СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА "АСТАТ-211" Российский патент 2016 года по МПК A61K101/00 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области преобразования химических элементов и источникам радиоактивности, предназначенным для медицинских целей, в частности к способам получения радиофармацевтического препарата "Астат-211".

Уровень техники

В настоящее время при неуклонном росте заболеваемости населения раком щитовидной железы проблема радиотерапии этого вида онкологических заболеваний является весьма актуальной.

Основной метод радионуклидной терапии онкологических заболеваний щитовидной железы, который используется в настоящее время, заключается во введении в организм изотонического раствора с радионуклидом ¹³¹J, тройного к щитовидной железе и обладающего большей селективностью воздействия на опухолевые ткани щитовидной железы по сравнению с методом дистанционной гамма-терапии.

Этот способ имеет следующие недостатки. Используемый в качестве действующего фактора изотоп ¹³¹J является источником бета- и гамма-излучения, имеющего длину поглощения в тканях человеческого организма порядка нескольких сантиметров, что не позволяет обеспечить локальность воздействия на опухолевые ткани. Кроме того, изотоп ¹³¹J имеет достаточно большой период полураспада - 8.04 суток. Указанные свойства приводят к существенному облучению здоровых органов в процессе нахождения в организме пациента изотопа ¹³¹J до его естественного выведения. Из-за большого периода полураспада ¹³¹J существует проблема радиационной безопасности окружающей среды и обслуживающего медицинского персонала, связанная с естественным выведением изотопа из организма пациента и необходимостью специальных мер по утилизации радиоактивных продуктов жизнедеятельности пациента. Медицинский персонал подвергается воздействию достаточно сильно проникающего гамма-излучения изотопа ¹³¹J при введении препарата в организм больного (Ю.Н. Касаткин, И.И. Пурижанский, В.Д. Лыжина, П.И. Лисенков, Е.В. Кижаев. Московский Медицинский Журнал "В помощь практическому врачу". М., 1999, февраль, с. 17-19).

По этим причинам, большой интерес вызывают работы с радиофармацевтическим препаратом «Астат-211» для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы, позволяющим существенно снизить радиационную нагрузку на пациента и обслуживающий медицинский персонал (Юминов О.А.; Тултаев А.В.; Кижаев Е.В.; Фотина О.В.; Платонов С.Ю.; Еременко Д.О.; Алиев Р.А. Патент №2182022 «Способ лечения онкологических заболеваний щитовидной железы»). Наиболее близким по технической сущности и цели к заявленному изобретению является способ получения радиофармацевтического препарата «Астат-211», представленный в описании изобретения по патенту RU 2191033, согласно которому радионуклид ²¹¹At нарабатывают на циклотроне У-120 НИИЯФ МГУ с помощью ядерной реакции - ²⁰⁹Bi(α, 2n)²¹¹At при бомбардировке толстой мишени из Bi естественного изотопного состава α-частицами с энергией (29÷31) МэВ. Выделение ²¹¹At из облученной мишени проводят методом возгонки при 500°С с последующим осаждением его паров в изотоническом растворе (Юминов О.А.; Тултаев А.В.; Кижаев Е.В.; Фотина О.В.; Платонов С.Ю.; Еременко Д.О.; Алиев Р.А. Патент №2191033 «Радиофармацевтический препарат "Астат-211" для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы»).

Известному способу-прототипу присущи следующие недостатки:

1) указанный способ занимает более 1 часа, что при периоде полураспада ²¹¹At - 7.24 ч существенно снижает конечную активность препарата.

2) длительный процесс синтеза радиофармацевтического препарата приводит к распаду устойчивых форм ²¹¹ At, тройных к щитовидной железе.

3) длительность синтеза радиофармацевтического препарата приводит к повышенным дозовым нагрузкам на персонал, занятый в процессе изготовления.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является создание экспрессного способа получения радиофармацевтического препарата "Астат-211" для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы, позволяющего за короткое время получить устойчивые формы ²¹¹ At, тропные к щитовидной железе, существенно снизить дозовые нагрузки на персонал, занятый в процессе изготовления, и сохраняющего достоинства способа-прототипа: его эффективность в лечении онкологических заболеваний щитовидной железы, локальность воздействия на опухолевые ткани, радиационную безопасность для медицинского персонала и окружающей среды.

Техническим результатом изобретения является значительное уменьшение времени получения устойчивых форм ²¹¹At, тропных к щитовидной железе, снижение дозовых нагрузок на персонал, занятый в процессе изготовления препарата, и повышение эффективности синтеза препарата.

Поставленная задача решается тем, что радиофармацевтический препарат "Астат-211" изготавливают с использованием радионуклида ²¹¹At, который получают из облученной мишени методом возгонки радионуклида при температуре (700÷850)°С в течение (4÷6) минут с его осаждением в слабощелочном буферном физиологическом растворе с РН от 7.5 до 9.0. В качестве мишени предпочтительно использовать Bi естественного изотопного состава, который облучается α-частицами с энергией (29÷31) МэВ. Осаждение паров, содержащих радионуклид ²¹¹At, осуществляют параллельно с возгонкой.

Изобретение поясняется графиком (чертеж) зависимости доли W выделенного в течение 5 минут из облученной мишени нуклида ²¹¹At, от температуры возгонки, Т. ♦ - экспериментальные значения, кривая - результат аппроксимации функцией W=A/(1+B ехр(-K*Т)), где А=146.97, В=491.45, K=0.635/°С.

Осуществление изобретения

Радиофармацевтический препарат получают следующим образом. Радионуклид ²¹¹At нарабатывают с помощью ядерной реакции - ²⁰⁹Bi(α,2n)²¹¹At при бомбардировке толстой (200÷300 мкм) мишени из Bi естественного изотопного состава α-частицами с энргией (29÷31) МэВ. Выделение ²¹¹ At из облученной мишени проводят методом возгонки при температуре (700÷850)°С в течение (4÷6) минут, с его осаждением в слабощелочном (РН от 7.5 до 9) буферном физиологическом растворе, стабилизирующем устойчивые формы ²¹¹At, тройные к щитовидной железе (см. Примеры). В указанных примерах препарат «Астат-211» вводили лабораторным животным (крысам) в хвостовую вену объемом (0.3÷0.5) мл и активностью (80÷100) мкКи. Через три часа после введения животные подвергались эвтаназии. Содержание радионуклида ²¹¹At в щитовидной железе определялось методом сравнения скоростей счета от исследуемой щитовидной железы и эталона в колодезном счетчике (например, детектор для измерения гамма-излучения сцинтилляционный с колодцем на основе NaI(Tl) - 76 BP 76/3 (ORTEC, США) или аналоги). Известно, что значение накопления препарата в щитовидной железе на уровне 5%, позволяет достичь требуемого терапевтического эффекта при лечении онкологических заболеваний щитовидной железы (Yuminov О.А., Fotina O.V., Priselkova А.В., Tultaev A.V., Platonov S.Yu, Eremenko D.O., Drozdov V.A. «Internal dose assessment for 211 At alpha-emitter in isotonic solution as radiopharmaceutical», Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B, (2003) V. 212, p. 516-520).

Дальнейшее повышение температуры возгонки относительно величины, характеризующей верхний предел заявленного интервала значений (850°С), нецелесообразно ввиду того, что уже при 800°С из облученной мишени в течение 5 мин выделяется более 98% наработанного радионуклида (см. чертеж). При возгонке ²¹¹ At из облученной висмутовой мишени используется лабораторная трубчатая печь, обеспечивающая указанный температурный режим и градиент температуры не более 10°С на 80 мм рабочей области (например, печь RT 50/250/13/В180 фирмы Nabertherm (Германия) или аналоги).

Полученный препарат представляет собой стерильный слабощелочной (РН от 7.5 до 9) физиологический раствор с ²¹¹At. Период полураспада ²¹¹At - 7.24 ч. 58% ядер ²¹¹At распадается в результате К-захвата с образованием изотопа ²¹¹Ро, который в свою очередь также распадается путем эмиссии α-частицы с энергией 7.45 МэВ и периодом полураспада 0.5 с; 42% ядер ²¹¹At испускают α-частицы с энергией 5.9 МэВ. Получаемый заявляемым способом радиофармацевтический препарат имеет следующие характеристики: удельная активность (на момент изготовления) - (1.0÷50.0) мКи/мл; радионуклидная чистота >98%; РН от 7.5 до 9.0. Перед использованием радиофармацевтического препарата для терапевтических целей его растворяют в физиологическом растворе с РН, соответствующим РН концентрированного радиофармацевтического препарата для достижения требуемой удельной активности. Затем препарат фасуют во флаконы для лекарственных средств, которые герметизируются резиновой пробкой и завальцовываются алюминиевым колпачком.

При реализации заявляемого способа получения радиофармацевтического препарата "Астат-211" возможно использование известных из уровня техники средств, в частности, использованных при возгонке вещества облученной мишени при его нагревании и осаждении паров, содержащих наработанный радионуклид, в жидкости (Основы аналитической химии, под редакцией академика. РАН Ю.А. Золотова, т. 1, М.: Высшая школа, 1996).

Использование радиофармацевтического препарата "Астат-211" для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы осуществляют следующим образом. В организм пациента, имеющего медицинские показания к применению метода радиотерапии щитовидной железы, вводят внутривенно радиофармацевтический препарат "Астат-211" в количестве (10÷15) мл при удельной активности (1÷4) мКи/мл. Активность вводимого препарата определяют медицинскими показаниями. Препарат вводят однократно на курс лечения, который при необходимости повторяют через 30-60 дней до 3 раз в зависимости от достигнутого эффекта - резорбции опухоли. Контроль эффективности лечения проводят традиционными методами. Срок годности препарата 15 часов с момента изготовления.

Ниже представлены примеры реализации заявляемого изобретения.

Пример 1

Температура возгонки - 800°С.

Длительность выделения - 5 мин.

РН буферного физиологического раствора -6.0±0.5.

Накопление препарата в щитовидной железе лабораторных животных - (0.5±0.2) % от введенной активности (9 лабораторных животных).

Пример 2

Температура возгонки - 800°С.

Длительность выделения - 5 мин.

РН буферного физиологического раствора -8.5±0.5.

Накопление препарата в щитовидной железе лабораторных животных - (5.0±1.0) % от введенной активности (9 лабораторных животных).

Пример 3

Температура возгонки - 800°С.

Длительность выделения - 5 мин.

РН буферного физиологического раствора - 10.5±0.5.

Накопление препарата в щитовидной железе лабораторных животных - (1.0±0.3)% от введенной активности (9 лабораторных животных).

Пример 4

Температура возгонки - 700°С.

Длительность выделения - 15 мин.

РН буферного физиологического раствора - 8.5±0.5.

Накопление препарата в щитовидной железе лабораторных животных - (4.5±0.3)% от введенной активности (9 лабораторных животных).

Пример 5

Температура возгонки - 850°С

Длительность выделения - 4 мин.

РН буферного физиологического раствора - 8.5±0.5

Накопление препарата в щитовидной железе лабораторных животных - (4.0±0.3)% от введенной активности (9 лабораторных животных).

Настоящее изобретение относится к области преобразования химических элементов и источникам радиоактивности, предназначенным для медицинских целей, в частности к способу получения радиофармацевтического препарата «Астат-211» из облученной мишени, включающему возгонку радионуклида при температуре 700÷850°C в течение 4÷6 минут, с его осаждением в слабощелочном буферном физиологическом растворе с pH от 7.5 до 9, где в качестве мишени используют Bi естественного изотопного состава, который облучается α-частицами с энергией 29÷31 МэВ. Изобретение обеспечивает значительное уменьшение времени получения устойчивых форм ²¹¹At, тропных к щитовидной железе, снижение дозовых нагрузок на персонал, занятый в процессе изготовления препарата, и повышение эффективности синтеза препарата. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 пр.

1. Способ получения радиофармацевтического препарата «Астат-211» из облученной мишени, включающий возгонку радионуклида ²¹¹At при температуре 700÷850°C в течение 4÷6 минут, с его осаждением в слабощелочном буферном физиологическом растворе с pH от 7.5 до 9, где в качестве мишени используют Bi естественного изотопного состава, который облучается α-частицами с энергией 29÷31 МэВ.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что осаждение паров, содержащих радионуклид ²¹¹At, осуществляют в процессе возгонки.