СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-[(ПЕНТАН-2,4-ДИОН-3-ИЛ)МЕТОКСИ]-ω-[(ПЕНТАН-2,4-ДИОН-3-ИЛ)МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ]АЛКАНОВ Российский патент 2016 года по МПК C07C319/18 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканов общей формулы (1):

Подобные О,S-содержащие соединения могут найти применение в качестве селективных комплексонов металлов для супрамолекулярных систем и биологически активных веществ [R.A. Laskar, N.A. Begum, М.Н. Mir, Md.R. Rohman, A.T. Khan. Nickel(II) chloride hexahydrate catalyzed reaction of aromatic aldehydes with 2-mercaptoethanol: formation of supramolecular helical assemblage of the product. Tetrahedron Lett. 2013, V 54, №44, 5839-5844].

Известен способ [D. Azarifar, A. Forghaniha. A Novel chemoselective reaction of aldehydes with 2-mercaptoethanol catalyzed by SiO₂-NaHSO₄ under solvent-free condition. J. Chinese Chem. Soc. 2006, V. 53, 1189-1192] получения бис-(2-гидроксиэтил)дитиаацеталей (2) реакцией 2-меркаптоэтанола с альдегидами в присутствии катализатора гидросульфата натрия, нанесенного на окись кремния при комнатной температуре с выходом 85-98% по схеме:

Известным способом не могут быть получены α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканы общей формулы (1).

Известен способ [L. Li, В. Liu, Q. Wu, X. Lin. Catalyst-free multicomponent synthesis of β-mercapto diketones in water. Chinese J. Chem. 2013, V. 29, №9, 1856-1862] получения β-меркаптодикетонов (3) реакцией ацетилацетона с альдегидами и тиолами в водной среде с выходом 58-90% по схеме:

Известным способом не могут быть получены α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканы общей формулы (1).

Известен способ получения 3-{(2,3-дихлор-4-карбоксиэтоксифенил)[(гидроксиэтил)тио]метил}пентан-2,4-диона (4) [J.B. Bicking, W.J. Holtz, L.S. Watson, E.J. Cragoe, Jr. (Vinylaryloxy)acetic acids. A new class of diuretic agents. 1. (Diacylvinylaryloxy)acetic acids. J. Med. Chem. 1976, V. 19, №4, 530-535] реакцией 2,3-дихлор-4-(2,2-диацетилвинил)фенокси уксусной кислоты с 2-меркапто-1-этанолом в присутствии гидрокарбоната натрия с выходом 39% по схеме:

Наиболее близким прототипом является способ [У.М. Джемилев, В.Р. Ахметова, Н.С. Ахмадиев, Р.Ш. Суфиярова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения α,ω-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-алканов. Патент РФ 2529514; заявитель и патентообладатель ИНК РАН, опубл. 27.09.2014 г., Бюл. №12, 8 с.] получения α,ω-{бис[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]}-алканов (5) реакцией ацетилацетона с CH₂O и алифатическими α,ω-дитиолами в присутствии каталитического количества (5 мол. %) эфирата трехфтористого бора (BF₃·Et₂O) в смеси растворителей хлороформ-этанол (1:1 об.) при комнатной температуре в течение 6 ч с выходом 60-85% по схеме:

Известным способом не могут быть получены α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканы общей формулы (1), сведения о получении которых в литературе отсутствуют.

Предлагается новый однореакторный способ получения α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканов общей формулы (1) на основе ацетилацетона, формалина и α,ω-меркаптоалканолов.

Сущность способа заключается во взаимодействии CH₂O с α,ω-меркаптоалканолом общей формулы HO-(CH₂)_n-SH (где n=2-4) и ацетилацетоном в присутствии катализатора NiCl₂·6H₂O при мольном соотношении CH₂O:α,ω-меркаптоалканол:ацетилацетон:NiCl₂·6H₂O = 2:1:2:(0.03-0.07), предпочтительно 2:1:2: 0.05, в растворителе CHCl₃:С₂Н₅ОН (1:1, об.), при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в течение 6-8 ч, предпочтительно 7 ч. Выход α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканов общей формулы (1) составляет 69-79%. Реакция протекает по схеме:

α-[(Пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканы общей формулы (1) образуются только лишь с участием формальдегида, α,ω-меркаптоалканолов и ацетилацетона, взятыми в стехиометрическом соотношении 2:1:2. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других альдегидов (например, алкил-, арилзамещенные альдегиды), других 1,3-дикарбонильных соединений (например, диметилового эфира малоновой кислоты, ацетоуксусного эфира) целевые продукты общей формулой (1) не образуются. Без катализатора выход продуктов (1) не превышает 40%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора NiCl₂·6H₂O больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора NiCl₂·6H₂O менее 3 мол.% снижает выход (1). Реакции проводили при комнатной температуре (~20°С). При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в смеси растворителей хлороформ-этанол (1:1, об.), т.к. в указанной смеси хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты (1).

Существенные отличия предлагаемого способа.

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются формальдегид, α,ω-меркаптоалканолы и ацетилацетон, а в качестве катализатора NiCl₂·6H₂O. Способ позволяет получать α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканы общей формулы (1). В известном способе в качестве исходных реагентов применяются α,ω-дитиолы, а в качестве катализатора применяется BF₃·Et₂O. Известным способом не могут быть получены α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканы общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при комнатной температуре (~20°С) помещают 0.15 мл (2 ммоль) 37% водного раствора формальдегида, 0.07 мл (1 ммоль) 2-меркапто-1-этанола и перемешивают в течение 30 мин, добавляют 1.5 мл CHCl₃ и 1.5 мл С₂Н₅ОН, 0.21 мл (2 ммоль) ацетилацетона и 0.01 г (0.05 ммоль) NiCl₂·6Н₂0, перемешивают при ~20°С в течение 7 ч. Из реакционной массы выделяют 1-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-2-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]этан с выходом 76%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Все опыты проводили в смеси растворителей хлороформ-этанол (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°С).

Спектральные характеристики соединений (1а-в).

1-[(Пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-2-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]этан (1а).

Масло оранжевого цвета. $$n_D^{20}=1.5248$$ .

ИК-спектр (ν, см^-1): 618, 718 (C-S), 930, 1015 (С-О), 1046, 1286, 1360, 1418, 1698 (С=С-С=O), 1725 (С=O), 3412 (О-Н).

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц): 2.05, 2.10, 2.13, 2.15 (с, 12Н, СН₃ (15,18,19,20 кетонная и енольная формы)); 2.60 (м, 2Н, СН₂ (2)); 2.88 (д, 4Н, J=7.60, СН₂ (5,9 кетонная форма)); 3.39 (уш. с, 4Н, СН₂ (5,9 енольная форма)); 3.65 (м, 2Н, СН₂ (3)); 16.56 (2Н, ОН (енольная форма)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 22.80 (С-15,18,19,20); 27.23, 29.60, 30.23 (С-2); 35.05 (С-9); 61.18 (С-5); 61.26 (С-3); 67.93 и 106.78 (С-6,10 кетонная и енольная форма); 192.21 (С-7,16 енольная форма); 202.93, 203,69, 203.93 (С-7,11,13,16 кетонная форма).

Масс-спектр, m/z: 325.4280 [M+Na]⁺; 341.3816 [М+К]⁺. Найдено (%): С, 54.24; Н, 7.64; S, 10.31. C₁₄H₂₂O₅S. М_теор.=302.388. Вычислено (%): С, 55.61; Н, 7.33; S, 10.60.

1-[(Пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-3-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил] пропан (1б).

Масло оранжевого цвета, $$n_D^{20}=1.5038$$ .

ИК-спектр (ν, см^-1): 715 (C-S), 1056 (С-О), 1419 (СН₂-), 1699 (С=O), 3415 (О-Н).

Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц): 1.72 (м, 2Н, СН₂ (3)); 2.09, 2.16, 2.19, 2.22 (с, 12Н, СН₃ (15,18,19,20 кетонная и енольная формы)); 2.56 (м, 2Н, СН₂ (2)); 2.87 (д, 2Н, СН₂ (10)); 3.48 (м, 2Н, СН₂ (4)); 4.48 (м, 2Н, СН₂ (6)); 16.72 (2Н, ОН (енольная форма)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 22.91 (С-10); 23.01 (С-3); 28.61 (С-19,21); 28.74 (С-16,20); 29.15 (С-2); 59.80 (С-6 енольная форма); 64.47 и 107.56 (С-7,11 кетонная и енольная формы); 66.90 (С-4 енольная форма); 192.38 (С-8,17 енольная форма); 203.46 и 204.45 (8,12,14,17 кетонная формы).

Масс-спектр, m/z: 339.3824 [M+Na]⁺. Найдено (%): С, 57.31; Н, 7.91; S, 9.93. C₁₅H₂₄O₅S. М_теор.=316.4141. Вычислено (%): С, 56.94; Н, 7.65; S, 10.13.

1-[(Пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-4-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]бутан (1в).

Масло оранжевого цвета. $$n_D^{20}=1.5185$$

ИК-спектр (ν, cm^-1): 718 (C-S), 1056 (С-О), 1420 (СН₂-), 1698 (С=O), 3410 (О-Н).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J, Гц): 1.42 (м, 2Н, СН₂ (3,4)); 1.87, 1.92, 1.93, 2.01 (с, 12Н, СН₃ (17,20,21,22 кетонная и енольная формы); 2.33 (м, 2Н, СН₂ (2)); 3.01 (м, 2Н, СН₂ (5)); 3.21 (с, 2Н, СН₂ (11)); 3.37 (уш. с, 2Н, СН₂ (7,11)); 4.19 (м, 2Н, СН₂ (7)); 16.42 (2Н, ОН (енольная форма)).

Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 22.90 (С-7,11); 29.59 (С-17,20,21,22); 30.57 (С-2,11); 32.55 (С-6,9); 61.49 и 106.86 (С-8,12 кетонная и енольная формы); 191.97 (С-9,18 енольная форма); 204.90 и 206.57 (9,13,15,18 кетонная формы).

Масс-спектр, m/z: 369.4227 [М+К]⁺. Найдено (%): С, 58.75; Н, 7.78; S, 10.04. C₁₆H₂₆O₅S. М_теор.=330.4406. Вычислено (%): С, 58.16; Н, 7.93; S, 9.70.

Изобретение относится к способу получения α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканов формулы (1)

Сущность способа заключается во взаимодействии формальдегида с α,ω-меркаптоалканолом общей формулы HO-(CH₂)_n-SH (где n=2-4) в течение 30 мин с последующим добавлением ацетилацетона и катализатора NiCl₂·6H₂O при мольном соотношении CH₂O:α,ω-меркаптоалканол:ацетилацетон:NiCl₂·6H₂O = 2:1:2:(0.03-0.07) в смеси растворителей CHCl₃:C₂H₅OH (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в течение 6-8 ч. Получаемые соединения могут найти применение в качестве селективных комплексонов металлов для супрамолекулярных систем и биологически активных веществ.1 табл., 1 пр.

Способ получения α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканов общей формулы (1):

взаимодействием формальдегида с ацетилацетоном и бифункциональными алифатическими тиолами в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве бифункциональных алифатических тиолов используют α,ω-меркаптоалканолы общей формулы HO-(CH₂)_n-SH (где n=2-4), а в качестве катализатора - NiCl₂·6H₂O, реакцию проводят с предварительным перемешиванием СН₂О с α,ω-меркаптоалканолом в течение 30 мин, затем добавляют ацетилацетон и катализатор при мольном соотношении CH₂O:α,ω-меркаптоалканол:ацетилацетон : NiCl₂·6H₂O=2 : 1 : 2 : (0,03-0,07) в смеси растворителей CHCl₃ : С₂Н₅ОН (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 6-8 ч.