосрочной профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции средство принимают в количестве 25-300 мкг в сутки в течение от 3 месяцев до 5 лет.

Заявленный способ был опробован при таких заболеваниях как болезнь Альцгеймера (диагноз G30 по МКБ-10), сенильная дегенерация головного мозга, не классифицированная в других рубриках (диагноз G31.1 по МКБ-10), дегенерация нервной системы, вызванная алкоголем (G31.2), другие уточненные дегенеративные болезни нервной системы (дегенерация серого вещества, болезнь Альперса, диагноз G31.8 по МКБ-10), дегенеративная болезнь нервной системы неуточненная (диагноз G31.9), болезнь Паркинсона (диагноз G20), болезнь Гентингтона (диагноз G10), сосудистая деменция (диагноз F01), деменция при других болезнях, классифицированных в других рубриках (диагноз F02*), деменция неуточненная (пресенильная, сенильная, диагноз F03), расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга (диагноз F07), детский церебральный паралич (диагноз G80), гемиплегия (диагноз G81), параплегия и тетраплегия (диагноз G82).

Способ лечения и профилактики указанных заболеваний показал высокую эффективность и безопасность, обусловленные следующими факторами.

Биохимические исследования, проведенные на крысах, показали, что литий предотвращает апоптоз (клеточную смерть) и продлевает жизненный цикл нейронов посредством ингибирования глутаматной эксайтотоксичности и активации сигнальных путей клеточного выживания. Наши исследования показали, что низкие дозы лития не являются токсичными и приводят к терапевтически значимым эффектам при воздействии на нейроны как in vitro, так и in vivo.

Установлено, что моделирование на животных сосудистой деменции приводит к пониженным уровням лития в плазме крови. Пациенты, претерпевшие ишемические поражения мозга, характеризуются пониженными уровнями лития в плазме крови по сравнению со здоровыми донорами.

Исследования на клетках нейронов в культуре (глутаматная модель нейродегенеративного поражения нейронов) показали, что литий непосредственно стимулирует выживание нейронов в условиях повышенного стресса и способствует усилению роста нейритов.

Авторами получены уникальные данные по биодоступности лития из растворов различных органических солей для клеток, выращиваемых в культуре. Биодоступность солей вычислялась по результатам масс-спектрометрических измерений концентрации иона Li⁺ в водной среде, в которой выращивалась культура клеток, в различные моменты времени после добавления эквимолярных растворов солей к культуре. Было показано, что биодоступность лития для клеток из растворов солей была существенно выше (в среднем на 20%) в случае обсуждаемых органических анионов (аспартат, глицинат, глюконат, никотинат, пироглутамат, оротат, адипат, салицилат, цитрат и др.) по сравнению с карбонатом, хлоридом и сульфатом лития. Таким образом, данные анионы лития способствуют эффективному поступлению лития внутрь клеток. Низкие дозы в сочетании с высокой биодоступностью используемых солей лития обеспечивают высокую безопасность предлагаемого способа лечения и профилактики (дозировки в тысячи раз ниже порога токсичности).

С использованием новейших методов хемоинформационного анализа авторами были сформулированы молекулярные механизмы всасывания лития внутрь клеток при использовании каждого из анионов. Так, высокая биодоступность аспартата обеспечивается всасыванием внутрь клеток через ионный канал SLC1A1, глицината - через каналы SLC6A5, SLC36A2, глюконата - через канал SLC37A4, никотината - SLC25A17, оротата - посредством каналов SLC7A2 и SLC7A1, адипата и цитрата - посредством SLC13A2 и SLC13A5, салицилата, бензоата, лактата, ацетата - посредством каналов SLC5A8 и SLC16A1. Существование такого рода молекулярных механизмов обуславливает специфические, ранее неизвестные эффекты воздействия этих солей лития на нейроны - как нейропротекторный эффект (защита нейронов от гибели), так и нейротрофический эффект (стимулирование роста нейритов и новых нейронов).

Установлено, что несмотря на низкие дозы литиевых препаратов содержание лития увеличивается во фронтальных долях, а также в других регионах головного мозга.

Проведенные эксперименты на модели сосудистой деменции показали, что препараты, содержащие органические соли лития (в частности, цитрат лития и глюконат лития) в достаточно низких дозах (0.01-0.03 mM/L), обладают отчетливыми физиологическими эффектами на центральную нервную систему. Регулярный и долговременный прием низких доз цитрата лития и глюконата лития увеличивает показатели неврологического тестирования моделей деменции, что указывает на благоприятное влияния лития на функционирование коры головного мозга.

По результатам экспериментальных исследований установили терапевтически значимые концентрации заявленного средства в плазме крови и определили, что используемые концентрации лежат существенно ниже уровня токсичности. Даже при парентеральном способе введения солей лития в количествах 20 мкг/кг и менее уровни лития в плазме крови никогда не превышали 1 ммоль/л (верхнее допустимое значение - 1.6 ммоль/л). Эффект стабильного поддержания концентрации в плазме крови, оптимальной для осуществления терапевтического или профилактического эффекта, достигается либо путем многократного приема малых доз препарата в течение дня, либо с использованием медленно рассасывающихся форм фармацевтического средства.

Реализация предлагаемого способа лечения посредством трехкратного приема может быть осуществлена следующим образом: 1/3 суточной дозы каждого компонента принимается в однократной дозе средства фиксированного состава. Через 4-8 часов принимается вторая доза, а еще через 4-8 часов - третья доза. Установлено, что ко времени приема третьей дозы препарата в плазме крови достигается стационарный уровень лития, который постепенно накапливается в нейронах мозга и оказывает профилактическое и терапевтическое воздействие.

Ниже приведены некоторые конкретные примеры, иллюстрирующие возможность реализации изобретения, но не ограничивающие объем изобретения.

Пример 1

Долговременная профилактика деменции у пациентов с риском нейродегенеративной патологии на основе перорального приема водного раствора соли лития. Одна порция раствора содержит 300 мкг элементного лития в форме цитрата (6 мг безводной соли). В зависимости от состояния пациента назначаются 1..3 порции в сутки. Цитрат специфически всасывается внутрь клеток посредством ионных каналов SLC13A2 и SLC13A5.

Данный пример был опробован на клетках зернистых нейронов мозжечка в культуре (in vitro) и на экспериментальных моделях животных с моделью деменции (in vivo). Для исследований на нейронах в культуре использовались 7-суточные культуры, полученные методом ферментно-механической диссоциации клеток мозжечка. Состояние культур контролировали ежедневно и на каждом этапе эксперимента путем визуального просмотра в инвертированном микроскопе при фазовом контрасте. Раствор препарата добавляли в среду культивирования на 2-е сутки in vitro на весь срок культивирования (до 7 суток), концентрация ионов лития в культуре составила 1 ммоль/л. Моделирование нейродегенеративного повреждения культур нейронов осуществляли глутаматом так, чтобы выживаемость нейронов составляла 30-80% от интактного контроля (концентрации глутамата составили 100-500 мкМ). Количественную оценку выживаемости клеток производили с помощью прямого подсчета выживших нейронов. В качестве контроля эффективности были использованы водный раствор, раствор цитрата натрия, и раствор карбоната лития, содержащий ионы лития в той же концентрации (1 ммоль/л).

В 7-суточных культурах, не обработанных глутаматом, при воздействии раствора препарата выживаемость нейронов не изменяется по сравнению с контрольными культурами, что указывает на отсутствие токсических эффектов препарата. При действии глутамата выживал 51% нейронов, добавление исследуемого раствора препарата в различных разведениях (0.1, 0.2, 0.5, 1 ммоль/л) защищало нейроны от токсического воздействия глутамата. Например, в концентрации 0.2 ммоль/л выживаемость нейронов достоверно повышалась на 14% по сравнению с водным контролем (p<0.05). При добавлении лития на 6-е сутки культивирования за 24 ч до токсического воздействия глутамата был установлен достоверный защитный эффект при концентрациях в 0.5 и 1 ммоль/л (p<0.01).

Было установлено, что в отличие от раствора цитрата лития растворы цитрата натрия (при той же концентрации цитрат-аниона), карбоната лития и хлорида лития (при той же концентрации ионов лития) не имели достоверных отличий от водного контроля. Это указывает именно на важность синергизма лития как нейропротектора и цитрат-аниона как переносчика лития внутрь клетки, обеспечивающего высокую биодоступность лития. Проведенные авторами исследования показали, что цитрат лития направленно транспортируется внутрь нейронов посредством анионных каналов-транспортеров цитрата типа SLC13A5 и SLC13A2 (которые осуществляют внутриклеточный транспорт ионов лития совместно с цитрат-анионом), что и обуславливает высокую биодоступность и, следовательно, эффективность цитрата лития.

Способ лечения из данного примера был также опробован на модели деменции. Животная модель сосудистой деменции создавалась путем хронического снижения кровотока переднего мозга у старых крыс за счет билатеральной окклюзии каротидных артерий. У крыс, получавших препарат посредством зондирования в течение 2-х месяцев (доза лития - 4.3 мкг/кг из расчета на элементный литий), достоверно повышалась двигательная и мнестическая активность (тест «открытое поле», тест «заглядывание в норки», тест Порсолта, плавательный тест Порсолта) по сравнению с исходным уровнем и с группой контроля.

Пример 2

Долговременная профилактика деменции у пациентов с нарушениями тонкой моторики и походки. Профилактика осуществляется посредством приема глицината лития в виде драже, каждое из которых содержит 100 мкг элементного лития. Глицинат лития специфически всасывается через каналы SLC6A5, SLC36A2 и, помимо транспорта лития внутрь нейронов, также является тормозящим нейромедиатором. Глицинат лития оказывает положительное влияние на нейроны мозжечка, способствуя снижению нарушений моторики и походки.

Пример 3

Лечение деменции на фоне глюкозотолерантности и инсулинрезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Осуществляется приемом никотината лития (900 мкг/сут в расчете на Li⁺). Никотинат лития всасывается через ионный канал SLC25A1 и, помимо транспорта лития внутрь клетки, улучшая кровоток в мелких сосудах головного мозга (нейропротекция) и способствуя снижению инсулинрезистентности.

Пример 4

Лечение дегенерации нервной системы, вызванной алкоголем. Лечение осуществляется посредством приема внутрь таблеток глюконата лития (1000 мкг/таб из расчета на элементный литий). Глюконат-анион обеспечивает медленно всасывание лития через ионный канал SLC37A4. Кроме того, глюконат-анион способствует снижению воспалительных процессов в гемато-энцефалическом барьере (ГЭБ). Повышенная проницаемость ГЭБ, характерная для пациентов с алкоголизмом, стимулирует развитие деменции.

Пример 5

Лечение деменции у людей пожилого возраста. Осуществляется регулярным (3 р/сут) приемом таблеток для рассасывания под языком, каждая таблетка содержит 300 мкг лития (из расчета на элементный литий) в форме салицилата, бензоата или ацетата лития. Салицилат, бензоат и ацетат постепенно растворяются в слюне, образуя насыщенный раствор соли, который затем всасывается со слюной. Попадая внутрь нейронов посредством транспортных ионных каналов SLC5A8 и SLC16A1, данные соли лития оказывают нейропротекторное и нейротрофическое действие, также способствуя снижению воспаления.

Как показали исследования, все заявленные авторами органические соли: аспартат лития, ацетат лития, глицинат лития, глюконат лития, лактат лития, никотинат лития, пироглутамат лития, адипат лития, цитрат лития, салицилат лития, оротат лития, обладают высокой биодоступностью и обеспечивают лечебные свойства, аналогичные, показанным в примерах 1-5. Достоинством заявленных средств является возможность осуществления различных методов их введения в организм, причем в количествах, которые существенно ниже токсикологического порога. Точные дозы средства выбирают в зависимости от конкретной цели (профилактика или лечение, сопутствующие патологии) с учетом возрастной группы пациента, тяжести протекания заболевания и других показателей состояния здоровья пациента.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции. Для этого пациенты принимают средства, содержащие органические соли лития, выбранные из группы: аспартат, ацетат, глицинат, глюконат, лактат, никотинат, адипат, цитрат, салицилат, оротат, бензоат, пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат. Суточная доза в пересчете на элементарный литий составляет 50-1000 мг. Изобретение обеспечивает эффективную компенсацию дефицита лития и возможность долговременной профилактики деменции без контроля содержания лития в крови пациента, за счет малых доз вводимых препаратов. 4 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции, предусматривающий прием пациентом средства, содержащего органические соли лития, выбранные из группы: аспартат, ацетат, глицинат, глюконат, лактат, никотинат, адипат, цитрат, салицилат, оротат, бензоат, пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат, при суточной дозе в пересчете на элементный литий, равной 50-1000 мкг.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что средство принимают при суточной дозе в пересчете на элементный литий, равной 1-20 мкг на 1 кг массы тела.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что средство принимают перорально в виде капсул, или таблеток, или драже, или раствора для питья, или внутривенно, или интраназально, или ректально, или трансдермально.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что средство принимают в течение суток порционно в количестве, равном 1/3 суточной дозы, с интервалом между приемами 4-8 часов.

5. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что для профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции средство принимают в количестве 25-300 мкг в сутки в течение от 3 месяцев до 5 лет.