ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ МЕНТОЛА В ЛЕЧЕНИИ КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/45 A61K47/38 A61K47/00 A61K9/22 A61K9/32 A61P1/00 A61P29/00 

Настоящее изобретение относится к композициям с модифицированным высвобождением, содержащим ментол, включенный в гидрофильные матрицы гидроксипропилметилцеллюлозы, загруженные в монолитную систему с гастрорезистентным покрытием.

Композиции по изобретению модулируют активность ментола, снижая частоту его введения и модулируя его высвобождение в конкретных местах желудочно-кишечного тракта.

Композиции по изобретению являются полезными в лечении кишечных расстройств воспалительного, иммунологического и/или системного происхождения, в частности в лечении синдрома раздраженного кишечника.

Предшествующий уровень техники

Применение перечной мяты в лечении симптомов синдрома раздраженного кишечника (IBS), в частности спазмов желудочно-кишечного тракта, скопления газов и болей в области живота, было подтверждено и консолидировано многочисленными исследованиями за последние годы. Спазмолитическое действие масла перечной мяты на гладкую мускулатуру пищеварительного тракта хорошо известно. Это действие было различным образом продемонстрировано in vitro и in vivo, особенно на волокнах гладкой мускулатуры толстой кишки. Ингредиентом, главным образом ответственным за действия масла перечной мяты, является ментол, который обладает ярко выраженным спазмолитическим действием, обусловленным следующими механизмами действия:

- ингибирование каналов Са²⁺, присутствующих на клетках гладкой мускулатуры, которые вовлечены в механизм сокращения;

- активация рецепторов толстой кишки TRPM8 (Transient Receptor Potential Channel, канал с транзиторным рецепторным потенциалом), индуцирующих продолжительный эффект релаксации в мышцах толстой кишки (известных как холодовые рецепторы);

- ингибирование рецепторов TRPA1, индуцирующих проксимальное и дистальное сокращение толстой кишки.

Ввиду этих свойств, особенно желательной целью является специфичное к толстой кишке высвобождение ментола, начиная с дистальной подвздошной кишки, с подходящим периодом задержки, вплоть до достижения дистальной части тонкой кишки, что таким образом обеспечивает медленное, постепенное, постоянное высвобождение продукта через тракт толстой кишки.

Препараты с эфирным маслом мяты, характеризующиеся гастрорезистентным покрытием, известны и уже имеются в продаже. Однако профиль высвобождения известных препаратов является неудовлетворительным, потому что он не гарантирует однородное высвобождение на протяжении тракта толстой кишки.

В US 2012/207842 раскрыта система с отсроченным высвобождением, состоящая из множества частиц, с гастрорезистентным покрытием (2 часа при рН 1, 2), с быстрым высвобождением при нейтральном рН (более 80% ментола за максимум 2 часа). Ядро является системой не с модифицированным высвобождением, а с немедленным высвобождением или с ограниченным контролем высвобождения (от 45 минут до 2 часов). Указанный документ требует использования гидроксипропилметилцеллюлозы в ядре и подслое, не для контролирования высвобождения, а в качестве связующего вещества для получения гранул и в качестве агента, образующего покрытие, в конечном пленочном покрытии.

В WO 01/76392 раскрыта композиция с кишечно-растворимым покрытием, содержащая чеснок в качестве активного ингредиента. Активный ингредиент быстро высвобождается в тонком кишечнике. Композиция может содержать экстракт перечной мяты (не чистый ментол) в качестве ароматизатора. Масло мяты присутствует во внешнем кишечно-растворимом пленочном покрытии, и, следовательно, не подвергается никакому контролю за высвобождением в кишечной среде, в которую экстракт, таким образом, высвобождается немедленно. Следовательно, в указанном документе не раскрыт препарат ментола с отсроченным высвобождением, специфичный к толстой кишке, тем более препарат, в котором ментол диспергирован в гидрофильной матрице.

В CN 102008547 раскрыты капсулы, содержащие масло Mentha rotundifoliae (имеющее незначительное содержание ментола), покрытые акриловыми смолами. Таким образом, этот документ не только не относится к кристаллическому ментолу, но и препараты, описанные в указанном документе, не обладают эффектом отсрочки высвобождения активного ингредиента в толстой кишке, а обладают лишь гастрорезистентностью.

Описание изобретения

Было обнаружено, что оптимальное специфичное к толстой кишке медленное высвобождение ментола может быть получено посредством монолитной фармацевтической композиции, содержащей:

а) ядро, содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, где ментол диспергирован в размолотой, со-размолотой или микронизованной форме с размером частиц в диапазоне от 100 нм до 1200 мкм;

б) гастрорезистентное покрытие ядра (а).

Препараты по изобретению, характеризующиеся ядром с монолитной матрицей, способны модулировать, контролировать и замедлять высвобождение активного ингредиента на протяжении 8-24 часов. Гастрорезистентное покрытие ядра предотвращает высвобождение in vitro в течение по меньшей мере 2 часов в условиях рН менее 1,2-5,5.

Гастрорезистентное покрытие обычно состоит из производных целлюлозы, фталатов, сукцинатов целлюлозы, полимеров метакриловой или полиметакриловой кислоты, шеллака или алыинатов, предпочтительно из шеллака и гидроксипропилметилцеллюлозы, или этилцеллюлозы с альгиновой кислотой, или полиметакрилатов (рН-зависимое), или простой этилцеллюлозы и/или гидроксипропилметилцеллюлозы (рН-независимое/период задержки). Смесь шеллака и гидроксипропилметилцеллюлозы является особенно предпочтительной.

Матричное ядро покрыто количеством полимера/смолы, достаточным, чтобы гарантировать, что оно останется невредимым в желудочном и кишечном соке в течение по меньшей мере 2-4 часов до высвобождения активного ингредиента из ядра (период задержки). Для уменьшения влияния вариабельности времени опустошения желудка, препараты могут содержать дополнительное гастрорезистентное покрытие (рН-зависимое), внешнее по отношению к ядру матрицы (рН-независимое) и к покрытию целлюлозной пленкой (рН-независимое), для дополнительной отсрочки контакта между биологическими жидкостями и ядром с модифицированным высвобождением (пролонгированное высвобождение).

Таким образом система предотвращает раннее высвобождение во время прохождения желудка-тощей кишки, и достигается медленное высвобождение в течение вплоть до 24 часов, чтобы обеспечить гомогенное распределение лекарственного средства в восходящем, поперечном и нисходящем трактах толстой кишки.

Таким образом, композиции по изобретению отличаются от обычных форм с отсроченным высвобождением (гастрорезистентных и/или с периодом задержки), которые могут достигать дистальной части подвздошной кишки и/или начальной части толстой кишки, но затем быстро высвобождают активный компонент, не будучи равномерно распределенными в тракте толстой кишки.

Применение гидроксипропилметилцеллюлозы с разными реологическими характеристиками (свойствами вязкости/набухания) матричного ядра позволяет модулировать высвобождение постепенным программируемым образом в течение периода от 8 до 24 часов. Гидроксипропилметилцеллюлоза, используемая согласно изобретению, обладает эффективной вязкостью, измеренной при 20°С в 2%-ном водном растворе в диапазоне от 3 до 200000 мПа⋅с, предпочтительно от 30 до 150000, и более предпочтительно от 50 до 100000. Может быть использован один тип гидроксипропилметилцеллюлозы или смесь по меньшей мере двух типов гидроксипропилметилцеллюлозы с разными вязкостями. Гидроксипропилметилцеллюлоза имеется в продаже у Dow Chemical под марками Methocel, или у Ashland под марками Benecel. Предпочтительными примерами гидроксипропилметилцеллюлозы являются те, которые обладают такими же характеристиками, что и коммерческие продукты Methocel K100lv, K15М, K4М и K100М. Особенно предпочтительным является использование гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость аналогичную вязкости Methocel K100 lv, в диапазоне от 78 до 117 мПа⋅с (также при 20°С в 2%-ном водном растворе).

Композиции по изобретению обычно будут содержать стандартную дозу, в диапазоне от 10 до 1200 мг ментола, предпочтительно 50-200 мг ментола.

Массовое соотношение между ментолом и гидрофильной матрицей варьируется от 1:5 до 4:1 (предпочтительно 1:3).

Композиции по изобретению также могут содержать другие эксципиенты, такие как увлажнители, ионные или неионные поверхностно-активные вещества, разрыхлители, супер-разрыхлители, сшитые полимеры, комплексообразующие агенты и смазывающие агенты.

Примеры указанных эксципиентов включают фосфатиды, лецитины, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана, пальмитат сахарозы, лаурилсаркозинат натрия, холевые кислоты, полоксамер, циклодекстрины, крахмалы, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу и сшитые поливинилпирролидоны.

Гидрофильная матрица из гидроксипропилметилцеллюлозы возможно может быть модифицирована путем добавления липофильных ингредиентов (жирных кислот, жирных спиртов, триглицеридов), водорастворимых ингредиентов (полиолов, маннита, лактозы, трегалозы), вододиспергируемых ингредиентов (микрокристаллической целлюлозы) или нерастворимых в воде ингредиентов (двухосновного фосфата кальция, солей кальция и магния) для модулирования кинетики высвобождения.

Композиции по изобретению максимизируют фармакологический эффект ментола в лечении синдрома раздраженного кишечника вследствие их способности нести активный ингредиент и специфично высвобождать его в толстой кишке. Гастрорезистентное покрытие должно обеспечить поддержание структуры в течение примерно 1-2 часов при рН 1,2, с профилем контролируемого высвобождения в течение следующих 8-24 часов при рН 7,2, таким образом обеспечивая фармакологическое покрытие от восходящего тракта до поперечного и нисходящего тракта толстой кишки.

Для предполагаемого применения важно гарантировать контролируемое высвобождение, начиная с терминального тракта подвздошной кишки и продолжая через весь тракт толстой кишки. Также необходимо гарантировать определенную однородность количества, высвобождаемого с течением времени, и одновременно обеспечить его активность как на местном, так и на системном уровне, когда часть активного ингредиента высвобождена. Таким образом, композиции по изобретению являются особенно полезными для лечения острых и хронических желудочно-кишечных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), диарея, запор, болезнь Крона, язвенный колит и заболевание кишечника (IBD) в целом.

Для получения композиций по изобретению могут быть использованы традиционные методики, такие как прямое прессование, влажное гранулирование, сухая трамбовка/гранулирование и гранулирование из расплава.

Поскольку ментол представляет собой большой кристалл, его нельзя обрабатывать как таковой для получения и изготовления разных фармацевтических форм, и поэтому он должен быть подвергнут процессу активации путем размалывания, и/или микронизации, и/или соразмалывания продукта либо отдельно, либо с загрузкой некоторых инертных разбавляющих эксципиентов.

Продукт, который исходно находится в форме полупрозрачных кристаллов размерами в несколько сантиметров, подходящим образом размалывают, микронизуют и/или совместно размалывают с другими функциональными эксципиентами, такими как целлюлозы, крахмалы, декстрины, фосфат кальция, полиолы, коллоидные диоксиды кремния и другие разбавители, с получением продукта с размерами в диапазоне от 100 нм до 1200 мкм; предпочтительно от 50 до 700 мкм.

Продукт, обработанный таким образом, возможно с добавлением эксципиентов, таких как увлажнители, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, супер-разрыхлители, скользящие вещества, ингибиторы спекания или смазывающие агенты, затем включают в гидроксипропилметилцеллюлозную матрицу, используя подходящую методику влажного или сухого гранулирования, прямого разделения, прямого прессования, совместного размола, гранулирования из расплава или экструзионного гранулирования.

Внешнее покрытие, состоящее из веществ, обладающих гастрорезистентными и/или высвобождающими свойствами при разных кишечных значениях рН (рН-зависимые) и/или свойствами рН-независимого периода задержки (отсроченное высвобождение), затем наносят на полученное таким образом ядро. Согласно общему воплощению изобретения сначала получают гидроксипропилметилцеллюлозную матрицу, содержащую один или более типов гидроксипропилметилцеллюлозы, где диспергирован микронизованный, размолотый или соразмолотый ментол. Затем добавляют различные функциональные эксципиенты посредством различных фармацевтических способов, необходимые для того, чтобы разбавить продукт и сделать его пригодным для обработки. Соотношение активного ингредиента к матрице может варьироваться от 1:1 до 1:9, и соотношение активного ингредиента к эксципиенту обычно не должно превышать 1:4; оптимальное количество составляет от 0,1% до 50%.

К этой смеси может быть добавлено различное количество разбавителей вплоть до 50%, смазывающих агентов (0,5-3%), скользящих веществ (0,5-3%), разрыхлителей и супер-разрыхлителей (0,1-40%), и комплексообразующих агентов (0,1-40%).

Композиции по изобретению также могут содержать другие активные ингредиенты, с синергической, дополняющей или другой полезной активностью. Примеры таких ингредиентов включают пробиотики (молочнокислые бактерии, бифидобактерии), пищеварительные ферменты (кишечные соки), пребиотики (бутираты, пропионаты, средне-длинноцепочечные жирные кислоты, омега-3-жирные кислоты или сложные эфиры), волокна (подорожник, гуаровая камедь, волокна акации, поликарбофил кальция), антисмазматические средства (тримебутин и его соли, отилония бромид и другие соли, дицикломин и его соли, тиропрамид, пропантелин и их соли, бипериден и его соли, октатропин и его соли, мемантин и дитропан), лекарственные средства, активные при IBD и IBS, такие как противовоспалительные средства (мезалазин, кортикостероиды, азатиоприн, меркаптопурин, альфа-липоевая кислота), лекарственные средства, активные при IBS (лубипростон, линаклотид), экстракты или активные ингредиенты растительного происхождения (артишок, астаксантин, ромашка, куркумин, босвеллия, зеленый чай, эхинацея), лактоферрин и антибиотики с локальным местным действием, такие как рифаксимин и рифамицин.

С точки зрения характеристик растворимости, контакт между композициями, описанными выше, и водой или кишечными биологическими жидкостями вызывает отсроченное, сайт-специфичное высвобождение активного ингредиента. Эксципиенты и полимеры, присутствующие в структуре, регулируют смачиваемость системы и однородное растворение ментола в пределах ограниченных интервалов высвобождения, таким образом способствуя его локализованной активности и непрерывной, постепенной абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример 1

50 г активированного ментола загружают в миксер/гранулятор с 200 г двухосновного фосфата кальция, 200 г микрокристаллической целлюлозы и 150 г маннита.

К этой же системе последовательно добавляют 2 г кросповидона, 8 г лецитина и 150 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K100 lv).

Ингредиенты смешивают до достижения гомогенной дисперсии матриц и затем последовательно добавляют 5 г стеарата магния и 5 г коллоидного диоксида кремния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 770 мг/таблетка для введения 50 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 30 г шеллака (25%), 12 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 6 г глицерина, так что получается таблетка со средней массой 818 мг.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2, они демонстрировали следующий профиль высвобождения: не более 20% через 60 минут, не более 60% через 240 минут, и не более 80% через 480 минут; в любом случае значение должно быть более 70% через 24 часов.

Пример 2

50 г активированного ментола загружают в гранулятор/гомогенизатор и добавляют 55 г маннита.

В этот же гранулятор добавляют 100 г гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС K100 lv), 55 г гидроксипропилметилцеллюлозы (K4М) и 50 мг микрокристаллической целлюлозы.

Ингредиенты смешивают до достижения гомогенной дисперсии матриц и затем последовательно добавляют 210 г фосфата кальция, 3 г стеарата магния и 5 г коллоидного диоксида кремния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 530 мг/таблетка для введения 50 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 20 г шеллака (25%)20, 8 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 2 г глицерина, так что получается таблетка со средней массой 560 мг.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2, они демонстрировали следующий профиль высвобождения: не более 10% через 60 минут, не более 40% через 240 минут, и не более 70% через 480 минут; в любом случае значение должно быть более 70% через 24 часов.

Пример 3

800 г ментола загружают в гранулятор/гомогенизатор и добавляют 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы (K100 lv), 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы (K15М), 480 г маннита и 252 г микрокристаллической целлюлозы.

Ингредиенты смешивают в течение по меньшей мере 15 минут с получением гомогенной смеси.

Затем последовательно добавляют 8 г кроскармеллозы, 40 г лецитина, 40 г коллоидного диоксида кремния и 20 г стеарата магния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 510 мг/таблетка для введения 200 мг активного ингредиента на таблетку.

Полученные ядра покрывают 500 г шеллака (aquagold 25%), 50 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 25 г глицерина. Получают гастрорезистентное пленочное покрытие с массой покрытия примерно 50 мг на таблетку.

Подвергаясь тесту на растворение при рН 1,2 и затем при рН 7,2, таблетки демонстрировали следующий профиль высвобождения: при рН 1,2: 0% через 120 минут; при рН 7,2: не более 25% через 60 минут, не более 50% через 180 минут, и не более 80% через 8 часов; более 80% через 12 часов.

Пример 4

800 г ментола загружают в гранулятор/гомогенизатор и добавляют 200 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 200 г полиоксиэтиленоксида (PEO-20NF), 480 г маннита и 252 г микрокристаллической целлюлозы.

Ингредиенты смешивают в течение по меньшей мере 15 минут с получением гомогенной смеси.

Затем последовательно добавляют 8 г кроскармеллозы, 40 г лецитина, 40 г коллоидного диоксида кремния и 20 г стеарата магния.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 510 мг/таблетка для введения 200 мг активного ингредиента на таблетку.

Полученные ядра покрывают водной дисперсией, содержащей 80 г этилцеллюлозы, 16 г альгината натрия, 2 г диоксида титана и 2 г стеариновой кислоты. Получают пленочное покрытие с массой покрытия примерно 25 мг на таблетку.

Подвергаясь тесту на растворение таблетки демонстрировали следующий профиль высвобождения: при рН 1,2: менее 10% через 120 минут; при рН 7,2: не более 25% через 60 минут, не более 60% через 180 минут, и не более 80% через 8 часов; более 80% через 24 часов.

Пример 5

500 г активированного ментола загружают в миксер/гранулятор с 350 г двухосновного фосфата кальция.

К этой системе последовательно добавляют 2 г кросповидона и 150 г гидрофильной матрицы из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС 15М).

Ингредиенты смешивают до достижения гомогенной дисперсии матриц; затем последовательно добавляют 5 г стеарата магния, 5 г коллоидного диоксида кремния и 8 г глицерилбегената.

Конечную смесь прессуют до стандартной массы 1020 мг/таблетка для введения 500 мг активного ингредиента на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой с помощью гастрорезистентного раствора/суспензии на основе 160 г шеллака (25%), 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 8 г глицерина.

Таблетки остаются невредимыми в течение по меньшей мере 2 часов, подвергаясь тесту на распадаемость при рН 1,2. Подвергаясь тесту на растворение при рН 7,2, они демонстрируют следующий профиль высвобождения: не более 35% через 60 минут, не более 65% через 240 минут, и не более 80% через 480 минут; в любом случае значение должно составлять более 80% через 24 часов.

Описана специфичная к толстой кишке фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением. Фармацевтическая композиция содержит а) ядро с монолитной матрицей, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, в которой ментол диспергирован в размолотой или микронизированной форме, где массовое соотношение ментола к гидроксипропилметилцеллюлозе находится в диапазоне от 1:5 до 4:1, и б) гастрорезистентное покрытие ядра (а). Ядро может содержать только одну гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую эффективную вязкость при 20^оС в 2%-ном водном растворе в диапазоне от 80 до 120 мПа·с или смесь по меньшей мере двух гидроксипропилметилцеллюлоз, обладающих разными значениями эффективной вязкости. Композиция по изобретению применяется для лечения синдрома раздраженного кишечника. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает профиль высвобождения ментола на протяжении 24 часов. 12 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, специфичным к толстой кишке, содержащая:

а) ядро с монолитной матрицей, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, в которой ментол диспергирован в размолотой или микронизованной форме, где массовое соотношение ментола к гидроксипропилметилцеллюлозе находится в диапазоне от 1:5 до 4:1,

б) гастрорезистентное покрытие ядра (а).

2. Композиция по п. 1, где ментол, диспергированный в размолотой форме, совместно размолот с другими функциональными эксципиентами, выбранными из целлюлоз, крахмалов, декстринов, фосфата кальция, полиолов и коллоидных диоксидов кремния.

3. Композиция по п. 1, где гидроксипропилметилцеллюлоза в ядре обладает эффективной вязкостью при 20°С в 2%-ном водном растворе в диапазоне от 3 до 200000 мПа⋅с.

4. Композиция по п. 1, где ядро содержит смесь по меньшей мере двух гидроксипропилметилцеллюлоз, обладающих разными значениями эффективной вязкости.

5. Композиция по п. 1, содержащая только одну гидроксипропилметилцеллюлозу, обладающую эффективной вязкостью при 20°С в 2%-ном водном растворе в диапазоне от 80 до 120 мПа⋅с.

6. Композиция по п. 1, где гастрорезистентное покрытие содержит производные целлюлозы, выбранные из фталатов целлюлозы, сукцинатов целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и этилцеллюлозы, полимеры метакриловой кислоты, шеллак, альгинаты или их смеси.

7. Композиция по п. 5, где гастрорезистентное покрытие состоит из шеллака и гидроксипропилметилцеллюлозы, или из этилцеллюлозы и альгиновой кислоты, или полиметакрилатов или ацетофталата целлюлозы.

8. Композиция по п. 1, содержащая от 50 до 1200 мг ментола.

9. Композиция по п. 1, где массовое соотношение ментола к гидроксипропилметилцеллюлозе составляет 1:3.

10. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая эксципиенты, выбранные из увлажнителей, ионных или неионных поверхностно-активных веществ, водорастворимых разбавителей, вододиспергируемых разбавителей, нерастворимых в воде разбавителей, разрыхлителей, смазывающих агентов, скользящих веществ и красителей.

11. Композиция по п. 10, где указанные эксципиенты выбраны из фосфатидов, лецитинов, лаурилсульфата натрия, сложных эфиров сорбитана, пальмитата сахарозы, лаурилсаркозината натрия, холевых кислот, полоксамера, циклодекстринов, крахмалов, натрия крахмалгликолята, кроскармеллозы, сшитого поливинилпирролидона, полиолов, микрокристаллических целлюлоз, двухосновного фосфата кальция, солей кальция и магния.

12. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более ингредиентов, выбранных из пробиотиков, пищеварительных ферментов, пребиотиков, волокон, антиспазматических средств, противовоспалительных средств, лекарственных средств, активных в отношении IBD (воспалительное заболевание кишечника) и IBS (синдром раздраженного кишечника), экстрактов или активных ингредиентов растительного происхождения и местных антибиотиков.

13. Композиция по любому из пп. 1-12 для применения в лечении синдрома раздраженного кишечника (IBS) и заболеваний кишечника.