КОРРЕКЦИЯ СПОСОБОМ СМЕЩЕНИЯ ПО ВРЕМЕНИ ОТ ПИКА ДЛЯ ТЕСТ-ПОЛОСКИ, ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ АНАЛИТА Российский патент 2016 года по МПК G01N33/49 G01N27/49 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тестовые полоски для электрохимического измерения уровня глюкозы, такие как используемые в поставляемом компанией LifeScan, Inc. наборе OneTouch® Ultra® для тестирования цельной крови, специально разработаны для измерения концентрации глюкозы в образце крови пациента, страдающего сахарным диабетом. Измерение глюкозы может основываться на селективном окислении глюкозы ферментной глюкозооксидазой (GO). Реакции, которые могут происходить в тест-полоске для определения уровня глюкозы, сведены ниже в уравнения 1 и 2.

Ур. 1 Глюкоза + GO_(ox) → Глюконовая кислота + GO_(red)

Ур. 2 GO_(red) + 2 Fe(CN)₆ ^3- → GO_(ox) + 2 Fe(CN)₆ ^4-

Как показано в уравнении 1, глюкоза окисляется до глюконовой кислоты, окисленной формой глюкозооксидазы (GO_(ox)). Следует отметить, что GO_(ox) может также называться "окисленный фермент". В ходе реакции, описанной в Уравнении 1, окисленный фермент GO_(ox) переходит в восстановленное состояние, которое обозначается «GO_(red) » (т.е. «восстановленный фермент» (от англ. «reduced enzyme»)). Далее восстановленный фермент GO_(red) снова окисляется или превращается обратно в GO_(ox) в результате реакции с Fe(CN)₆ ^3- (который обозначается как «окисленный медиатор» или как «феррицианид»), что иллюстрирует Уравнение 2. В ходе обратного преобразования GO_(red) в окисленное состояние GO_(ox), Fe(CN)₆ ^3- восстанавливается в Fe(CN)₆  ^4- (который обозначается или «восстановленный медиатор», или как «ферроцианид»).

Когда вышеописанные реакции протекают в условиях тестового напряжения, приложенного между двумя электродами, тестовый ток может создаваться путем повторного электрохимического окисления восстановленного медиатора на поверхности электрода. Следовательно, поскольку в идеальных условиях количество ферроцианида, образовавшееся в результате вышеописанной химической реакции, прямо пропорционально количеству глюкозы в пробе, расположенной между электродами, возникающий тестовый ток будет пропорционален содержанию глюкозы в пробе. Медиатор, такой как феррицианид, представляет собой соединение, которое принимает электроны от фермента, такого как глюкозооксидаза, а затем отдает эти электроны электроду. При увеличении концентрации глюкозы в пробе количество образованного восстановленного медиатора также увеличивается, следовательно, существует прямая связь между тестовым током, полученным в результате повторного окисления восстановленного медиатора, и концентрацией глюкозы. В частности, передача электронов по электрическому интерфейсу генерирует тестовый ток (2 моля электронов на каждый моль окисленной глюкозы). Тестовый ток, полученный в результате введения глюкозы, можно, таким образом, называть током глюкозы.

Поскольку может оказаться очень важным знать концентрацию глюкозы в крови, особенно у людей с сахарным диабетом, были разработаны глюкометры на основе описанных выше принципов, позволяющие обычному человеку в любое время самостоятельно взять у себя анализ и измерить уровень глюкозы в крови. Создаваемый электрический ток глюкозы определяется глюкометром и пересчитывается в выдаваемое пользователю значение уровня глюкозы с использованием алгоритма, который связывает ток в тестовой полоске с концентрацией глюкозы простой математической формулой. В целом такие глюкометры работают в сочетании с одноразовыми тестовыми полосками, в состав которых может входить в дополнение к ферменту (например, глюкозоксидазе) и медиатору (например, феррицианиду) отсек для размещения образца и по меньшей мере два электрода, размещенные внутри отсека для размещения образца. При использовании пользователь укалывает свой палец или другое удобное место, вызывая кровотечение, и вносит образец крови в отсек для размещения образца, тем самым запуская химическую реакцию, описанную выше.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявители открыли различные варианты осуществления технологии, позволяющей получать более точные значения измерений аналита в основном путем измерения величины тока на временном смещении по времени от пика или максимума нестационарного тока, генерируемого в процессе электрохимической реакции аналита. В частности, один аспект изобретения включает способ определения концентрации аналита в физиологической жидкости. Способ может быть реализован путем следующих этапов, на которых: реактив размещают между двумя электродами; физиологическую жидкость наносят на реактив; вызывают физическую трансформацию аналита в физиологической жидкости в другую форму и возбуждают нестационарный ток от каждого из электродов; определяют пик нестационарного тока для каждого из электродов; измеряют значение нестационарного тока на предопределенном временном смещении по времени от пика каждого нестационарного тока от каждого из электродов; и вычисляют концентрацию аналита на основе измеренных значений тока электродов на этапе измерения. В дальнейшей модификации способа каждое из предопределенных временных смещений составляет приблизительно 3,3 секунды для одного из электродов и приблизительно 2,5 секунды для другого электрода; измеренное значение тока от одного из электродов суммируется с измеренным значением тока от другого электрода; или аналит содержит глюкозу, а физиологическая жидкость содержит кровь.

В другом дальнейшем аспекте изобретения включает способ определения концентрации аналита в физиологической жидкости. Способ может быть реализован путем следующих этапов, на которых: обеспечивают подложку, на которой реактив размещают между двумя электродами; физиологическую жидкость наносят на реактив; к электродам прикладывают электрический потенциал для трансформирования аналитафизиологической жидкости в другую форму и возбуждают нестационарный ток от каждого из электродов; определяют пик нестационарного тока для каждого из электродов; измеряют значение нестационарного тока на предопределенном временном смещении по времени от пика каждого нестационарного тока от каждого из электродов; и вычисляют концентрацию аналита на основе измеренных значений тока электродов на этапе измерения. В дальнейшем внедрении этого способа, каждое из предопределенных временных смещений составляет приблизительно 3,3 секунды для одного из электродов и приблизительно 2,5 секунды для другого электрода; измеренное значение тока от одного из электродов суммируется с измеренным значением тока от другого электрода; или аналит содержит глюкозу, а физиологическая жидкость содержит кровь.

В еще одном аспекте предлагается система измерения глюкозы для измерения концентрации аналита в физиологической жидкости пользователя. Система включает тест-полоску и измерительный прибор для определения аналита. Тест-полоска включает первый рабочий электрод, второй рабочий электрод и слой реактива с медиатором в области тестирования, размещенной в непосредственной близости к первому и второму рабочим электродам. Электроды соединены с соответствующими контактными площадками. Измеритель аналита содержит микропроцессор и цепь тестирования, которые подключены к порту тест-полоски, который электрически соединяет контактные площадки тест-полоски таким образом, что когда тест-полоску вставляют в порт для тест-полоски при помещенной в тестовую область физиологической жидкости, глюкометр выполнен с возможностью подачи электрического потенциала в течение некоторого времени и измерения текущего значения нестационарного тока для каждого электрода через предопределенную длительность после пика нестационарного тока, причем величина тока отражает концентрацию аналита. В дальнейшем внедрении системы, каждое из предопределенных длительностей составляет приблизительно 3,3 секунды для одного из электродов и приблизительно 2,5 секунды для другого электрода; измеренное значение тока от одного из электродов суммируется с измеренным значением тока от другого электрода; аналит содержит глюкозу, а физиологическая жидкость содержит кровь.

В каждом из вышеописанных аспектов следующие свойства также могут сочетаться для получения альтернативных аспектов изобретения. Например, временное смещение для одного электрода может являться первым смещением по времени от пика нестационарного тока одного электрода, а временное смещение по времени от пика нестационарного тока другого электрода может быть вторым смещением, отличным от первого; первое смещение больше второго приблизительно на 25%; и предопределенная длительность для одного электрода может являться первым смещением по времени от пика нестационарного тока одного электрода, а предопределенная длительность от пика нестационарного тока другого электрода может быть вторым смещением, отличным от первого смещения.

Перечисленные и иные варианты осуществления, их отличительные особенности и преимущества станут очевидны для специалистов в данной области после изучения приведенного ниже более подробного описания различных примеров вариантов осуществления настоящего изобретения в сочетании с сопутствующими чертежами, которым сначала предпослано их краткое описание.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Сопроводительные чертежи, включенные в настоящий документ и составляющие неотъемлемую часть настоящего описания, иллюстрируют считающиеся в настоящий момент предпочтительными варианты осуществления изобретения и, в сочетании с приведенным выше общим описанием и приводимым ниже подробным описанием, призваны разъяснить особенности изобретения (одинаковыми номерами обозначаются одинаковые элементы), где

на Фиг.1 показана система измерения аналита;

на Фиг.2 схематически изображены компоненты измерителя 200;

на Фиг.3А показана тест-полоска 100 системы, изображенной на Фиг.1;

на Фиг.3B показана альтернативная тест-полоска 100' системы, изображенной на Фиг.1;

на Фиг.4A изображен график зависимости приложенного напряжения от времени для тест-полоски, показанной на Фиг.1;

на Фиг.4В изображен график зависимости тока на выходе из тест-полоски, изображенной на Фиг.1, от времени;

на Фиг.5А изображен возможный график последовательности этапов и решений для возможного способа, внедренного в микроконтроллер измерителя 200;

на Фиг.5B изображен график зависимости от времени тока на выходе и измеренного значения тока смещения для тест-полоски, изображенной на Фиг.1, с логикой, описанной на Фиг.5А;

на Фиг.6 изображена схема, показывающая коэффициент вариации известной техники измерения тока по сравнению с техникой, изобретенной заявителями.

ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Приведенное ниже подробное описание следует толковать с учетом чертежей, на которых одинаковые элементы на разных чертежах представлены под одинаковыми номерами. Приведенные чертежи, не обязательно выполненные в реальном масштабе, показывают выбранные варианты осуществления и не призваны ограничить сферу действия настоящего изобретения. Подробное описание раскрывает принципы настоящего изобретения с помощью примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение. Настоящее описание позволяет любому специалисту в данной области осуществлять и использовать настоящее изобретение, а также описывает несколько вариантов осуществления, видоизменений, модификаций, альтернатив и назначений изобретения, включая способ осуществления изобретения, который считается наилучшим в настоящее время.

Для целей настоящего изобретения термин «приблизительно» применительно к любым числовым значениям или диапазонам указывает на приемлемый допуск на размер, который позволяет элементу или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем изобретении. Кроме этого, для целей настоящего изобретения термины «пациент», «хозяин» и «субъект» относятся к любому человеку или животному и не ограничивают область использования систем или способов только людьми, хотя использование предмета изобретения пациентами, которые являются людьми, является предпочтительным вариантом осуществления изобретения.

На Фиг.1 изображен глюкометр 200, предназначенный для определения уровней глюкозы в крови человека, с тест-полоской, изготовленной с применением способов и технологий, описанных и проиллюстрированных в настоящем документе. Глюкометр 200 может содержать средства ввода пользовательского интерфейса (206, 210, 214), которые могут быть выполнены в форме кнопок, для ввода данных, навигации по меню и выполнения команд. Данные могут включать в себя величины, отражающие концентрацию аналита и/или информацию, относящуюся к повседневному образу жизни человека. Информация, относящаяся к повседневному образу жизни, может содержать данные о приеме пищи, приеме лекарств, проведении контрольных осмотров состояния здоровья, а также общем состоянии здоровья и уровне физической нагрузки пациента. Глюкометр 200 может также содержать дисплей 204, который можно использовать для отображения измеренных уровней глюкозы и для облегчения ввода информации, относящейся к повседневному образу жизни пациента.

Глюкометр 200 может также содержать первое средство ввода интерфейса пользователя 206, второе средство ввода интерфейса пользователя 210 и третье средство ввода интерфейса пользователя 214. Средства ввода интерфейса пользователя 206, 210 и 214 облегчают ввод и анализ данных, которые хранятся в измерительном устройстве, позволяя пользователю перемещаться в интерфейсе пользователя, который отражается на дисплее 204. Средства ввода интерфейса пользователя 206, 210 и 214 содержат первую маркировку 208, вторую маркировку 212 и третью маркировку 216, которые помогают приводить в соответствие данные, которые вводит пациент, со знаками на дисплее 204.

Измеритель 200 может быть включен, когда тест-полоску 100 вставляют в коннектор порта полоски 220, нажатием и удерживанием в течение короткого промежутка времени первого средства ввода интерфейса пользователя 206 или при выявлении передачи данных через порт обмена данными 218. Глюкометр 200 может быть выключен, когда тест-полоску 100 вынимают, нажатием и удерживанием в течение короткого промежутка времени первого средства ввода интерфейса пользователя 206, нахождением и выбором опции выключения в главном меню экрана, или если ни одна кнопка не нажата в течение предопределенной длительности. В качестве опции, дисплей 104 может содержать фоновую подсветку.

В одном варианте осуществления глюкометр 200 может быть выполнен с возможностью не получать входные калибровочные данные, например, от любого внешнего источника при переходе от одной партии тест-полосок на другую партию тест-полосок. Таким образом, в одном возможном варианте осуществления настоящего изобретения, измеритель 200 может быть выполнен с возможностью не получать входные калибровочные данные от внешних источников, таких как интерфейс пользователя (например, средства 206, 210, 214), вставленной тест-полоски, отдельной кодирующей клавиши или кодирующей полоски, порта обмена данными 218. В таком вводе калибровочной информации нет необходимости тогда, когда все партии тест-полосок обладают по существу одинаковыми калибровочными характеристиками. Ввод калибровочной информации может состоять из набора значений, приписанных конкретной партии тест-полосок. Например, ввод калибровочной информации может содержать наклон партии и значение обрывания для конкретной партии тест-полосок. Калибровочная информация, такая как наклон партии и значение обрывания, может быть предварительно задана в измерителе, как описано ниже.

На Фиг.2 показано возможное внутреннее расположение глюкометра 200. Глюкометр 200 может содержать процессор 300, который в некоторых описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления представляет собой 32-битный RISC-микроконтроллер. В предпочтительных описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления процессор 300 предпочтительно выбирается из семейства микроконтроллеров со сверхнизким энергопотреблением типа MSP 430 производства компании «Texas Instruments», г. Даллас, штат Техас. Процессор может быть двусторонне подключен с помощью портов ввода/вывода 314 к запоминающему устройству 302, которое в некоторых описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления представляет собой электронно-перепрограммируемое ПЗУ. Порт обмена данными 218, средства ввода пользовательского интерфейса 206, 210 и 214, а также драйвер дисплея 320 также подключены к процессору 300 посредством портов ввода/вывода 314. Порт обмена данными 218 может подключаться к процессору 300, позволяя, таким образом, передавать данные между запоминающим устройством 302 и внешним устройством, таким как персональный компьютер. Средства ввода пользовательского интерфейса 206, 210 и 214 непосредственно подключены к процессору 300. Процессор 300 управляет дисплеем 204 с помощью драйвера дисплея 320. При производстве глюкометра 200 в запоминающее устройство 302 может быть предварительно загружена калибровочная информация, такая как наклон партии и значения обрывания для партии. Предварительно загруженная калибровочная информация может быть доступна для процессора 300 и использована процессором 300 после получения подходящего сигнала (например, токового) от полоски через коннектор порта полоски 220 с тем, чтобы рассчитать соответствующий уровень аналита (например, концентрацию глюкозы в крови), используя сигнал и калибровочную информацию без ввода калибровочной информации от какого-либо внешнего источника.

В описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления глюкометр 200 может содержать специализированную интегральную микросхему (СИМС) 304 с тем, чтобы обеспечить электронную схему, используемую в измерении уровня глюкозы в крови, которая применяется для тест-полоски 100, вставленной в коннектор порта полоски 220. Аналоговые напряжения могут подаваться к и от СИМС 304 посредством аналогового интерфейса 306. Аналоговые сигналы от аналогового интерфейса 306 могут быть преобразованы в цифровые сигналы преобразователем аналогового сигнала в цифровой 316. Процессор 300 к тому же содержит ядро 308, ПЗУ 31 (содержащее машинный код), ОЗУ 312 и часы 318. В одном варианте осуществления процессор 300 выполнен с возможностью (или запрограммирован) блокировать все средства ввода пользовательского интерфейса, кроме разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея, такого как, например, во время периода после измерения аналита. В альтернативном варианте осуществления процессор 300 выполнен с возможностью (или запрограммирован) игнорировать ввод информации всеми средствами ввода пользовательского интерфейса, кроме разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея.

На Фиг.3А представлен вид в перспективе с пространственным разделением компонентов примерной тест-полоски 100, которая может включать в себя семь слоев, нанесенных на подложку 5. Семь слоев, нанесенных на подложку 5, могут включать проводящий слой 50 (который может также называться электродным слоем 50), изолирующий слой 16, два накладывающихся слоя реактива 22a и 22b, адгезивный слой 60, который содержит адгезивные участки 24, 26 и 28, гидрофильный слой 70 и верхний слой 80. Тест-полоску 100 можно изготавливать в несколько этапов с последовательным нанесением на подложку 5 проводящего слоя 50, изолирующего слоя 16, слоев реактива 22 и адгезивного слоя 60 при помощи, например, способа трафаретной печати. Гидрофильный слой 70 и верхний слой 80 могут быть нанесены из рулона путем ламинирования на подложку 5 с образованием единого ламината или отдельных слоев. Тест-полоска 100 имеет дистальную часть 3 и проксимальную часть 4, как показано на Фиг.3А.

Тест-полоска 100 может включать отсек для размещения образца 92, через который можно вводить пробу крови. Отсек для размещения пробы 92 может иметь входное отверстие в проксимальной части и выходное отверстие в боковых кромках тест-полоски 100, как показано на Фиг.3А. Образец крови 94 может вводиться через входное отверстие и заполнять отсек для размещения образца 92 для измерения концентрации глюкозы. Все боковые кромки первой адгезивной площадки 24 и второй адгезивной площадки 26, расположенные рядом со слоем реактива 22, определяют стенку отсека для размещения образца, как показано на Фиг.3А. Нижняя часть, или «пол», отсека для размещения образца 92 может включать в себя часть подложки 5, проводящего слоя 50 и изолирующего слоя 16, как показано на Фиг.3А. Верхняя часть, или «крыша», отсека для размещения образца 92 может включать дистальную гидрофильную часть 32, как показано на Фиг.3А.

В тест-полоске 100, как показано на Фиг.3A, подложка 5 может быть использована в качестве основы для поддержки последующих слоев. Подложка 5 может быть выполнена в виде листа полиэфира, такого как материал полиэтилентетрафталат (ПЭТФ) (Hostaphan PET, поставляемый компанией «Mitsubishi»). Подложка 5 может быть представлена в виде рулона номинальной толщиной 350 микрон, шириной 370 миллиметров и длиной приблизительно 60 метров.

Проводящий слой необходим для формирования электродов, которые можно использовать для электрохимического измерения содержания глюкозы. Проводящий слой 50 может быть изготовлен из графитовой краски, нанесенной на подложку 5 способом трафаретной печати. В процессе трафаретной печати графитовую краску наносят на трафарет, а затем переносят ее через трафарет при помощи валика. Нанесенную таким образом графитовую краску можно высушить горячим воздухом при температуре приблизительно 140°C. В состав графитовой краски может входить смола VAGH, газовая сажа, графит (KS15) и один или несколько растворителей для смеси смолы, сажи и графита. Более конкретно, графитовая краска может содержать смешанную в соответствующей пропорции газовую сажу:смолу VAGH в соотношении приблизительно 2,90:1 и соотношение графита:газовой сажи в соотношении приблизительно 2,62:1 в графитовой краске.

В тест-полоске 100, как показано на Фиг.3A, проводящий слой 50 может включать контрольный электрод 10, первый рабочий электрод 12, второй рабочий электрод 14, контрольную контактную площадку 11, первую контактную площадку 13, вторую контактную площадку 15, дорожку первого рабочего электрода 8, дорожку второго рабочего электрода 9, дорожку контрольного электрода 7 и детекторную полоску 17. Проводящий слой может быть образован из углеродных чернил. Первая контактная площадка 13, вторая контактная площадка 15 и контрольная контактная площадка 11 могут быть выполнены с возможностью электрического соединения с измерительным прибором. Дорожка первого рабочего электрода 8 обеспечивает электрически непрерывный путь от первого рабочего электрода 12 до первой контактной площадки 13. Аналогичным образом, дорожка второго рабочего электрода 9 обеспечивает электрически непрерывный путь от второго рабочего электрода 14 до второй контактной площадки 15. Аналогичным образом, дорожка контрольного электрода 7 обеспечивает электрически непрерывный путь от контрольного электрода 10 до контрольной контактной площадки 11. Детекторная полоска 17 имеет электрическое соединение с контрольной контактной площадкой 11. Глюкометр в состоянии определять правильность установки тест-полоски 100, измеряя неразрывность цепи между контрольной контактной площадкой 11 и детекторной полоской 17, как показано на Фиг.3А. Альтернативная версия тест-полоски 100 представлена на Фиг.3B как полоска 100'. В этом варианте верхний слой 38', гидрофильный пленочный слой 34' и разделитель 29 объединены для формирования сборочной единицы для крепления к подложке 5 со слоем реактива 22', нанесенным в непосредственной близости к изолирующему слою 16'.

На Фиг.4А представлен пример графика тестового напряжения, приложенного к тест-полоске 100. Перед тем как нанести пробу жидкости на тест-полоску 100, глюкометр 200 находится в режиме определения жидкости, в котором первое тестовое напряжение приблизительно 400 милливольт приложено между вторым рабочим электродом 14 и контрольным электродом 10. Предпочтительно приложить второе тестовое напряжение приблизительно 400 милливольт одновременно между первым рабочим электродом 12 и контрольным электродом 10. В альтернативном варианте осуществления второе тестовое напряжение может быть подано одновременно, так чтобы интервал времени приложения первого тестового напряжения пересекался с интервалом времени приложения второго тестового напряжения. Глюкометр может находиться в режиме определения жидкости в течение интервала времени определения жидкости t_FD до определения физиологической жидкости в начальный момент времени, равный нулю. В режиме определения жидкости глюкометр 200 определяет нанесение жидкости на тест-полоску 100, в результате чего жидкость смачивает второй рабочий электрод 14 и контрольный электрод 10. После того, как глюкометр 200 распознает нанесение физиологической среды, например, по достаточному увеличению измеренного тестового тока на втором рабочем электроде 14, глюкометр 200 присваивает маркер «ноль секунд» по времени Т₁ и начинает отсчет тестового временного интервала. По завершении тестового временного интервала T₁, тестовое напряжение снимается. Для удобства на Фиг.4А показано только первое тестовое напряжение, приложенное к тест-полоске 100.

Далее последует описание того, как определяется концентрация глюкозы при известных значений нестационарных токов (т.е. измеренного ответа электрического тока в наноамперах, как функции времени), которые измеряются тогда, когда напряжения, показанные на Фиг.4А, прикладываются к тест-полоске 100.

На Фиг.4А первое и второе тестовые напряжения, приложенные к тест-полоске 100, по существу имеют величину от приблизительно +100 милливольт до приблизительно +600 милливольт. В одном варианте осуществления, когда электроды включают графитовую краску и медиатор представляет собой феррицианид, тестовое напряжение составляет приблизительно +400 мВ. Для других комбинаций медиатора и материала электрода могут потребоваться другие тестовые напряжения. Продолжительность приложения тестовых напряжений, по существу, составляет от приблизительно 2 до приблизительно 4 секунд после периода реакции, обычно через приблизительно 3 секунды после периода реакции. Обычно время T₁ измеряется относительно времени t₀. Поскольку напряжение 400 на Фиг.4А поддерживается в течение длительности T1, начиная с нулевого времени, генерируется нестационарный ток 402 для первого рабочего электрода, и таким же образом относительно нулевого времени генерируется нестационарный ток 404 для второго рабочего электрода. Нестационарные токи нарастают до пиковых значений, близких к Tp, когда ток начинает медленно опускаться до приблизительно 5 секунд после нулевого времени. В точке 406 значения токов для каждого из рабочих электродов измеряются и суммируются. Зная калибровочный код смещения и наклон конкретной тест-полоски 100, можно вычислить концентрацию глюкозы. «Отрывание» и «Наклон» - величины, получаемые измерением калибровочных данных партии тест-полосок. Обычно из партии произвольным способом отбирают приблизительно 1500 полосок. Жидкость организма, взятая у доноров, помечается в соответствии с различными уровнями содержания аналита, а именно в соответствии с шестью различными концентрациями глюкозы. Обычно кровь 12 различных доноров помечают для каждого из шести уровней. На восемь полосок наносят кровь одних и тех же доноров с одними и теми же уровнями, таким образом для партии проводят 12×6×8=576 тестов. Результаты этих тестов сравнивают с фактическими уровнями аналитов (например, концентрация глюкозы в крови), измеряя их с использованием стандартного лабораторного анализатора, такого как инструмент Yellow Springs Instrument (YSI). Строится график измеренной концентрации глюкозы относительно фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока против тока YSI), и на график добавляют наименьшие квадраты, рассчитываемые по формуле y = mx+c, приспосабливают к графику для получения значений наклона партии m и отрывания партии c для оставшихся полосок из партии.

В качестве примера вычисления содержания аналита (например, глюкозы) для полоски 100 (Фиг.3A) на Фиг.4В принято, что выборочное значение тока в точке 406 для первого рабочего электрода равно 1600 наноампер, а значение тока в точке 406 для второго рабочего электрода равно 1300 наноампер, и для калибровочного кода тест-полоски Отрывание равно 500 наноампер, а Наклон равен 18 наноампер/мг/дл. После этого из Уравнения 3 можно определить концентрацию глюкозы G так:

G = [(I_we1 + I_we2)-Отрывание]/Наклон Ур. 3

где

I_we1 - ток, измеренный для первого рабочего электрода в конце T1;

I_we2 - ток, измеренный для второго рабочего электрода в конце T1;

Наклон - величина, полученная в ходе проверочного испытания партии тест-полосок, из которой взята данная конкретная тест-полоска;

Отрывание - величина, полученная в ходе проверочного испытания партии тест-полосок, из которой взята данная конкретная тест-полоска.

Из Ур. 3 G = [(1600+1300)-500]/18, а значит G = 133,33 наноампер ~ 133 мг/дл.

Замечено, что определенные смещения могут быть предоставлены значениям тока Iwe1 и Iwe2 для учета погрешностей или времени задержки в электрической цепи измерителя 200. Также можно применить температурную компенсацию для того, чтобы гарантировать то, что результаты калиброваны в соответствии со справочной температурой, такой как, например, комнатная температура, равная приблизительно 20 градусам Цельсия.

Заявитель обнаружил, что для образцов крови с высоким гематокритом и высоким содержанием глюкозы необходима инновационная технология для поддержания подобного или более высокого уровня точности, чем тот уровень, который может обеспечить уже известная технология, представленная на Фиг.4В. Вместо измерения величины тока (возникающего в результате приложения напряжения, показанного на Фиг.4А) в конце длительности T1 (как показано на Фиг.4В), величина тока для каждого рабочего электрода измеряется с определенным временным смещением по времени от пика нестационарного тока.

В частности, на Фиг.5А, которая будет описана вместе с Фиг.5В, представлен в виде диаграммы один из способов 500. В способе 500 тест-полоска 100' (Фиг.3B) может быть вставлена в измеритель 200 и включить измеритель на этапе 504. Затем измеритель 200 подает напряжение, как показано на Фиг.4А, чтобы позволить нанести жидкость на тест-полоску. После нанесения физиологической жидкости пользователя на тестовую область или в тестовый отсек тест-полоски 100' предоставляется короткая отсрочка, позволяющая определить подходящий размер образца. Как только измеритель принимает решение о том, что размер образца удовлетворительный, отмечается время нуля, когда нестационарный ток начинает превышать определенное значение для инициирования физической трансформации аналита в другую физическую форму в результате взаимодействия с реактивом на этапе 508. На этапе 510 отслеживают нестационарные токи от соответствующих рабочих электродов. На этапе 512 создается запрос для определения того, достигнут ли максимум для каждого нестационарного тока. Если максимум достигнут, логическая последовательность переходит к этапу 514, на котором запускается таймер для измерения временного смещения от максимума или «пика» каждого из нестационарных токов. На этапе 516 создается запрос для определения того, достиг ли таймер TIME временного смещения для каждого из рабочих электродов; другими словами, выполняется ли равенство TIME=Tpred1 или TIME=Tpred2. Если результат запроса 516 истинный, в момент времени, в который было достигнуто временное смещение, измеряется величина тока для использования при вычислении значения концентрации глюкозы на этапе 520 (используя Ур. 3, приведенное выше). На Фиг.5В для нестационарного тока 402' первого рабочего электрода временное смещение Tpred1 измеряется от пика 408 нестационарного тока 402', в точке времени 412 которого измеряется ток первого рабочего электрода. Таким же образом временное смещение Tpred2 измеряется от пика 410 нестационарного тока 404', в точке времени 414 которого измеряется ток второго рабочего электрода. Значения тока, измеренные в точках 412 и 414, используются в Ур. 3, наряду с установленными калибровочными данными для определения концентрации глюкозы в образце физиологической жидкости. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения Tpred1 может иметь длительность приблизительно 3,3 секунды, а Tpred2 может иметь длительность приблизительно 2,5 секунды.

В силу режимов изобретения предполагается, что точность тест-полосок, таких как полоски 100 и 100', а значит и точность системы измерения аналита также повышена. В частности, на Фиг.6 видно, что процентный коэффициент вариации (“%CV”) для обоих электродов для восьми тест-полосок 100' (Фиг.3B) снизился на 15% с 4,04% до 3,4% для первого рабочего электрода и на 31% с 2,37% до 1,62% для второго рабочего электрода. Отмечается, что несмотря на то, что временная задержка по времени от пика может быть от приблизительно 2,5 секунд до приблизительно 3,3 секунд, можно применять и другие промежутки времени, а соответствующие %CV могут быть проанализированы итерационно для достижения самого низкого значения %CV.

Хотя настоящее изобретение было описано для конкретных вариантов осуществления и иллюстрирующих их чертежей, специалистам в данной области будет понятно, что настоящее изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления или описанными чертежами. К тому же, описанная выше определенная последовательность происхождения событий, определяемая способами и этапами, не обязательно должна выполняться в описанном порядке до тех пор, пока другая последовательность обеспечивает функционирование вариантов осуществления изобретения в предназначенных целях. Таким образом, в той мере, в которой возможны вариации описываемого изобретения, которые соответствуют сущности описанного изобретения, или эквивалентны по содержанию пунктам формулы изобретения, настоящий патент призван охватывать все такие вариации.

Группа изобретений относится к определению концентрации аналита в биологической жидкости на основании полученных зависимостей величины тока от времени. Способ определения концентрации аналита в физиологической жидкости включает размещение реактива для взаимодействия с аналитом в физиологической жидкости между первым электродом и вторым электродом, нанесение физиологической жидкости на реактив, трансформацию аналита в физиологической жидкости и возбуждение нестационарного тока от каждого из первого и второго электродов, определение пика нестационарного тока для каждого из первого и второго электродов, измерение значения нестационарного тока при заданном временном смещении от пика каждого нестационарного тока от каждого из первого и второго электродов, при этом временное смещение для первого электрода содержит первое смещение по времени от пика нестационарного тока первого электрода, а временное смещение от пика нестационарного тока второго электрода содержит второе смещение по времени, отличное от первого смещения по времени, и вычисление концентрации аналита на основе измеренных значений тока первого и второго электродов на этапе измерения. Также представлены дополнительный вариант осуществления вышеуказанного способа и система для определения концентрации аналита в физиологической жидкости. Достигается повышение точности анализа. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 ил.

1. Способ определения концентрации аналита в физиологической жидкости, включающий следующие этапы:
размещают реактив для взаимодействия с аналитом в физиологической жидкости между первым электродом и вторым электродом;
наносят физиологическую жидкость на реактив;
вызывают трансформацию аналита в физиологической жидкости и возбуждают нестационарный ток от каждого из первого и второго электродов;
определяют пик нестационарного тока для каждого из первого и второго электродов;
измеряют значение нестационарного тока при заданном временном смещении от пика каждого нестационарного тока от каждого из первого и второго электродов, при этом временное смещение для первого электрода содержит первое смещение по времени от пика нестационарного тока первого электрода, а временное смещение от пика нестационарного тока второго электрода содержит второе смещение по времени, отличное от первого смещения по времени; и
вычисляют концентрацию аналита на основе измеренных значений тока первого и второго электродов на этапе измерения.

2. Способ по п. 1, в котором заданное временное смещение для первого электрода составляет приблизительно 3,3 секунды, а заданное временное смещение для второго электрода составляет приблизительно 2,5 секунды.

3. Способ по п. 1, в котором измеренное значение тока от первого электрода суммируют с измеренным значением тока от второго электрода.

4. Способ по п. 1, в котором аналит содержит глюкозу, а физиологическая жидкость содержит кровь.

5. Способ по п. 1, в котором первое смещение по времени больше второго смещения по времени приблизительно на 25%.

6. Способ определения концентрации аналита в физиологической жидкости, включающий следующие этапы:
обеспечивают подложку, на которой размещен реактив для взаимодействия с аналитом в физиологической жидкости между первым и вторым электродами;
наносят физиологическую жидкость на реактив;
прикладывают к первому и второму электродам электрический потенциал для трансформирования аналита в физиологической жидкости и возбуждения нестационарного тока от каждого из первого и второго электродов;
определяют пик нестационарного тока для каждого из первого и второго электродов;
измеряют текущее значение нестационарного тока при заданном временном смещении от пика каждого нестационарного тока от каждого из первого и второго электродов, при этом временное смещение для первого электрода содержит первое смещение по времени от пика нестационарного тока первого электрода, а временное смещение от пика нестационарного тока второго электрода содержит второе смещение по времени, отличное от первого смещения по времени; и
вычисляют концентрацию аналита на основе измеренных значений тока первого и второго электродов на этапе измерения.

7. Способ по п. 6, в котором заданное временное смещение для первого электрода составляет приблизительно 3,3 секунды, а заданное временное смещение для второго электрода составляет приблизительно 2,5 секунды.

8. Способ по п. 6, в котором измеренное значение тока от первого электрода суммируют с измеренным значением тока от второго электрода.

9. Способ по п. 6, в котором аналит содержит глюкозу, а физиологическая жидкость содержит кровь.

10. Способ по п. 6, в котором первое смещение по времени больше второго смещения по времени приблизительно на 25%.

11. Система для измерения концентрации аналита в физиологической жидкости пользователя, содержащая:
тест-полоску, включающую в себя первый электрод, второй электрод и слой реактива с медиатором для взаимодействия с аналитом в физиологической жидкости в тестовой области, расположенной в непосредственной близости к первому и второму электродам, при этом электроды подключены к соответствующим контактным площадкам; и
измеритель аналита, содержащий микропроцессор и цепь тестирования, подключенные к порту тест-полоски, который электрически соединяет контактные площадки тест-полоски таким образом, что когда тест-полоску вставляют в порт тест-полоски с помещенной в тестовую область физиологической жидкостью, измеритель выполнен с возможностью подачи разности потенциалов в течение некоторой длительности и измерения текущего значения нестационарного тока для каждого из первого и второго электродов на заданной длительности после пика нестационарного тока, причем заданная длительность для первого электрода содержит первое смещение по времени от пика нестационарного тока первого электрода, а заданная длительность от пика нестационарного тока второго электрода содержит второе смещение по времени, отличное от первого смещения по времени, при этом текущее значение нестационарного тока для каждого из первого и второго электродов отражает концентрацию аналита.

12. Система по п. 11, в которой заданная длительность для первого электрода составляет приблизительно 3,3 секунды, а заданная длительность для второго электрода составляет приблизительно 2,5 секунды.

13. Система по п. 11, в которой измеренное значение тока от первого электрода суммируется с измеренным значением тока от второго электрода.

14. Система по п. 11, в которой аналит содержит глюкозу, а физиологическая жидкость содержит кровь.

15. Система по п. 11, в которой первое смещение по времени больше второго смещения по времени приблизительно на 25%.