ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИИ ИЛИ ВЫЗВАННЫХ ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЕЙ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/421 A61K31/44 A61K31/216 A61P7/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащей (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или фибрат в качестве активных ингредиентов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гиперлипидемия - это аномально повышенный уровень одного или всех типов липидов и/или липопротеинов в крови. Гиперлипидемии могут быть классифицированы в зависимости от типа липидов, уровень которых повышен, а именно: гиперхолестеролемию, гипертриглицеридемию или обе при смешанной гиперлипидемии. Известно, что триглицериды являются одним из независимых факторов риска развития атеросклероза. Хотя связь между гипертриглицеридемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как атеросклероз, все еще не остается неясной, известно, что гиперглицеридемия увеличивает риск возникновения атеросклероза (Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor. Am J Cardiol 2000; 86:943-9; Le NA, Walter MF. The role of hypertriglyceridemia in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2007; 9:110-5; Stalenhoef AF, de Graaf J. Association of fasting and nonfasting serum triglycerides with cardiovascular disease and the role of remnant-like lipoproteins and small dense LDL. Curr Opin Lipidol 2008; 19:355-61). Сообщалось также о том, что панкреатит возникает у людей, имеющих уровень триглицеридов в плазме крови выше 1000 мг/дл или 12 ммоль/л.

Что касается соединения нижеследующей формулы 1, химическое название которого (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он, то оно обладает селективной ингибиторной активностью в отношении транспортного белка эфиров холестерина (СЕТР). Указанное соединение разрабатывают как лекарственное средство для профилактики или лечения атеросклероза (Публикация международной патентной заявки WO 2006/014357).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача изобретения

Авторы настоящего изобретения проводили различные исследования для разработки лекарственного средства или комбинации лекарственных средств, способных обеспечить эффективную терапевтическую действенность в отношении гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что совместное применение соединения формулы 1 и блокатора кальциевых каналов или фибрата может существенно ингибировать концентрацию триглицеридов в крови по сравнению с применением только соединения формулы 1.

В соответствии с этим, задачей настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащей соединение формулы 1 и блокатор кальциевых каналов или фибрат в качестве активных ингредиентов.

Решение технической задачи изобретения

В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащая соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или фибрат в качестве активных ингредиентов:

В фармацевтической композиции по настоящему изобретению в качестве блокатора кальциевых каналов может быть использован амлодипин или его соль. В качестве фибрата может быть использован фенофибрат или его соль.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена в лекарственной форме для перорального применения. Лекарственная форма для перорального применения может содержать соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 10 мг/сутки до 300 мг/сутки, и/или блокатор кальциевых каналов или фибрат в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 5 мг/сутки до 320 мг/сутки.

Технический результат

В ходе создания настоящего изобретения впервые было установлено, что совместное введение соединения формулы 1 и лекарственного средства, такого как амлодипин, фенофибрат и тому подобных, может заметно снижать концентрацию триглицеридов в крови по сравнению с введением только соединения формулы 1. В соответствии с этим, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть эффективно применена для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или заболевания, вызванного гипертриглицеридемией.

Лучший вариант осуществления изобретения

Настоящее изобретение предлагает в своем объеме фармацевтическую композицию для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащую соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или фибрат в качестве активных ингредиентов:

Под используемым в контексте данной заявки термином ′′вызванное гипертриглицеридемией заболевание′′ имеется в виду заболевание, сопровождающееся аномально повышенным уровнем триглицеридов в крови. Вызванное гипертриглицеридемией заболевание включает в себя смешанную гиперлипидемию, атеросклероз и панкреатит, но не ограничивается ими. Примеры вызванного гипертриглицеридемией заболевания включают предпочтительно смешанную гиперлипидемию и атеросклероз, более предпочтительно смешанную гиперлипидемию.

Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно получить в соответствии со сведениями, раскрытыми в международной публикации WO 2006/014357. Международная публикация WO 2006/014357 включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Блокатором кальциевых каналов (БКК) является амлодипин или его соли (например, амлодипина безилат, мезилат, никотинат, камзилат, малеат, адипат, оротат и тому подобные).

Термин ′′фибрат′′ означает производное 2-фенокси-2-метилпропановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, указанные в патентной заявке США 2008/0286354. Патентная заявка США 2008/0286354 включена в данное описание в качестве ссылки. Примеры фибрата включают лекарственные препараты такие, как фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, винифибрат, клинофибрат, клофибрат, пирифибрат, этофибрат и их фармацевтически приемлемые соли, но не ограничиваются ими. В качестве фибрата можно использовать предпочтительно фенофибрат или его фармацевтически приемлемую соль.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена в готовой лекарственной форме для перорального или парентерального применения, предпочтительно в лекарственной форме для перорального применения. Кроме того, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может иметь форму, полученную путем приготовления лекарственного состава, содержащего соединение формулы 1 и блокатор кальциевых каналов или фибрат в виде одной единичной лекарственной формы. В альтернативном варианте, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может иметь форму, полученную путем составления рецептуры соединения формулы 1 и блокатора кальциевых каналов или фибрата с получением отдельных готовых лекарственных форм и последующего упаковывания полученных готовых лекарственных форм в единую упаковку, содержащую определенное количество готового лекарственного средства в дозах на один прием.

Фармацевтическая композиция для перорального применения, имеющая одну или две единичные лекарственные формы, может включать в себя фармацевтически приемлемый носитель, например разбавители, дезинтегранты, подсластители, смазывающие вещества и/или ароматизирующие вещества, и может быть переработана в соответствии с традиционными способами в таблетки, капсулы, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии, сиропы и т.п. В случае таблеток для перорального применения традиционно используют носители, такие как лактоза, кукурузный крахмал, и смазывающие вещества, например стеарат магния. В случае капсул для перорального применения можно использовать в качестве разбавителя лактозу и/или высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения необходима водная суспензия, то активный(ые) ингредиент(ы) могут быть объединены с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. При желании, можно использовать известные подслащивающие и/или ароматизирующие вещества. Для получения фармацевтической композиции для парентерального применения (например, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного введения), имеющей одну или две единичные лекарственные формы, обычно приготавливают стерильные растворы активного ингредиента, при этом рН растворов должно быть соответствующим образом подобран и буферизован изотоническим агентом и/или буферным агентом.

Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, содержащиеся в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, можно вводить пациенту в терапевтически эффективном количестве, варьирующемся в интервале примерно от 10 мг в сутки до приблизительно 300 мг в сутки. Кроме того, блокатор кальциевых каналов или фибрат можно вводить пациенту в терапевтически эффективном количестве, варьирующемся в интервале от примерно 5 мг в сутки до примерно 320 мг в сутки. Разумеется, дозы могут быть изменены в зависимости от возраста, массы тела, чувствительности и симптомов пациента и тому подобного. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена в готовой лекарственной форме для перорального применения. Лекарственная форма для перорального применения может содержать соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 10 до 300 мг/сутки, и/или блокатор кальциевых каналов или фибрат в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 5 до 320 мг/сутки. Разумеется, суточная доза блокатора кальциевых каналов или фибрата зависит от их разновидностей.

Настоящее изобретение предлагает также применение активных ингредиентов, содержащих соединение формулы 1 (т.е. (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он) или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов или фибрат для получения лекарственного средства для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания. При практическом использовании настоящего изобретения вызванное гипертриглицеридемией заболевание включает смешанную гиперлипидемию, атеросклероз и панкреатит, но не ограничивается ими. Примеры вызванного гипертриглицеридемией заболевания включают предпочтительно смешанную гиперлипидемию и атеросклероз, более предпочтительно смешанную гиперлипидемию. При практическом использовании настоящего изобретения блокатором кальциевых каналов может быть предпочтительно амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, а фибратом может быть предпочтительно фенофибрат или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение включает в свой, объем способ лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 (т.е. (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-она) или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества блокатора кальциевых каналов или фибрата пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В способе лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания в соответствии с настоящим изобретением, вызванное гипертриглицеридемией заболевание включает смешанную гиперлипидемию, атеросклероз и панкреатит, но не ограничивается ими. Примеры вызванного гипертриглицеридемией заболевания включают предпочтительно смешанную гиперлипидемию и атеросклероз, более предпочтительно смешанную гиперлипидемию. В способе лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания по настоящему изобретению, блокатором кальциевых каналов может быть предпочтительно амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, а фибратом может быть предпочтительно фенофибрат или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры служат только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1. Оценка триглицерид-ингибиторной активности у животных с индуцированной гиперхолестеролемией

(1) Способ испытания

Самцов новозеландских белых кроликов использовали в качестве подопытных животных. Все животные, кроме животных группы G1 (нейтральной контрольной группы, n=4), получали стерилилизованную облучением, вызывающую гиперхолестеролемию диету, в частности DYET #620007 (корм Purina #5321 chow с 1% содержанием холестерина, Dyets, Inc, Bethlehem, PA 18017, PA 18017), которую покупали у Central Lab. Animal Inc. Для того, чтобы вызвать гиперхолестеролемию животных держали на этой диете на протяжении более 8 недель. После сбора проб крови у животных проводили их биохимический анализ сыворотки крови. Животные, имеющие уровни общего холестерина приблизительно 870 мг/дл, были отобраны как животные с индуцированной гиперхолестеролемией. Испытуемые вещества растворяли в физиологическом растворе, содержащем 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия и 1% Tween 80, и затем вводили непосредственно в живот животных, используя шприц для перорального введения, снабженного латексным катетером, один раз в сутки на протяжении 4 недель. Полученные результаты в испытуемых группах животных приведены в нижеследующей Таблице 1.

Забор проб крови у животных производили из яремной вены в день начала получения ими вызывающей развитие гиперхолестеролемии диеты (то есть до кормления) и у животных (которые не получали корма в течение 12-16 часов до забора крови) через 2 недели и 4 недели после начала введения испытуемого(ых) вещества(в).

(2) Результаты

Концентрации триглицеридов у животных с индуцированием гиперхолестеролемии, как описано выше, представлены в нижеследующей Таблице 2. Значения в Таблице 2 представляют собой средние концентрации триглицеридов (мг/дл) в соответствующей группе.

Как видно из Таблицы 2, когда соединения формулы 1 и/или амлодипина или фенофибрата многократно вводились перорально на протяжении 4 недель в группах (G4 и G5) при совместном введении указанных соединений отмечалась существенно более высокая ингибиторная активность в отношении триглицеридов по сравнению с группой, которой вводили только соединение формулы 1 (G3, 356,7 мг/дл через 4 недели после начала ведения). Вследствие этого, ожидается, что комбинация соединения формулы 1 и блокатора кальциевых каналов или фибрата, например амлодипина или фенофибрата, может быть успешно применена для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванных гипертриглицеридемией заболеваний.

Пример 2. Оценка ингибиторной активности в отношении триглицеридов у животных с индуцированной гипертриглицеридемией в сочетании с гиперхолестеролемией

(1) Способ испытания

Самцов новозеландских белых кроликов использовали в качестве подопытных животных. Все животные, кроме животных группы G1 (нейтральной контрольной группы), получали стерилизованную облучением диету, вызывающую гипертриглицеридемию и гиперхолестеролемию, т.е. DYET #621082 (корм Purina #5321 chow с 0,5% содержанием холестерина, 14% содержанием кокосового масла и 2% содержанием декстринмальтозы, Dyets, Inc, Bethlehem, PA 18017), которую закупали у Saeronbio Inc. Для того чтобы вызвать гипертриглицеридемию и гиперхолестеролемию, животных держали на этой диете на протяжении более 4 недель. После сбора проб крови у животных, проводили биохимический анализ сыворотки крови исследуемых проб. Животные, показавшие значительные изменения уровней общего холестерина и триглицеридов, были отобраны для исследования в сравнении с контрольной группой, не получавшей лечения. Отобранных животных разделяли на 4 группы на основе уровней общего холестерина и триглицеридов, вследствие чего все группы имели практически одинаковые значения уровней общего холестерина и триглицеридов. Испытуемые вещества растворяли в физиологическом растворе, содержащем 0,5% карбоксиметилцеллюлозы натрия и 1% Tween 80, и затем вводили непосредственно в живот животным, используя шприц для перорального введения, снабженного латексным катетером, один раз в сутки на протяжении 4 недель. Полученные результаты в испытуемых группах приведены в нижеследующей Таблице 3.

Пробы крови отбирали из яремной вены у животных в день начала введения испытуемого(ых) вещества(в) (т.е. во время разделения животных на группы, неделя 0) и у животных (не получавших корма в течение 12-16 часов до сбора проб крови) через 4 недели после начала введения испытуемого(ых) вещества(в) (n=4-7).

(2) Результаты

Концентрации в крови триглицеридов у животных с индуцированием гипертриглицеридемии и гиперхолестеролемии, как описано выше, представлены в нижеследующей Таблице 4. Значения в Таблице 4 представляют собой средние концентрации в крови триглицеридов (мг/дл) соответствующей группы.

Как видно из Таблицы 4, когда соединения формулы 1 и/или амлодипина или фенофибрата многократно вводились перорально на протяжении 4 недель в группах животных, получавших только соединение формулы 1 (группа G3) или только амплодипин (группа G4) отмечалось понижение концентрации триглицеридов, соответственно, на 10,2% и 17,9% по сравнению с группой G2. Однако, при совместном введении указанных соединений (группа G5) отмечалось понижение на 33,1% уровня триглицеридов по сравнению с группой G2. Ингибиторная активность в отношении триглицеридов (а именно 33,1% ингибирование) была наиболее сильной в группе G5 по сравнению с суммой показателей ингибиторной активности в отношении триглицеридов в группах G3 и G4 (а именно 28,1% ингибирование) Следовательно, можно признать тот факт, что комбинация соединения формулы 1 и блокатора кальциевых каналов, такого как амлодипин, обеспечивает мощный синергический эффект по понижению уровня триглицеридов.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения гиперлипедимии, содержащую (4S,5R)-5-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-({2-[4-фтор-2-метокси-5-(пропан-2-ил)фенил]-5-(трифторметил)фенил}метил)-4-метил-1,3-оксазолидин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль и амлодипин или фенофибрат в качестве активных ингредиентов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, содержащая соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с амлодипином или его солью или фенофибратом или его солью, в которой указанная комбинация обеспечивает синергический эффект в профилактике или лечении гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания:
Формула 1

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанная композиция приготовлена в готовой лекарственной форме для перорального применения.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой готовая лекарственная форма для перорального применения содержит соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 10 мг/сутки до 300 мг/сутки.

4. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой готовая лекарственная форма для перорального применения содержит амлодипин или его соль или фенофибрат или его соль в количестве, предназначенном для введения в дозе, находящейся в интервале от 5 мг/сутки до 320 мг/сутки.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, в которой вызванное гипертриглицеридемией заболевание представляет собой смешанную гиперлипидемию, атеросклероз или панкреатит.

6. Применение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с амлодипином или его солью или фенофибратом или его солью для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания, в которой указанная комбинация обеспечивает синергический эффект в профилактике или лечении гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания:
Формула 1

7. Способ лечения гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством амлодипина или его соли или фенофибрата или его соли пациенту, нуждающемуся в этом, в которой указанная комбинация обеспечивает синергический эффект в профилактике или лечении гипертриглицеридемии или вызванного гипертриглицеридемией заболевания:
Формула 1