ПОКРЫТАЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ КОМПОЗИЦИЯ МАСЛА МЯТЫ ПЕРЕЧНОЙ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ, И СВЯЗАННЫЕ С НЕЙ СПОСОБЫ Российский патент 2017 года по МПК A61K36/534 A61K47/38 A61K9/54 A61P1/00 

Перекрестные ссылки на связанные заявки

Настоящая заявка представляет собой заявку, частично продолжающую заявку США 13/367747, поданную 7 февраля 2012, которая испрашивает приоритет по предварительной заявке США 61/486523, поданной 16 мая 2011, и предварительной заявке США 61/441716, поданной 11 февраля 2011. Также она испрашивает приоритет по предварительной заявке США 61/815073, поданной 23 апреля 2013, и предварительной заявке США 61/880294, поданной 20 сентября 2013. Каждая из предшествующих заявок включена посредством ссылки полностью.

Область техники

Изобретение относится к покрытым кишечнорастворимой оболочкой композициям, состоящим из множества частиц, и, точнее, к покрытым кишечнорастворимой оболочкой композициям, состоящим из множества частиц, содержащих масло мяты перечной.

Предшествующий уровень техники

Масло мяты перечной используют для борьбы с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, так как оно ингибирует сокращение гладкой мускулатуры в желудочно-кишечном тракте. Однако, к сожалению, если масло мяты перечной высвобождается в желудке, оно быстро абсорбируется и может повредить желудок. Для решения указанной проблемы была разработана композиция масла мяты перечной, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, которая позволяет маслу мяты перечной проходить в кишечник до высвобождения.

В обычных композициях масла мяты перечной, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, масло мяты перечной загружают в полую капсулу, которая покрыта кишечнорастворимой оболочкой. Кишечнорастворимая оболочка предотвращает растворение капсулы в желудке, но позволяет капсуле растворяться в кишечнике и высвобождать масло мяты перечной.

Одиночные капсулы масла мяты перечной, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, как указанные, имеют некоторые недостатки. Во-первых, доза масла мяты перечной, которая четко абсорбируется в кишечнике пациента, принимающего капсулу, непредсказуема. Одной из причин этого является то, что когда капсула растворяется, она быстро высвобождает все масло мяты перечной в одной области кишечника, что проблематично, так как масло мяты перечной является не очень водорастворимым. Другой причиной является то, что пища в желудочно-кишечном тракте влияет на абсорбированное количество масла мяты перечной.

Вторым недостатком, ассоциированным с одиночными капсулами масла мяты перечной, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой, является нечеткое начало действия. Основным фактором, откладывающим начало действия, является количество времени, которое капсула проводит в желудке, которое варьируется в пределах нескольких часов и зависит от количества пищи в желудке. С целью получения надежного начала действия необходимо принимать капсулы на пустой желудок. Но так как некоторые заболевания желудочно-кишечного тракта обостряются после еды, люди часто хотят начинать лечение обострения немедленно. Соответственно, одиночные капсулы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, неидеальны для лечения обострений заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые запускаются приемом пищи.

Третьим недостатком, присущим одиночным капсулам масла мяты перечной, покрытым кишечнорастворимой оболочкой, является тот факт, что масло мяты перечной является летучим. Если капсулы транспортируют или хранят при температуре существенно выше комнатной в течение длительных периодов времени, масло мяты перечной может испаряться и проникать через капсулу.

Авторы предположили, что указанные проблемы могут быть решены путем разработки композиций, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, состоящих из множества частиц, содержащих масло мяты перечной, но обнаружили, что это трудно осуществить, так как масло мяты перечной является очень летучим. Если ядра частиц, содержащих масло мяты перечной, нагревают или хранят в течение длительных периодов времени при температуре существенно выше комнатной, летучие компоненты масла мяты перечной покидают ядра и проникают через кишечнорастворимую оболочку. Это затрудняет обработку ядер, особенно когда приходит время наносить на ядра кишечнорастворимую оболочку при повышенной температуре.

В патентной заявке США 2012/0207842 авторы описывали получение покрытых кишечнорастворимой оболочкой композиций, состоящих из множества частиц, содержащих L-ментол. С целью предотвращения сублимации L-ментола при обработке ядер авторы прибегли к методикам обработки при низкой температуре. Композиции, состоящие из множества частиц, содержащих L-ментол, описанные в настоящей заявке, обеспечивают профиль высвобождения, который желателен и хорошо работает для некоторых вариантов применения, но не оптимизирован для всех применений.

Авторы идентифицировали необходимость в композициях масла мяты перечной, которые не имеют недостатков, свойственных одиночным капсулам, покрытым кишечнорастворимой оболочкой, и могут быть получены с использованием обычных методик обработки при комнатной температуре.

Сущность изобретения

Композиция, состоящая из множества частиц, которая реализует указанные принципы, включает множество отдельных ядер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые включают гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле на основе микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильную фазу, содержащую гидрогель. Микрокристаллическая целлюлоза действует как полимер, регулирующий высвобождение масла мяты перечной, предотвращая выброс дозы и стабилизируя масло мяты перечной при обработке ядер.

В другом аспекте композиции по изобретению композиция, состоящая из множества частиц, включает множество отдельных покрытых кишечнорастворимой оболочкой ядер, содержащих от около 15% масс./масс. до около 40% масс./масс. масла мяты перечной, от около 35% масс./масс. до около 75% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы и от около 2% масс./масс. до около 15% масс./масс. метилцеллюлозы, где % масс./масс. представляет собой % масс./масс. ядер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

В некоторых случаях включение непрерывного белковоподобного подслоя, покрывающего отдельные ядра и отделяющего отдельные ядра от соответствующей кишечнорастворимой оболочки, может быть преимуществом, так как белковоподобный подслой дополнительно увеличивает стабильность масла мяты перечной. Непрерывный белковоподобный подслой адаптирован для предотвращения смешивания масла мяты перечной с кишечнорастворимой оболочкой.

Некоторые предпочтительные белковоподобные подслои имеют следующие характеристики: подслой может включать желатиновую пленку, нанесенную на ядро, и/или подслой может включать высушенный белковоподобный гель.

Кишечнорастворимая оболочка может иметь температуру стеклования, более высокую, чем стандартная температура кипения масла мяты перечной.

В определенном варианте осуществления изобретения ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, высвобождают не более чем около 20% масла мяты перечной в течение около двух часов после помещения в раствор 0,1 Н HCl и, следовательно, не менее чем около 85% масла мяты перечной в течение около восьми часов при помещении в по существу нейтральное pH окружение.

Предпочтительно ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, являются сферическими и не более чем 3 мм в диаметре.

В первом аспекте метода по изобретению метод получения композиции, состоящей из множества частиц, включает смешивание масла мяты перечной, микрокристаллической целлюлозы, полимера, образующего гидрогель, и воды для получения влажной массы, включающей гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле, образованном микрокристаллической целлюлозой, и гидрофильную массу, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу и воду;

экструдирование влажной массы для получения экструдата; разделение экструдата на отдельные влажные ядра; удаление воды из гидрофильной фазы во влажных ядрах для получения сухих ядер; и нанесение кишечнорастворимой оболочки на высушенные ядра.

Способ может дополнительно включать покрытие оболочкой сухих ядер с помощью жидкого белковоподобного материала и сушку жидкого белковоподобного материала для получения ядер, предварительно покрытых оболочкой перед нанесением кишечнорастворимой оболочки. Жидкий белковоподобный материал может включать желатин. Определенным примером жидкого белковоподобного материала является раствор, содержащий, по меньшей мере, около 50% желатина.

Высушенные ядра могут быть покрыты жидким белковоподобным материалом путем распыления жидкого белковоподобного материала на высушенные ядра.

После получения ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, являются сферическими и не более чем 3 мм в диаметре.

Удаление воды из гидрофильной фазы во влажных ядрах для получения сухих ядер предпочтительно осуществляют без существенного удаления масла мяты перечной.

Во втором аспекте метода по изобретению способ лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта у пациента включает введение пациенту композиции, состоящей из множества частиц, включающей множество отдельных ядер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые включают гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле на основе микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильную фазу, содержащую гель на основе метилцеллюлозы. Введение предпочтительно осуществляют энтерально. При желании композиция, состоящая из множества частиц, перед введением может быть смешана с кислым носителем.

Указанные и другие аспекты, варианты осуществления и преимущества изобретения будут более понятны при изучении сопутствующих чертежей и подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий результаты ускоренного испытания на стабильность композиции, состоящей из множества частиц, по одному варианту осуществления изобретения, которую хранили при 40°C и 75% относительной влажности в течение четырех недель; и

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий результаты двухстадийного теста растворения композиции, состоящей из множества частиц, по одному варианту осуществления изобретения после того, как композицию хранили при 40°C и 75% относительной влажности.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

В разделах Сущность и Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения сделаны ссылки на определенные характеристики изобретения (включая стадии метода). Необходимо понимать, что описание изобретения в настоящей спецификации включает все возможные комбинации таких определенных характеристик, даже если их комбинации четко не описаны вместе. Например, когда определенная характеристика описана в определенном аспекте или варианте осуществления изобретения, такая характеристика также может быть использована, в возможной степени, в комбинации с и/или в контексте других определенных аспектов и вариантов осуществления изобретения и в изобретении в целом.

Термин “включает” используется в настоящем описании, обозначая, что необязательно присутствуют другие ингредиенты, стадии и др. Когда в настоящем описании ссылаются на метод, включающий две или более определенные стадии, стадии можно осуществлять в любом порядке или одновременно (за исключением случаев, когда контекст исключает такую возможность), и метод может включать одну или более стадий, которые проводят до любой из определенных стадий, между двумя определенными стадиями или после всех определенных стадий (за исключением случаев, когда контекст исключает такую возможность).

В настоящем разделе изобретение будет описано более полно со ссылками на его предпочтительные варианты осуществления. Изобретение, однако, может быть осуществлено во множестве различных форм и не должно расцениваться как ограниченное вариантами осуществления изобретения, представленными в настоящем описании. Скорее настоящие варианты осуществления изобретения представлены с той целью, чтобы настоящее описание передавало специалисту в области техники предпочтительные варианты осуществления изобретения.

Так как масло мяты перечной является очень летучим, трудно получить лекарственные формы, содержащие масло мяты перечной. Обычные способы обработки для получения фармацевтических лекарственных форм включают нагревание, осуществление чего предполагает необходимость избегать использования летучих ингредиентов. Авторы обнаружили, что очень трудно получить стабильные композиции, состоящие из множества частиц, содержащих масло мяты перечной, по указанной и другим причинам.

Микрокристаллическая целлюлоза, или “MCC,” представляет собой фармацевтическое вспомогательное вещество, которое широко используется как дезинтегрирующее вещество в твердых пероральных лекарственных формах. MCC обеспечивает разрушение таблеток в водном окружении с усилением высвобождения лекарственного средства. Это осуществляется путем впитывания влаги через поры таблетки и ее разрушения. Так как MCC используют в качестве дезинтегрирующего вещества, она способствует тому, что активные ингредиенты в твердой пероральной лекарственной форме высвобождаются быстрее, чем они могли бы высвобождаться иным образом.

Авторы обнаружили, что МСC также действует как полимер, контролирующий высвобождение масла мяты перечной, и разработали композиции масла мяты перечной, состоящие из множества частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой с использованием MCC в качестве полимера, контролирующего высвобождение в ядре. MCC постепенно высвобождает масло мяты перечной в кишечнике вместо быстрого выброса полной дозы в небольшом участке кишечника. Соответственно MCC в указанных композициях масла перечной, состоящих из множества частиц, осуществляет функцию, противоположную деинтегрирующему веществу, и устраняет недостатки выброса дозы, характерного для обычных однокомпонентных капсул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Сначала описан аспект композиции, состоящей из множества частиц. Композиция, состоящая из множества частиц, адаптирована для транспортировки масла мяты перечной в кишечник и включает множество частиц, которые предпочтительно являются сферическими по форме и по размеру соответствуют проходу через сфинктер привратника, когда он находится в расслабленном состоянии. Диаметр каждой частицы предпочтительно находится в диапазоне от около 0,1 мм до около 3 мм, или от около 1 мм до около 2,5 мм, или менее чем около 1,4 мм. Частицы указанного диаметра являются предпочтительными, так как они могут проходить через сфинктер привратника и не остаются в желудке, как одиночные капсулы, таким образом обеспечивая более надежное развитие действия.

Композиция, состоящая из множества частиц, включает множество отдельных ядер, содержащих масло мяты перечной, каждое из которых покрыто кишечнорастворимой оболочкой. Кишечнорастворимая оболочка позволяет отдельным ядрам проходить через желудок, без высвобождения существенного количества масла мяты перечной. В pH кишечника кишечнорастворимая оболочка растворяется, обнажая ядра и допуская высвобождение масла мяты перечной.

Ядро содержит основной активный ингредиент масло мяты перечной, но также может содержать другие дополнительные активные ингредиенты, такие как одно или более других веществ на основе терпенов, таких как терпены, терпеноиды и/или эфирные масла. Вещества на основе терпенов, которые могут быть использованы в качестве активных ингредиентов, включают среди остальных, без ограничения, L-ментол, тминное масло, апельсиновое масло, имбирное масло, масло куркумы, масло куркумина и масло фенхеля.

Альтернативно, вторым активным ингредиентом может быть вещество не на основе терпенов, которое помогает облегчать симптомы желудочно-кишечных расстройств посредством своих различных действий. Примеры нетерпеновых вторичных активных ингредиентов включают среди остальных, без ограничения, полифенолы, такие как экстракты зеленого чая и порошок алоэ вера, ингибиторы протоновой помпы, противовоспалительные средства и иммунодепрессанты.

Эфирные масла, такие как масло мяты перечной, тминное масло, апельсиновое масло, фенхелевое масло и др., являются жидкими при комнатной температуре. Их обычно рецептируют в виде жидкостей в капсуле с кишечнорастворимой оболочкой. Авторы обнаружили, что эфирные масла могут быть смешаны с целлюлозным наполнителем и вяжущим веществом для получения пасты или влажной массы, но паста, образующаяся путем простого смешивания указанных материалов вместе, не дает ядра желаемой прочности для покрытия подслоем и последующей обработки.

Ядро также может содержать один или более антиоксидантов, которые могут сохранять чистоту масла мяты перечной и других ингредиентов, если используются. Это является полезным, так как масло мяты перечной может окисляться с образованием нежелательных производных. Примеры антиоксидантов, которые могут быть использованы, включают, без ограничения, токоферол (витамин E,) BHT (бутилированный гидрокситолуол), BHA (бутилированный гидроксианизол) и аскорбиновую кислоту.

В ядре масло мяты перечной смешивают с МCC и образующим гидрогель полимерным вяжущим веществом, таким как вяжущее вещество на основе целлюлозы, на основе крахмала и/или на основе повидона. Также понимают, что вяжущие вещества “на основе целлюлозы”, “на основе крахмала” и вяжущие вещества “на основе повидона” включают производные целлюлозы, крахмала и повидона. При смешивании с водой вяжущее вещество набухает с образованием матрицы гидрогеля. Наоборот, MCC и масло мяты перечной являются гидрофобными. Примеры вяжущих веществ на основе целлюлозы включают полимеры на основе метилцеллюлозы, включая, например, метилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Метилцеллюлоза является особенно предпочтительной для использования в композиции.

Когда во время обработки к ядру добавляют воду, указанные материалы разделяются на гидрофобную фазу и гидрофильную фазу. Гидрофобная фаза содержит масло мяты перечной, диспергированное в геле на основе микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильная фаза содержит гидрогель. Следовательно, масло мяты перечной диспергируется в гидрофобной фазе, которая находится в контакте с гидрофильной фазой.

Одним из преимуществ диспергирования масла мяты перечной в MCC является то, что она позволяет удалять избыток воды из ядер без одновременного удаления существенного количества масла мяты перечной. Обычные методики сушки вызывают испарение масла мяты перечной в ядре вместе с водой. Следовательно, получая ядро, включающее гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле на основе микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильную фазу, содержащую полимер на основе метилцеллюлозы, ядро может быть обработано без риска существенной потери масла мяты перечной.

Ядро также может включать фармацевтически приемлемые наполнители, стабилизаторы, вяжущие вещества, поверхностно-активные вещества, технологические добавки и/или дезинтегрирующие вещества. Только в качестве примера обеспечивают подходящие материалы для осуществления указанных функций.

Предпочтительные наполнители включают материалы наполнители из целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, двухосновный фосфат кальция и/или другой фармацевтически приемлемый наполнитель.

Предпочтительные вяжущие вещества включают целлюлозные водорастворимые полимеры, такие как метилцеллюлоза, крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или другие фармацевтически приемлемые вяжущие вещества.

В некоторых случаях в качестве растворителя может быть предпочтительно включать поверхностно-активное вещество. При использовании предпочтительные растворители включают, без ограничения, полисорбат 80 и/или лаурилсульфат натрия. Преимущественно, когда используют полисорбат 80, он также может усиливать абсорбцию активных ингредиентов на основе терпенов в плазму.

Подходящие технологические добавки включают фармацевтически приемлемые технологические добавки для улучшения текучести материалов ядра во время обработки. Предпочтительные технологические добавки включают, без ограничения, коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарин и/или другие фармацевтически приемлемые технологические добавки.

Предпочтительные дезинтегрирующие вещества включают, без ограничения, кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон (кросповидон), гликолат крахмала натрия и/или другую фармацевтически приемлемую технологическую добавку.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции, состоящей из множества частиц, ядра содержат от около 15% масс./масс. до около 40% масс./масс. масла мяты перечной, от около 35% масс./масс. до около 75% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы и от около 2% масс./масс. до около 15% масс./масс. метилцеллюлозы, где % масс./масс. представляет собой % масс./масс. ядер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Так как часто желательно иметь возможность транспортировки продуктов в неохлажденных носителях и их хранения в течение длительного периода времени, авторы выбрали композиции, содержащие множество частиц, включающих масло мяты перечной, стабильные при хранении при 40°C и 75% относительной влажности от 1 дня до 30 дней и даже дольше. Это также будет полезным при распределении композиции, состоящей из множества частиц, в регионах климатической зоны IV.

При разработке композиций, состоящих из множества частиц, содержащих активные ингредиенты на основе терпенов, однако, авторы обнаружили, что летучие ингредиенты иногда проникают через обычные материалы подслоя, которые они использовали для отделения ядер от кишечнорастворимой оболочки. Из-за этого активные ингредиенты приходят в контакт с кишечнорастворимой оболочкой при повышении температуры (25-50°C) или хранении композиции в течение длительного периода времени. Это иногда снижало эффективность кишечнорастворимой оболочки и количество активного ингредиента в ядре.

Авторы решили указанную проблему путем разработки нового материала подслоя, который можно наносить на конечное ядро и который предотвращает выход летучих активных ингредиентов из ядра и проникновение через кишечнорастворимую оболочку при повышенной температуре. Подслой включает белковоподобный материал, который наносят на наружную поверхность каждого ядра для получения по существу непрерывной тонкой пленки, которая образует барьер между ядром и кишечнорастворимой оболочкой, которую наносят после подслоя.

Примеры белковоподобных материалов, которые могут быть использованы в подслое, включают белки, такие как, без ограничения, казеин, сывороточный белок, соевый белок и различные типы желатина (тип A, тип B или производные желатина), или белковоподобные материалы, которые имеют белковоподобные структуры. Особенно предпочтительным материалом, используемым для получения подслоя, является раствор, содержащий, по меньшей мере, около 50% белковоподобного материала, диспергированного в растворителе. Растворителем предпочтительно, но необязательно является вода. Особенно предпочтительным белковоподобным материалом является желатин типа A.

Белковоподобный подслой предпочтительно наносят на ядро в жидкой форме и впоследствии сушат на ядре. После высыхания подслой прилипает к ядру. Примеры жидкой формы белковоподобного материала подслоя включают расплавы и гели. После высыхания подслой образует на ядре непрерывную пленку и обеспечивает барьер между ядром и кишечнорастворимой оболочкой.

Желатин обычно плавится при около 35°C, что ниже нормальной температуры тела около 37°C. С таким условием можно ожидать, что, если композицию, состоящую из множества частиц, включающую желатиновый подслой, нагревают до выше 35°C, подслой расплавляется и высвобождает из ядра активные ингредиенты. Однако авторы наблюдали, что композиции, состоящие из множества частиц с желатиновым подслоем, не высвобождают активные ингредиенты на основе терпенов из ядра даже при нагревании выше 35°C. Это является особенно неожиданным результатом, который обеспечивает множество преимуществ.

Так как белковоподобный подслой предотвращает высвобождение летучего масла мяты перечной из ядра даже при нагревании выше температуры плавления белковоподобного материала, при нанесении белковоподобного подслоя нет необходимости избегать нагревания покрытых подслоем ядер во время обработки. Одной ситуацией, когда это является полезным, является нанесение кишечнорастворимой оболочки. Полимеры для кишечнорастворимой оболочки имеют температуру стеклообразования (T_g), которая часто превышает 35°C. После нанесения на ядро частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, предпочтительно нагревают выше T_g так, что полимер кишечнорастворимой оболочки обжигается, таким образом достигая оптимальной кишечной защиты ядра. Следовательно, использование белковоподобного подслоя между ядром и кишечнорастворимой оболочкой позволяет достигать оптимальной кишечной защиты без высвобождения масла мяты перечной из ядра.

Подслой можно наносить на ядро в виде раствора подслоя, содержащего желатин. Растворителем может быть любой растворитель, в котором растворяется желатин, такой как вода. В предпочтительном варианте осуществления изобретения раствор подслоя включает от около 5% до около 30% масс./масс. желатина и от около 70% до около 95% растворителя. Когда раствору подслоя позволяют высохнуть на ядре, растворитель испаряется, оставляя тонкую желатиновую пленку, которая прилипает к ядру и образует барьер между ядром и кишечнорастворимой оболочкой. Подслой желатиновой пленки предпочтительно составляет от около 3,5% масс./масс. до около 35% масс./масс. частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Неожиданно в проводимых экспериментах сушка ядер, содержащих масло мяты перечной и воду, при от около 15°C до около 25°C не приводила к существенной потере масла мяты перечной при удалении воды посредством сушки в псевдоожиженном слое.

Кишечнорастворимую оболочку наносили на каждое ядро или при использовании подслоя на подслой. В предпочтительном варианте осуществления изобретения кишечнорастворимая оболочка составляет от около 2% масс./масс. до около 35% масс./масс. частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Предпочтительным материалом кишечнорастворимой оболочки является материал на основе метакриловой кислоты, такой как сополимер на основе метакриловой кислоты. Указанные материалы можно смешивать с другими материалами, такими как пластификаторы, для получения раствора для покрытия кишечнорастворимой оболочкой. В типичном варианте осуществления изобретения раствор для покрытия кишечнорастворимой оболочкой включает от около 5% масс./масс. до около 35% масс./масс. воды и высушенные частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержат от 0,5% масс./масс. до около 5% масс./масс. пластификатора, от около 0,05% масс./масс. до около 5% масс./масс. антиадгезива и от около 2% масс./масс. до около 35% масс./масс. сополимера метакриловой кислоты. Только в качестве примера, подходящим пластификатором является триэтилцитрат, и подходящим антиадгезивом является PlasACRYL^® T20 (Emerson Resources, Inc., Norristown, PA). Кишечнорастворимая оболочка составляет предпочтительно от около 3,5% масс./масс. до около 35% масс./масс. множества частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, могут быть покрыты конечной оболочкой. Конечную оболочку используют, например, для преодоления мукоадгезивных свойств некоторых материалов кишечнорастворимой оболочки, которые заставляют множество частиц слипаться вместе во время обработки, хранения или подачи через зонд для энтерального питания. Конечной оболочкой предпочтительно является производное целлюлозы, такое как HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза), HPC (гидроксилпропилцеллюлоза), CMC (карбоксиметилцеллюлоза) или другой фармацевтически приемлемый материал для конечной оболочки. При использовании конечная оболочка составляет предпочтительно от около 1% до 10% масс./масс. конечного множества частиц.

Особенно предпочтительным материалом конечной оболочки является HPMC, так как она не является мукоадгезивной. Как таковая она предотвращает прилипание частиц к стенке желудка, а также к пище в желудке. Это позволяет частицам быстро достигать кишечника, делая начало действия более надежным, чем одиночных капсул.

Профиль высвобождения масла мяты перечной в организме для лечения различных расстройств может варьироваться. Масло мяты перечной может быть использовано для лечения большого количества заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника, гастропарез и функциональная диспепсия, но для оптимального лечения каждого расстройства высвобождение активного ингредиента предпочтительнее в определенной области желудочно-кишечного тракта.

Для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с синдромом раздраженного кишечника, композицию, состоящую из множества частиц, рецептируют для минимизации количества масла мяты перечной, высвобождаемого в желудке и толстой кишке, так, чтобы основная его доля высвобождалась в тонком кишечнике. Предпочтительно 20% или менее масла мяты перечной высвобождается в желудке и 20% или менее масла мяты перечной высвобождается в толстом кишечнике. Также в ряде ситуаций, таких как IBS, масло мяты перечной предпочтительно постепенно высвобождается в течение от около 4 до около 8 часов после того, как частицы проходят через сфинктер привратника в тонкий кишечник с целью доставки активных ингредиентов локально в тонкий кишечник. Такой профиль высвобождения позволяет лечить заболевания желудочно-кишечного тракта и облегчает симптомы, ассоциированные с расстройствами, такими как синдром раздраженного кишечника.

Для лечения желудочно-кишечного заболевания, такого как функциональная диспепсия (классифицируемая как гастродуоденальное расстройство), композицию в форме множества частиц рецептируют так, что масло мяты перечной быстро высвобождается после того, как частицы проходят через желудок и привратник, в течение от около 0 до около 2 часов с целью доставки масла мяты перечной местно в двенадцатиперстный отдел тонкого кишечника для стабилизации пищеварительной системы и/или облегчения симптомов, ассоциированных с функциональной диспепсией. Предпочтительно в желудке высвобождается 20% или менее масла мяты перечной и 20% или менее масла мяты перечной высвобождается в тощей в подвздошной кишках (которые идут после двенадцатиперстной кишки) и ободочной кишке.

Для лечения желудочно-кишечного заболевания, такого как воспалительное заболевание кишечника, включая язвенный колит или болезнь Крона), композицию, состоящую из множества частиц, рецептируют так, что масло мяты перечной быстро высвобождается после того, как частицы проходят через желудок и тонкий кишечник, в течение от около 4 до около 6 часов, с целью доставки масла мяты перечной локально в ободочную кишку для облегчения воспалительного ответа и/или облегчения симптомов, ассоциированных с воспалительным заболеванием кишечника. Предпочтительно 30% или менее масла мяты перечной высвобождается в желудке и тонком кишечнике и более чем 70% масла мяты перечной высвобождается в первые 2 часа после того, как частицы достигают pH ободочной кишки.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, композиции, состоящей из множества частиц, высвобождают не более чем около 20% масла мяты перечной в течение около двух часов после помещения в 0,1 Н раствор HCl и впоследствии не менее чем около 85% масла мяты перечной в течение около восьми часов после помещения в по существу нейтральное pH окружение.

Необходимо понимать, что когда в описании ссылаются на лечение желудочно-кишечного расстройства, тогда термины “лечить”, “лечение” или любые другие варианты слова “лечить”, включают профилактику желудочно-кишечного расстройства.

Композиции ядер позволяют достигать подходящего профиля высвобождения, так как MCC действует как полимер, контролирующий высвобождение масла мяты перечной. Специалист в области техники понимает, что скорость высвобождения масла мяты перечной из ядра можно регулировать путем включения дезинтегрирующего вещества, которое в действительности действует как дезинтегрирующее вещество, или другого обычного полимера, контролирующего высвобождение.

Суточная доза композиции, состоящей из множества частиц, содержащих масло мяты перечной, составляет от около 20 мг до около 1200 мг масла мяты перечной, разделенных на 2 или три дозы в сутки. Каждая лекарственная форма может содержать между 10 мг и 140 мг масла мяты перечной, более предпочтительно около 90-110 мг масла мяты перечной.

Дозы композиции, состоящей из множества частиц, можно вводить спорадически при необходимости лечения острого воспаления желудочно-кишечного тракта или можно вводить как часть длительной схемы лечения расстройств ЖКТ, таких как синдром раздраженного кишечника, функциональная диспепсия, гастропарез или воспалительное заболевание кишечника. Пациентом, получающим лечение, может быть человек или животное.

Множество частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, могут быть получены в подходящих фармацевтических иди медицинских пищевых лекарственных формах, таких как капсула, таблетка или саше, или смешаны с кислым пищевым носителем и непосредственно поданы при помощи зонда. Типичная лекарственная форма содержит около 400 мг частиц, но, в зависимости от желаемой дозировки, указанное количество можно регулировать. Кислые пищевые носители включают цитрусовые соки и пищевые продукты, такие как, например, яблочный соус и яблочный сок.

Композицию, состоящую из множества частиц, предпочтительно рецептируют для введения энтерально, например перорально или посредством питательного зонда, пациенту человеку или животному для обеспечения получения пациентом эффективного количества масла мяты перечной в течение нескольких часов после потребления. Питательный зонд может помочь пациентам, которые имеют ахалазию, дисфагию или другое расстройство, которое не позволяет им получать капсулу перорально с водой. Альтернативно, для пациентов, которые не могут глотать более крупные капсулы, частицы могут быть размешаны в яблочном соусе.

Далее описан предпочтительный способ получения композиции, состоящей из множества частиц. Ядро обычно получают путем влажного гранулирования материалов ядра во влажную массу, экструдирования влажной массы для получения экструдата, нарезания экструдата на множество кусочков ядер и сферонизации кусочков ядер. Сферонизированные кусочки ядер затем сушат в сушилке, такой как сушилка в псевдоожиженном слое, для удаления воды. При желании высушенные сферонизированные ядра затем просеивают для отделения ядер различных размеров.

Если желательно высушенные сферонизированные ядра затем покрывают оболочкой с помощью белковоподобного материала подслоя. Одним путем нанесения материала подслоя на ядра является получение раствора подслоя и распыление раствора подслоя на ядра. Существуют различные обычные методы осуществления этого, но предпочтительным методом является метод Вюрстера, или покрытие оболочкой в псевдоожиженном слое (верхнее распыление или нижнее распыление). Раствору подслоя впоследствии позволяют высохнуть на ядрах, оставляя каждое ядро покрытым тонкой, непрерывной белковоподобной пленкой. При желании покрытые подслоем ядра просеивают для их разделения по различным размерам.

Затем кишечнорастворимую оболочку наносят на покрытые подслоем ядра или непосредственно на ядра, если не используют подслой. Одним способом нанесения кишечнорастворимой оболочки является ее распыление на покрытые подслоем ядра. Существуют различные обычные методы для осуществления этого, но предпочтительным является метод Вюрстера, или покрытие оболочкой в псевдоожиженном слое. Частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, впоследствии сушат. В рамках процесса покрытия кишечнорастворимой оболочкой, ядра предпочтительно нагревают в условиях от около 20°C до около 50°C для отверждения материала кишечнорастворимой оболочки выше T_g.

Если желательно на частицы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, может быть нанесена конечная оболочка. Одним способом нанесения конечной оболочки является распыление ее на ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Существуют различные обычные способы для осуществления этого, но предпочтительным способом является метод Вюрстера, или покрытие оболочкой в псевдоожиженном слое.

Более определенный способ получения композиции, состоящей из множества частиц, включает смешивание масла мяты перечной, микрокристаллической целлюлозы, полимера, образующего гидрогель, и воды для получения влажной массы. Влажная масса включает гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле, образованном микрокристаллической целлюлозой, и гидрофильную фазу, содержащую гидрогель и воду. Влажную массу экструдируют для получения экструдата и экструдат делят на отдельные влажные ядра. Воду удаляют из гидрофильной фазы во влажных ядрах для получения сухих ядер. Затем на высушенные ядра наносят кишечнорастворимую оболочку.

Другим аспектом метода по изобретению является способ лечения желудочно-кишечного расстройства. Указанный способ включает введение пациенту композиции, состоящей из множества частиц, включающих множество отдельных ядер, включающих гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле на основе микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильную фазу, содержащую метилцеллюлозу и кишечнорастворимую оболочку на отдельных ядрах.

Композицию, состоящую из множества частиц, можно вводить энтерально посредством использования обычной пероральной лекарственной формы, такой как таблетка, капсуловидная таблетка, капсула или саше, среди остальных.

Другие энтеральные средства для введения композиций, состоящих из множества частиц, или перорально, или посредством зонда предназначены для добавления их в пищу. В указанных обстоятельствах композицию, состоящую из множества частиц, смешивают с кислым пищевым носителем, таким как яблочный сок, или другим кислым носителем, которые предотвращают преждевременное высвобождение активных ингредиентов, и затем дают пациенту.

Примеры

Настоящий раздел обеспечивает специфические примеры композиции, состоящей из множества частиц, и методические аспекты изобретения. Настоящие примеры обеспечивают для иллюстрации определенных предпочтительных аспектов и вариантов осуществления изобретения, но рамки изобретения не ограничены представленными примерами.

Пример 1: Получение композиции, состоящей из множества частиц

Ядра получали с использованием микрокристаллической целлюлозы (MCC), коммерчески доступной под названием AVICEL^® PH 102 (FMC Corp., Philadelphia, PA), метилцеллюлозы, коммерчески доступной под названием METHOCEL^® A15LV (Dow Chemical Co., Midland, MI), дистиллированного масла мяты перечной и USP очищенной воды.

33,25 кг MCC, 1,75 кг метилцеллюлозы и 15 кг масла мяты перечной смешивали с водой для получения влажной массы. Влажную массу гранулировали в грануляторе с большим усилием сдвига. Гранулированную влажную массу затем экструдировали и сферонизировали. Сферонизированные частицы впоследствии сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем для получения непокрытых оболочкой ядер. Температура сушки составляла около 16°C.

Непокрытые оболочкой ядра покрывали оболочкой методом Вюрстера с использованием 37 кг композиции подслоя, содержащей около 15% кислого костного желатина и 85% USP воды, и сушили.

Покрытые подслоем ядра покрывали оболочкой с помощью метода Вюрстера с использованием 31 кг 20% масс./масс. суспензии для покрытия оболочкой, содержащей KOLLICOAT^® MAE 30 DP, PlasACRYL^® T20, триэтилцитрат USP и очищенную воду USP. Масса сухого твердого вещества KOLLICOAT® MAE 30 DP составила приблизительно 5,4 кг. Масса сухого твердого вещества триэтилцитрата составила приблизительно 0,28 кг. Масса сухого твердого вещества PlasACRYL^® T20 составила приблизительно 0,5 кг. Ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, затем сушили при около 40°C.

Ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, покрывали оболочкой с помощью метода Вюрстера с использованием 26 кг раствора конечной оболочки, содержащего около 10% масс./масс. гидроксилпропилметилцеллюлозы и 90% воды USP, и сушили при около 40°C.

Пример 2: Исследование стабильности композиции, состоящей из множества частиц, примера 1

Композицию, состоящую из множества частиц, описанную в примере 1, последовательно тестировали, чтобы убедиться, что желатиновый подслой предотвращает испарение и выход масла мяты перечной из ядра при хранении при повышенной температуре в течение длительного периода времени.

В первой группе экспериментов авторы получали капсулы, содержащие композицию, состоящую из множества частиц, и хранили их при 40°C и 75% относительной влажности в течение четырех недель. Каждую неделю авторы измеряли количество масла мяты перечной в выбранной капсуле. На фиг. 1 показаны результаты проведенного исследования в виде графика количества миллиграммов L-ментола на капсулу как функция времени. Результаты показывают, что количество L-ментола в капсулах остается более или менее постоянным на уровне около 34 мг в течение периода четырех недель. Полученные результаты доказывают, что желатиновый подслой сохраняет целостность ядра.

Во второй серии экспериментов авторы симулировали среду желудочно-кишечного тракта и измеряли профиль растворения композиции, состоящей из множества частиц, для того, чтобы удостовериться, что кишечнорастворимая оболочка работает и почти все масло мяты перечной будет высвобождаться из ядра в течение около 8,5 часов. Это было обычное двухстадийное исследование растворимости, в котором образец помещали в кислую среду (0,1 Н HCl) в течение около двух часов и впоследствии помещали в нейтральную среду (pH 6,8) на оставшийся период времени.

Результаты проведенного эксперимента показаны на фиг. 2 как % высвобождения масла мяты перечной, представленный как количество мг L-ментола, c течением времени. Через два часа в кислом окружении, каждый из тестируемых образцов высвобождал только около 10% или менее масла мяты перечной, показывая, что кишечнорастворимая оболочка была интактной и работала нормально. В течение следующих 6,5 часов в нейтральной среде масло мяты перечной постепенно высвобождалось из ядра.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, как обычно понимают в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, и в момент его подачи. Хотя различные методы и материалы, сходные или эквивалентные таковым, описанным в настоящем описании, могут быть использованы в осуществлении или тестировании настоящего изобретения, описаны подходящие методы и материалы. Специалист должен понимать, что используемые и описанные материалы и методы представляют собой примеры и могут быть не единственными подходящими для применения в изобретении.

В спецификации описаны типичные предпочтительные варианты осуществления изобретения и хотя используются специфические термины, они используются только в описательном смысле и не с целью ограничения. Изобретение описано в некоторых подробностях, но очевидно, что различные модификации и изменения могут быть осуществлены в рамках и тенденции изобретения, как описано в вышеуказанной спецификации и в формуле изобретения.

Изобретение относится к композиции для лечения желудочно-кишечного расстройства. Указанная композиция включает множество отдельных ядер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, причем ядра включают гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле на основе микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильную фазу, содержащую гидрогель на основе метилцеллюлозы, а также непрерывный слой желатинового подслоя, покрывающий отдельные ядра и отделяющий отдельные ядра от соответствующих кишечнорастворимых оболочек. Также изобретение относится к способу получения указанной композиции и способу лечения желудочно-кишечного расстройства, включающему введение данной композиции пациенту. Композиция по изобретению характеризуются стабильностью и обеспечивает предотвращение выхода масла мяты перечной из ядра в процессе хранения при 40°С и 75% относительной влажности в течение от 1 до 30 дней. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

1. Композиция для лечения желудочно-кишечного расстройства, состоящая из множества частиц, включающая множество отдельных ядер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, ядра включают гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле на основе микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильную фазу, содержащую гидрогель на основе метилцеллюлозы; при этом композиция дополнительно включает непрерывный слой желатинового подслоя, покрывающий отдельные ядра, и отделяющий отдельные ядра от соответствующих кишечнорастворимых оболочек; и при этом слой непрерывного желатинового подслоя адаптирован для предотвращения выхода масла мяты перечной из ядра при хранении композиции при 40°С и 75% относительной влажности в течение от 1 дня до 30 дней.

2. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.1, где слой непрерывного желатинового подслоя включает желатиновую пленку, прилепленную к ядру.

3. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.1, где слой непрерывного желатинового подслоя включает высушенный желатиновый гель.

4. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.1, где кишечнорастворимая оболочка имеет температуру стеклообразования выше, чем стандартная температура кипения масла мяты перечной.

5. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.1, где ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, высвобождают не более чем около 20% масла мяты перечной в течение около двух часов после помещения в 0,1 Н раствор HCl и впоследствии не менее чем около 85% масла мяты перечной в течение около восьми часов после помещения в по существу нейтральное рН окружение.

6. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.1, где ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, являются сферическими и не более чем 3 мм в диаметре.

7. Композиция для лечения желудочно-кишечного расстройства, состоящая из множества частиц, включающая множество отдельных ядер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, содержащих от около 15% масс./масс. до около 40% масс./масс. масла мяты перечной, от около 35% масс./масс. до около 75% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы и от около 2% масс./масс. до около 15% масс./масс. метилцеллюлозы, где % масс./масс. представляет собой % масс./масс. ядер, покрытых кишечнорастворимой оболочкой; при этом композиция дополнительно включает непрерывный слой желатинового подслоя, покрывающий ядра и отделяющий ядра от соответствующих кишечнорастворимых оболочек; и при этом слой непрерывного желатинового подслоя адаптирован для предотвращения выхода масла мяты перечной из ядра при хранении композиции при 40°С и 75% относительной влажности в течение от 1 дня до 30 дней.

8. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.7, где непрерывный желатиновый подслой включает желатиновую пленку, прилепленную к ядру.

9. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.7, где непрерывный желатиновый подслой включает высушенный желатиновый гель.

10. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.7, где кишечнорастворимая оболочка имеет температуру стеклообразования выше, чем стандартная температура кипения масла мяты перечной.

11. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.7, где ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, высвобождают не более чем около 20% масла мяты перечной в течение около двух часов после помещения в 0,1 Н раствор HCl и впоследствии не менее чем около 85% масла мяты перечной в течение около восьми часов после помещения в по существу нейтральное рН окружение.

12. Композиция, состоящая из множества частиц, по п.7, где ядра, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, являются сферическими и не более чем 3 мм в диаметре.

13. Способ получения композиции для лечения желудочно-кишечного расстройства, состоящей из множества частиц, способ включает:

смешивание масла мяты перечной, микрокристаллической целлюлозы, полимера метилцеллюлозы и воды для получения влажной массы, включающей гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспергированное в геле из микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильную фазу, содержащую полимер метилцеллюлозы и воду;

экструдирование влажной массы для получения экструдата;

разделение экструдата на отдельные влажные ядра;

удаление воды из гидрофильной фазы во влажных ядрах для получения сухих ядер;

покрытие оболочкой сухих ядер с помощью жидкого желатинового материала и сушку жидкого желатинового материала для получения покрытых подслоем ядер; и

нанесение кишечнорастворимой оболочки на ядра, покрытые подслоем;

при этом слой непрерывного желатинового подслоя адаптирован для предотвращения выхода масла мяты перечной из ядра при хранении композиции при 40°С и 75% относительной влажности в течение от 1 дня до 30 дней.

14. Способ по п.13, где жидким желатиновым материалом является раствор, содержащий, по меньшей мере, около 50% желатина.

15. Способ по п.13, где покрытие оболочкой сухих ядер с помощью жидкого желатинового материала включает распыление жидкого желатинового материала на сухие ядра.

16. Способ по п.13, где ядро, покрытое кишечнорастворимой оболочкой, является сферическим и не более чем 3 мм в диаметре.

17. Способ по п.13, где удаление воды из гидрофильной фазы во влажных ядрах для получения сухих ядер осуществляют без значительного удаления масла мяты перечной.

18. Способ лечения желудочно-кишечного расстройства у пациента, способ включает введение пациенту композиции, состоящей из множества частиц, включающей множество отдельных покрытых кишечнорастворимой оболочкой ядер, ядра включают гидрофобную фазу, содержащую масло мяты перечной, диспегированное в геле на основе микрокристаллической целлюлозы, и гидрофильную фазу, содержащую гидрогель на основе метилцеллюлозы; при этом композиция дополнительно включает непрерывный слой желатинового подслоя, покрывающий отдельные ядра и отделяющий отдельные ядра от соответствующих кишечнорастворимых оболочек; и при этом слой непрерывного желатинового подслоя адаптирован для предотвращения выхода масла мяты перечной из ядра при хранении композиции при 40°С и 75% относительной влажности в течение от 1 дня до 30 дней.

19. Способ по п.18, где введение проводят энтерально.

20. Способ по п.18, где композицию, состоящую из множества частиц, перед введением смешивают с кислым носителем.