КАПСУЛИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ МОНТЕЛУКАСТ И ЛЕВОЦЕТИРИЗИН Российский патент 2017 года по МПК A61K9/48 A61K31/47 A61P11/02 A61K31/4704 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к капсулированной лекарственной форме для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, которая состоит из двух отдельных слоев: (1) слоя монтелукаста, содержащего монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, и (2) слоя мевоцетиризина, содержащего мевоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль; и к способу его получения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

"Аллергический ринит" относится к симптоматическому расстройству в полости носа, вызываемому IgE-опосредованным воспалением назальных мембран после воздействия аллергена. Аллергический ринит включает в себя такие симптомы, как ринорея, назальная обструкция, назальный зуд, чихание, зуд в области глаз и так далее.

"Астма" относится к расстройству, при котором в результате воспаления дыхательных путей происходит набухание слизистой оболочки бронхов и мышечный спазм в бронхах, и что соответственно ограничивает воздушный поток в легкие и из легких. Астма может вызывать такие симптомы, как одышка, сильный кашель, а в тяжелых случаях астматическое состояние, которое может привести даже к смерти.

Аллергический ринит и астма могут развиваться самостоятельно, однако существуют исследования, показывающие, что примерно 60% пациентов с аллергическим ринитом страдают также астмой, и что 85-95% пациентов с астмой также страдают от аллергического ринита, что указывает на высокую частоту осложнений у указанных двух групп пациентов. Таким образом, существует потребность в разработке комбинированной композиции, которая имеет улучшенную стабильность и эффективность для лечения двух указанных состояний.

Между тем, монтелукаст является антагонистом, ингибирующим цистеинил лейкотриеновые рецепторы (CysLTl), которые используют для профилактики и лечения лейкотриен-опосредованных заболеваний. В частности, сообщалось, что монтелукаст является эффективным при лечении аллергического ринита, атопического дерматита, хронической уртикарии, синусита, назального полипа, хронического обструктивного заболевания легких, конъюнктивита, включая конъюнктивит с назальными симптомами, гемикрании, кистозного фиброза, вирусного бронхиолита и т.п. [S.E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56(2006)]. Кроме того, Singulair (MSD), содержащий монтелукаст натрия, одобрен для лечения астмы у больных взрослых и детей от 2 лет и старше, и в настоящее время доступен на рынке.

Цетиризин представляет собой (2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-L-пиперазинил)этоксиуксусную кислоту, и ее левовращающий и правовращающий зеркальные энантиомеры были описаны как "левоцетиризин" и "декстроцетиризин" соответственно.

Левоцетиризин может быть получен путем разложения или асимметрического синтеза из рацемической смеси цетиризина, например обычными способами, описанными в патенте UK № 225321, или с помощью ферментативного биокаталитического гидролиза, описанного в патентах США №№ 4800162 и 5057427. Левоцетиризин обладает антигистаминными свойствами и поэтому используется в качестве противоаллергического (антигистаминного) средства, а также в качестве противосудорожного и бронхолитического средства.

В международной публикации WO 94/06429 описан способ лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита с помощью левоцетиризина. Кроме того, в корейском патенте № 926410 описана фармацевтическая композиция для лечения аллергических заболеваний, которая включает в качестве активных ингредиентов сегмент, содержащий цетиризин, и сегмент, содержащий псевдоэфедрин. Однако эффективность указанных активных ингредиентов, цетиризина и псевдоэфедрина, против аллергического заболевания астмы не была доказана. Кроме того, постоянное применение средства против заложенности носа, псевдоэфедрина, может усугубить заложенность носа из-за реакции “ребаунда” и может привести к неподдающемуся лечению риниту, вызванному применением лекарственных средств. Поэтому не рекомендуется их применение в течение более 2 недель.

Кроме того, было сообщение, относящееся к фармацевтической композиции в виде двухслойной таблетки, содержащей монтелукаст натрия, который обладает устойчивостью в основной среде, и дигидрохлорид левоцетиризина, который обладает устойчивостью в кислой среде [R. T. Rathod, J. Indian Med. Assoc., 107(8), 562-564 (2009)]. При получении указанной композиции в виде таблетки очень трудно полностью отделить монтелукаст и левоцетиризин друг от друга. Даже в случае получения двухслойной таблетки невозможно механически отделить каждый активный ингредиент полностью. И к тому же, для того, чтобы изготовить такие таблетки требуется машина для изготовления двухслойных таблеток.

Кроме того, монтелукаст, как известно, нестабилен при воздействии света, тепла и влаги, а также дает такие продукты разложения, такие как сульфоксид монтелукаста формулы (I) и цис-изомер монтелукаста формулы (II). Согласно M. M. Al Omari et al., когда коммерчески доступные жевательные таблетки Singulair подвергали воздействию солнечного света, количество сульфоксида монтелукаста увеличивалось на 2,4% через 3 недели, а когда монтелукаст в 0,1 М растворе соляной кислоты подвергали воздействию натрия, количество цис-изомера монтелукаста увеличивалось на 14,6% [M. M. Al Omari et al., J. Pharm. And Biomed., 45, 465-471 (2007)]. Как указано в сообщении, получение стабильного продукта монтелукаста является затруднительным.

Левоцетиризин также является нестабильным с точки зрения физико-химических свойств, и трудно получить стабильный против старения продукт. Существуют три главных продукта разложения левоцетиризина, которые включают родственное соединение А формулы (III), родственное соединение В формулы (IV), а также родственное соединение D формулы (V). Родственные соединения А и В образуются при гидролизе левоцетиризина, а родственное соединение D образуется этерификацией до этилового эфира левоцетиризина. Действительно, левоцетиризин показывает повышенную скорость образования родственных соединений A, B и D при определении стабильности в ускоренных условиях, и поэтому нелегко обеспечить предписанную стабильность.

Таким образом, авторы изобретения разработали фармацевтическую композицию, содержащую в качестве антилейкотриенового средства монтелукаст с хорошей стабильностью и при этом не оказывающий отрицательного воздействия; и в качестве антигистаминного агента левоцетиризин, который является эффективным на ранней фазе аллергической реакции, для лечения аллергических заболеваний, включая аллергический ринит и астму, обладающую стабильностью в течение длительного периода применения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, целью изобретения является получение фармацевтической лекарственной формы для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, который включает монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль и левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще одной целью изобретения является разработка способа получения фармацевтической лекарственной формы.

В соответствии с целью изобретения предложен капсулированная лекарственная форма для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, который состоит из двух отдельных слоев:

(1) слоя монтелукаста, содержащего монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль; и

(2) слоя левоцетиризина, содержащего левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с другой целью изобретения предложен способ получения капсулированной лекарственной формы, который включает следующие стадии:

(I) смешивание монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и гранулирование смеси с получением гранул или формование гранул в таблетки;

(II) смешивание левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и гранулирование смеси с получением гранул или формование гранул в таблетки; и

(III) помещение указанной таблетки или гранул монтелукаста, полученных на стадии (I), и указанной таблетки или гранул левоцетиризина, полученных на стадии (II), в твердую капсулу с образованием отдельных слоев в капсуле.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

Вышеуказанные и другие объекты и признаки изобретения станут очевидными из следующего описания изобретения, приведенного вместе с фиг. 1, на которой показан схематический вид капсулированной лекарственной формы по изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее изобретение поясняется более подробно.

Изобретение относится к капсулированной лекарственной форме для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, который состоит из двух отдельных слоев: (1) слоя монтелукаста, содержащего монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, и (2) слоя левоцетиризина, содержащего левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль.

В изобретении слой монтелукаста и слой левоцетиризина независимо могут быть в виде гранул или таблетки. В частности, капсулированная лекарственная форма по изобретению представляет собой капсулированную лекарственную форму, полученную путем помещения (1) таблетки или гранул монтелукаста, содержащих монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, и (2) таблетки или гранул левоцетиризина, содержащих левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, в твердую капсулу с образованием двух отдельных слоев в капсуле. Где, по крайней мере, один из двух слоев монтелукаста и левоцетиризина может быть в виде таблетки.

Для предотвращения любых нежелательных побочных взаимодействий, вызываемых водой, указанные слой монтелукаста и слой левоцетиризина могут быть образованы без использования воды или органического растворителя или получены в состоянии, которое по существу не содержит воду или органический растворитель. Количество содержания воды в слое монтелукаста и слое левоцетиризина составляет 5% или менее соответственно.

В капсулированной лекарственной форме по изобретению в качестве первого активного ингредиента используется антигистаминный агент левоцетиризин с целью уменьшения аллергической реакции на ранней стадии, тогда как в качестве второго активного ингредиента используется антилейкотриеновый агент монтелукаст для лечения и профилактики одного из основных симптомов поздней стадии аллергического ринита, т.е. заложенности носа и астмы.

Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в качестве первого активного ингредиента по изобретению, предпочтительно представляет собой монтелукаст натрия. Суточная доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,4 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2,5 до 20 мг на стандартную лекарственную форму.

Левоцетиризин или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в качестве второго активного ингредиента в соответствии с изобретением, описан, например, в Европейской патентной заявке №№ 0058146, 0601028 и 0801064, патентах UK №№ 2225320 и 2225321, патенте US № 5478941 и международной патентной публикации № WO 97/37982. Фармацевтически приемлемая соль левоцетиризина может включать, но ими не ограничиваться, кислотно-аддитивную соль фармацевтически приемлемой нетоксичной органической или неорганической кислоты, например соль уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и тому подобное; соль металла (например, соль натрия или кальция), соль аммония, соль амина и соль аминокислоты, предпочтительно, дигидрохлорид левоцетиризина. Суточная доза левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,4 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2,5 до 20 мг на стандартную лекарственную форму.

Два активных ингредиента в соответствии с изобретением характеризуются быстрым началом действия, подходящим количеством дозы и менее вредными побочными эффектами, и, таким образом, они могут использоваться пациентами-детьми и они показывают хорошую переносимость и безопасность даже при длительном применении.

В капсулированной лекарственной форме по изобретению слой монтелукаста и слой левоцетиризина, в частности таблетки или гранулы, образующие каждый из указанных слоев, могут содержать фармацевтически приемлемый разбавитель. Подходящие примеры разбавителя могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, лудипресс, маннит, одноосновный фосфат кальция, крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и их смеси. Разбавитель может быть использован в количестве в пределах от примерно 1 до примерно 99% по массе, предпочтительно от примерно 5 до примерно 95% по массе от общей массы таблетки или гранулы.

Кроме того, таблетки или гранулы, образующие каждый из указанных слоев, дополнительно содержат фармацевтически приемлемую добавку, например разрыхлитель, связующее, стабилизирующий агент, смазывающее вещество, краситель и тому подобное.

Примеры разрыхлителя могут включать любое вещество, показывающее стабильное разрыхление в жидкой среде и которое выбрано из группы, состоящей из кросповидона, натрий гликолят крахмала, кроскармеллозы натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, крахмала, альгината или его натриевой соли и их смесей. Предпочтительно разрыхлителем может быть кросповидон, натрия гликолат крахмал, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или их смесь. Разрыхлитель может быть использован в количестве от 1 до 30% по массе, предпочтительно от 2 до 15% по массе от общей массы таблетки или гранул.

Примеры связующего вещества могут включать гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу (гидроксипропилметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, коповидон, макрогол, слабую безводную кремниевую кислоту, синтетический алюмосиликат, производные силикатов, такие как силикат кальция или алюминат метасиликата магния, фосфатные соли, такие как двухосновный фосфат кальция, карбонатные соли, такие как карбонат кальция, и их смеси. Связующее вещество может быть использовано в количестве от 1 до 30% по массе, предпочтительно от 2 до 20% по массе от общей массы таблетки или гранулы.

Стабилизирующим агентом, используемым в изобретении, предпочтительно может быть антиоксидант. Применение антиоксиданта уменьшает количество нежелательных побочных реакций, вызванных температурой и влажностью, и, таким образом, повышает устойчивость к эффекту старения. Конкретные примеры антиоксиданта могут включать бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), пиросульфит натрия и их смеси, предпочтительно бутилированный гидрокситолуол. Стабилизирующий агент может быть использован в количестве от 0,01 до 10% по массе, предпочтительно от 0,1 до 5% по массе от общей массы таблетки или гранул.

Примеры смазывающего вещества могут включать стеариновую кислоту, соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция или стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, эфир сахара и жирной кислоты, гидрогенизированное растительное масло, воски с высокой температурой плавления, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, дибегенат глицерина и их смеси. Смазывающее вещество может быть использовано в количестве от 0,3 до 5% по массе, предпочтительно от 0,5 до 3% по массе от общей массы таблетки или гранул.

Кроме того, каждая таблетка, содержащая слой монтелукаста или левоцетиризина, может дополнительно содержать слой покрытия. Слой покрытия может быть образован на поверхности по меньшей мере одной выбранной из указанных таблеток, с тем, чтобы полностью отделить монтелукаст от левоцетиризина. На этом этапе для улучшения стабильности монтелукаста и левоцетиризина слой покрытия может быть образован без использования воды или органического растворителя, либо образован в виде покрытия на водной основе, которое по существу не содержит воду или органический растворитель.

В изобретении основа покрытия, используемая для образующего покрытие слоя, может представлять собой обычные высокомолекулярные соединения. Примеры основы покрытия могут включать, но ими не ограничиваются, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлозу, гипромеллозу. Для повышения эффективности производства и обеспечения оптимального для введения размера препарата количество основы покрытия предпочтительно поддерживают минимальным. Таким образом, основа покрытия может быть использована в количестве от 1 до 20% по массе, предпочтительно от 2 до 10% по массе от общей массы таблетки или гранул.

В капсулированной лекарственной форме по изобретению капсула может быть любой обычной твердой капсулой, которую обычно используют при получении лекарственной формы. Основы твердых капсул, используемых в изобретении, могут включать, например, желатин, гипромеллозу, пуллулан (NP caps™ и т.д.; Capsugel) или поливиниловый спирт. В изобретении для минимизации распада активных ингредиентов, вызванного водой, предпочтительными являются гипромеллоза или пуллулан, имеющие низкое содержание воды.

В изобретении твердые капсулы могут иметь любой обычный размер капсул, используемый при получении лекарственного средства. Внутренний объем зависит от размера твердых капсул: №00 (0,95 мл), №0 (0,68 мл), №1 (0,47 мл), №2 (0,37 мл), №3 (0,27 мл) и №4 (0,20 мл). Для удобства пациента размер капсулы предпочтительно является небольшим, однако из-за ограничения массы содержимого для заполнения капсулы размер капсулы, используемой в изобретении, может включать №0, №1, №2, №3 и №4, предпочтительно №1, №2 и №3.

В одном варианте осуществления изобретения капсулированная лекарственная форма содержит: (a) таблетку монтелукаста, содержащую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) таблетку левоцетиризина, содержащую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, где таблетки помещены в твердую капсулу.

В другом варианте осуществления изобретения капсулированная лекарственная форма содержит: (a) гранулы монтелукаста, содержащие монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) таблетку левоцетиризина, содержащую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, где гранулы и таблетка помещены в твердую капсулу.

В еще одном варианте осуществления изобретения капсулированная лекарственная форма по изобретению содержит: (a) таблетку монтелукаста, содержащую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) гранулы левоцетиризина, содержащие левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, где таблетка и гранулы помещены в твердую капсулу.

Капсулированная лекарственная форма по изобретению может использоваться для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, и аллергический ринит может включать такие симптомы, как ринорея, назальная обструкция, назальный зуд, чихание, зуд в области глаз и тому подобное.

Кроме того, изобретение относится к способу получения капсулированной лекарственной формы, который включает следующие стадии: (i) смешивание монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и гранулирование смеси с получением гранул или формование гранул в таблетки; (ii) смешивание левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и гранулирование смеси с получением гранул или формование гранул в таблетки; и (iii) помещение указанной таблетки или гранул монтелукаста, полученных на стадии (i), и указанной таблетки или гранул левоцетиризина, полученных на стадии (ii), в твердую капсулу с образованием отдельных слоев в капсуле.

На стадиях (i) и (ii) процесс таблетирования гранул может быть осуществлен в соответствии с обычными способами таблетирования с использованием таблеточной машины. Полученная таблетка может иметь необходимую твердость, например, в диапазоне от 1 до 30 кПа средней твердости. Средняя твердость может быть измерена до образования любого слоя пленочного покрытия на таблетки. Кроме того, в случае, если таблетки получают на стадии (i) или (ii), стадия дополнительно может включать процесс нанесения покрытия на таблетку.

На стадии (iii) таблетка или гранулы монтелукаста и таблетка или гранулы левоцетиризина, могут быть помещены в твердые капсулы с образованием отдельных слоев, причем по меньшей мере один выбранный слой монтелукаста и слои левоцетиризина могут быть в форме таблетки.

Капсулированная лекарственная форма, полученная в соответствии с изобретением, может быть введена пероральным, лингвальным или сублингвальным способом.

Капсулированная лекарственная форма по изобретению содержит монтелукаст и левоцетиризин в твердой капсуле раздельно, и таким образом два указанных активных ингредиента полностью отделены друг от друга. Следовательно, способность вступать во взаимодействие между двумя активными ингредиентами может быть минимизирована и повышена стабильность препарата и соответственно оптимизирована терапевтическая эффективность. Это также выгодно, потому что вместо разработки нового аналитического метода для композиции по изобретению может быть также использован существовавший ранее аналитический метод оценки, зависящей от времени стабильности единой композиции.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения без ограничения его объема.

Пример 1: Получение капсулированной лекарственной формы I

Слой монтелукаста Количество Монтелукаст натрий 10,4 мг (монтелукаст, 10 мг) D-маннит 74,3 мг Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг Слабая безводная кремниевая кислота 5,0 мг Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг Натрий гликолят крахмал 30,0 мг Стеарат магния 2,0 мг

Слой левоцетиризина Количество Левоцетиризин дигидрохлорид 5,0 мг Лудипресс 60,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг Кроскармеллоза натрия 3,0 мг Слабая безводная кремниевая кислота 0,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Opadry^® White (Y-1-7000) 3,0 мг Дистиллированная вода (15,0 мг)

Ингредиенты, указанные в слое монтелукаста, смешивали и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа с диаметром 5,5 мм с получением таблетки монтелукаста.

При этом вышеописанную процедуру повторяли за исключением использования ингредиентов, указанных в слое левоцетиризина, с получением таблетки левоцетиризина. Затем на таблетку левоцетиризина наносили образующий покрытие раствор, полученный путем растворения Opadry^® White (Y-1-7000, Colorcon) в дистиллированной воде. Наконец, полученные таким образом указанные две таблетки помещали в твердую капсулу № 1, которая в основном состоит из гипромеллозы, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Пример 2: Получение капсулированной лекарственной формы II

Слой монтелукаста Количество Монтелукаст натрий 5,2 мг (монтелукаст, 5 мг) D-маннит 37,15 мг Микрокристаллическая целлюлоза 37,15 мг Слабая безводная кремниевая кислота 2,5 мг Гидроксипропилцеллюлоза 2,0 мг Натрий гликолят крахмал 15,0 мг Стеарат магния 1,0 мг

Слой левоцетиризина Количество Левоцетиризин дигидрохлорид 5,0 мг Лудипресс 60,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг Кроскармеллоза натрия 3,0 мг Слабая безводная кремниевая кислота 0,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Opadry^® White (Y-1-7000) 3,0 мг Дистиллированная вода (15,0 мг)

Процедуру примера 1 повторяли за исключением использования ингредиентов и композиций, указанных выше для слоя монтелукаста, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 5 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Пример 3: Получение капсулированной лекарственной формы III

Слой монтелукаста Количество Монтелукаст натрия 5,2 мг (монтелукаст 5 мг) D-маннит 37,15 мг Микрокристаллическая целлюлоза 37,15 мг Слабая безводная кремниевая кислота 2,5 мг Гидроксипропилцеллюлоза 2,0 мг Натрий гликолят крахмал 15,0 мг Стеарат магния 1,0 мг

Слой левоцетиризина Количество Левоцетиризин дигидрохлорид 2,5 мг Лудипресс 60,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг Кроскармеллоза натрия 3,0 мг Слабая безводная кремниевая кислота 0,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Opadry^® White (Y-1-7000) 3,0 мг Дистиллированная вода (15,0 мг)

Процедуру примера 1 повторяли за исключением использования ингредиентов и композиций, указанных выше для слоя монтелукаста, и того, что фактическое содержание левоцетиризина составляло 2,5 мг в слое левоцетиризина, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 5 мг монтелукаста и 2,5 мг левоцетиризина.

Пример 4: Получение капсулированной лекарственной формы IV

Слой монтелукаста Количество Монтелукаст натрий 4,16 мг (монтелукаст 4 мг) D-маннит 29,72 мг Микрокристаллическая целлюлоза 29,72 мг Слабая безводная кремниевая кислота 2,0 мг Гидроксипропилцеллюлоза 1,6 мг Натрий гликолят крахмал 12,0 мг Стеарат магния 0,8 мг

Слой левоцетиризина Количество Левоцетиризин дигидрохлорид 5,0 мг Лудипресс 60,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг Кроскармеллоза натрия 3,0 мг Слабая безводная кремниевая кислота 0,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Opadry^® White (Y-1-7000) 3,0 мг Дистиллированная вода (15,0 мг)

Процедуру примера 1 повторяли за исключением использования ингредиентов и композиций, указанных выше для слоя монтелукаста, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 4 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Пример 5: Получение капсулированной лекарственной формы V

Слой монтелукаста Количество Монтелукаст натрий 10,4 мг (монтелукаст 10 мг) D-маннит 74,3 мг Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг Слабая безводная кремниевая кислота 5,0 мг Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг Натрий гликолят крахмал 30,0 мг Стеарат магния 2,0 мг Гипромелоза 1,73 мг Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг Диоксид титана 1,5 мг Красный оксид железа 0,04 мг Дистиллированная вода (15,0 мг)

Слой левоцетиризина Количество Левоцетиризин дигидрохлорид 5,0 мг Лудипресс 60,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг Кроскармеллоза натрия 3,0 мг Слабая безводная кремниевая кислота 0,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Opadry^® White (Y-1-7000) 3,0 мг Дистиллированная вода (15,0 мг)

Ингредиенты, описанные для слоя монтелукаста, смешивали и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа диаметром 5,5 мм, с получением таблеток монтелукаста. Затем на таблетки монтелукаста наносили образующий покрытие раствор, полученный растворением гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана и красного оксида железа в дистиллированной воде.

При этом процедуру примера 1 повторяли с получением таблетки левоцетиризина. Наконец, полученные таким образом указанные две таблетки помещали в твердую капсулу № 1, которая в основном состоит из гипромеллозы, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Пример 6: Получение капсулированной лекарственной формы VI

Процедуру примера 5 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая в основном состоит из пуллулана, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Пример 7: Получение капсулированной лекарственной формы VII

Процедуру примера 5 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая в основном состоит из желатина, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Пример 8: Получение капсулированной лекарственной формы VIII

Слой монтелукаста (гранула) Количество Монтелукаст натрия 10,4 мг (монтелукаст 10 мг) D-маннита 74,3 мг Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг Натрий гликолят крахмал 30,0 мг Дистиллированная вода (20,0 мг)

Слой левоцетиризина Количество Левоцетиризин дигидрохлорид 5,0 мг Лудипресс 60,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг Кроскармеллоза натрия 3,0 мг Слабая безводная кремниевая кислота 0,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Opadry^® White (Y-1-7000) 3,0 мг Дистиллированная вода (15,0 мг)

В соответствии с ингредиентами и композициями, описанными для слоя монтелукаста выше, указанные ингредиенты смешивали и перемешивали со связующим раствором, полученным путем растворения монтелукаста и гидроксипропилцеллюлозы в дистиллированной воде, осуществляли влажное гранулирование, просеивание через сито 20 меш и сушку с получением гранул монтелукаста.

При этом процедуру примера 1 повторяли с получением таблетки левоцетиризина. Наконец, гранулы монтелукаста и таблетку левоцетиризина помещали в твердую капсулу №1, которая в основном состоит из гипромеллозы, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Пример 9: Получение капсулированной лекарственной формы IX

Слой монтелукаста Количество Монтелукаст натрий 10,4 мг (монтелукаст 10 мг) D-маннит 74,3 мг Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг Слабая безводная кремниевая кислота 5,0 мг Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг Натрий гликолят крахмал 30,0 мг Стеарат магния 2,0 мг Гипромелоза 1,73 мг Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг Диоксид титана 1,5 мг Красный оксид железа 0,04 мг Дистиллированная вода (50,0 мг)

Слой левоцетиризина Количество Левоцетиризин дигидрохлорид 5,0 мг Лудипресс 60,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг Кроскармеллоза натрия 3,0 мг Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг Дистиллированная вода (15,0 мг)

Ингредиенты, описанные для слоя монтелукаста, смешивали и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, с получением монтелукаста. Затем на таблетки монтелукаста наносили образующий покрытие раствор, полученный растворением гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана и красного оксида железа в дистиллированной воде.

При этом в соответствии с ингредиентами и композициями, описанными выше для слоя левоцетиризина, указанные ингредиенты смешивали и перемешивали со связующим раствором, полученным путем растворения левоцетиризина и гидроксипропилцеллюлозы в дистиллированной воде, осуществляли влажное гранулирование, просеивали через сито 20 меш и сушили с получением гранул левоцетиризина. Наконец, таблетки монтелукаста и гранулы левоцетиризина помещали в твердую капсулу №1, которая в основном состоит из гипромеллозы, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Сравнительный пример 1: Получение комбинированной таблетки

Количество Монтелукаст натрий 10,4 мг (монтелукаст, 10 мг) Левоцетиризин дигидрохлорид 5,0 мг D-маннит 74,3 мг Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг Слабая безводная кремниевая кислота 5,0 мг Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг Этанол (20,0 мг) Натрий гликолят крахмал 30,0 мг Стеарат магния 2,0 мг Гипромелоза 1,73 мг Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг Диоксид титана 1,5 мг Дистиллированная вода (50,0 мг)

В соответствии с ингредиентами и композициями, описанными выше, монтелукаст натрий и левоцетиризин дигидрохлорид смешивали и смесь перемешивали со связующим раствором, полученным путем растворения гидроксипропилцеллюлозы в этаноле, осуществляли влажное гранулирование, просеивали через сито 20 меш и сушили. Затем добавляли слабую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния, смешивали и прессовали в таблетку с помощью таблетирующей машины. Потом на полученную таблетку монтелукаста и левоцетиризина наносили образующий покрытие раствор, полученный растворением гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, двуокиси титана и красного оксида железа в дистиллированной воде, с получением комбинированной таблетки, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Сравнительный пример 2: Получение капсулированной лекарственной формы

Комплексную таблетку, полученную в сравнительном примере 1, помещали в твердую капсулу, которая в основном состоит из желатина, с получением капсулированной лекарственной формы, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Сравнительный пример 3: Получение двухслойной таблетки

Количество Монтелукаст натрий 10,4 мг (монтелукаст, 10 мг) D-маннит 74,3 мг Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг Слабая безводная кремниевая кислота 5,0 мг Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг Этанол (20,0 мг) Натрий гликолят крахмал 30,0 мг Стеарат магния 2,0 мг Левоцетиризин дигидрохлорид 5 мг Лудипресс 60,5 мг Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг Кроскармеллоза натрия 3,0 мг Слабая безводная кремниевая кислота 0,5 мг Стеарат магния 1,0 мг Гипромелоза 1,73 мг Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг Диоксид титана 1,5 мг Дистиллированная вода (50,0 мг)

В соответствии с ингредиентами и композициями, описанными в предыдущем примере, указанные ингредиенты смешивали и затем смесь перемешивали со связующим раствором, полученным путем растворения монтелукаста и гидроксипропилцеллюлозы в дистиллированной воде, осуществляли влажное гранулирование, просеивали через сито 20 меш и сушили. Потом добавляли слабую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния, смешивали и прессовали в таблетки с помощью таблетирующей машины. Раздельно смешивали левоцетиризин, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, слабую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния, и смесь прессовали в таблетки вместе с полученной таблеткой монтелукаста с получением двухслойной таблетки. Затем на двухслойную таблетку наносили образующий покрытие раствор, полученный путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана и красного оксида железа в дистиллированной воде, с получением в результате двухслойной таблетки, содержащей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.

Экспериментальный пример 1: Тест на стабильность в условиях ускоренного хранения

Капсулированные лекарственные формы, содержащие монтелукаст и левоцетиризин, полученные в примерах 1, 5, 6 и 7 и сравнительных примерах 1 и 2, хранили в условиях ускоренного хранения в соответствии со следующими условиями. Измеряли изменения содержания монтелукаста и левоцетиризина, и количества сопутствующих веществ (примесей). Результаты показаны в таблицах 3-5.

<Условия ускоренного хранения>

Условия хранения: Содержали в бутылке ПЭНД при 40°С, 75% относительной влажности

Продолжительность исследования: начальный момент, 1, 2, 4 и 6 месяц

Объект анализа: монтелукаст и левоцетиризин

<Условия анализа монтелукаста и сопутствующих ему веществ>

Колонка: Колонка для ВЭЖХ Zorbax SB-Phenyl (Agilent Zorbax), имеющая трубку из нержавеющей стали (внутренний диаметр от 4,6 мм × длина 25 см), заполненную диизопропилфенетил силикагелем (размер частиц: 5 мкм)

Элюенты: A - Вода, содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту (ТФУ)

B - Ацетонитрил, содержащий 0,1% ТФУ

Таблица 1
Условия элюирования Время (мин) A (%) B (%) 0 60 40 20 10 90 30 10 90 31 60 40 35 60 40

Детектор: датчик УФ-поглощения (поглощение при 238 нм)

Скорость потока: 1,5 мл/мин

Температура колонки: 25°C

<Условия анализа левоцетиризина и сопутствующих веществ>

Колонка: колонка для ВЭЖХ Symmetry Shield RP18 (Waters), включающая трубку из нержавеющей стали (внутренний диаметр от 4,6 мм × длина 25 см), заполненная октадецилсилил силикагелем (размер частиц: 5 мкм)

Элюенты: А - DW: ацетонитрил: 10% ТФУ = 69:30:1 (объем/объем)

B - DW: ацетонитрил: 10% ТФУ = 29:70:1 (объем/объем)

Таблица 2
Условия элюирования Время (мин) A (%) B (%) 0 100 0 2 100 0 30 25 75 40 100 0 50 100 0

Детектор: датчик УФ-поглощения (поглощение при 230 нм)

Скорость потока: 1,2 мл/мин

Температура колонки: 30°C

Изменения содержания монтелукаста и левоцетиризина приведены в таблице 3. Кроме того, изменения монтелукаст-сопутствующих веществ, т.е. сульфоксида монтелукаста и цис-изомера монтелукаста, а также изменения левоцетиризин-сопутствующих веществ A, B, и D приведены в таблицах 4 и 5 соответственно.

Таблица 3
Изменения содержания монтелукаста и левоцетиризина Компонент Образец Начало 1 месяц 2 месяц 4 месяца 6 месяцев Монтелукаст Прим.1 100% 99,9% 99,7% 99,7% 99,6% Прим.5 100% 100% 99,9% 99,6% 99,4% Прим.6 100% 99,8% 99,5% 99,4% 99,2% Прим.7 100% 99,8% 99,7% 99,5% 99,3% Срав.прим.1 100% 99,0% 97,6% 96,4% 93,6% Срав.прим.2 100% 98,5% 96,3% 95,4% 92,3% Левоцетиризин Прим.1 100% 99,5% 99,4% 99,3% 99,2% Прим.5 100% 99,8% 99,6% 99,4% 99,3% Прим.6 100% 99,7% 99,6% 99,3% 98,9% Прим.7 100% 99,6% 99,5% 99,4% 99,2% Срав.прим.1 100% 98,4% 95,9% 94,4% 91,5% Срав.прим.2 100% 98,1% 94,4% 93,6% 92,7%

Как показано в таблице 3, капсулированные лекарственные формы примеров 1, 5, 6 и 7 показали незначительное снижение содержания в тесте с условиями ускоренного хранения через 6 месяцев и, таким образом, демонстрируют превосходную стабильность при хранении. Напротив, комбинированная таблетка сравнительного примера 1, полученная путем простого смешивания монтелукаста и левоцетиризина, и капсулированная лекарственная форма сравнительного примера 2, полученная путем помещения комплексной таблетки сравнительного примера 1 в твердую капсулу, показали приблизительно 5%-ное или больше снижение содержания в течение более 6 месяцев в условиях ускоренного хранения.

Таблица 4
Изменения монтелукаст-сопутствующих веществ Образец Начало Условия ускоренного хранения в течение 6 месяцев Монтелукаст сульфоксид
(%) Монтелукаст цис-изомер
(%) Всего (%) Монтелукаст сульфоксид
(%) Монтелукаст цис-изомер
(%) Всего (%) Прим.1 0,01 0,02 0,03 0,091 0,03 0,15 Прим.5 0,02 0,01 0,05 0,07 0,05 0,14 Прим.6 0,01 0,03 0,04 0,08 0,09 0,21 Прим.7 0,02 0,04 0,03 0,35 0,12 0,65 Срав.прим.1 0,04 0,11 0,20 2,45 1,35 4,64 Срав.прим.2 0,10 0,07 0,24 3,11 1,05 5,47

Таблица 5
Изменения левоцетиризин-сопутствующих веществ Образец Начало Условия ускоренного хранения в течение 6 месяцев Сопут. в-во A (%) Сопут. в-во B (%) Сопут. в-во D (%) Всего (%) Сопут. в-во A (%) Сопут. в-во B (%) Сопут. в-во D (%) Всего (%) Прим.1 0,02 0,01 0,01 0,06 0,12 0,11 0,02 0,35 Прим.5 0,02 0,01 0,00 0,05 0,09 0,11 0,02 0,42 Прим.6 0,01 0,02 0,01 0,06 0,08 0,05 0,03 0,29 Прим.7 0,03 0,06 0,02 0,12 0,35 0,38 0,02 0,85 Срав.прим.1 0,05 0,07 0,20 0,35 1,12 1,08 3,45 5,95 Срав.прим.2 0,04 0,05 0,15 0,33 1,11 1,04 3,05 6,42

Как показано в таблицах 4 и 5, капсулированные лекарственные формы примеров 1, 5, 6 и 7 показали незначительное увеличение содержания сопутствующих веществ в тесте с условиями ускоренного хранения через 6 месяцев и, таким образом, продемонстрировали исключительно хорошую стабильность при хранении. Напротив, комбинированная таблетка сравнительного примера 1, полученная путем простого смешивания монтелукаста и левоцетиризина, и капсулированная лекарственная форма сравнительного примера 2, полученная путем помещения комбинированной таблетки сравнительного примера 1 в твердую капсулу, показали увеличение содержания сопутствующих веществ, примерно 10-кратное или больше, в условиях теста ускоренного хранения через 6 месяцев. Таким образом, было установлено, что у комбинированной лекарственной формы, полученной путем простого смешивания монтелукаста и левоцетиризина, ухудшается стабильность при хранении вследствие физико-химических характеристик активных ингредиентов.

Хотя изобретение было описано в отношении вышеуказанных конкретных вариантов осуществления, следует принять во внимание, что специалисты в данной области техники могут осуществить различные модификации и изменения, которые также включены в объем изобретения, что определено в прилагаемой формуле изобретения.

Изобретение относится к капсулированной лекарственной форме для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, которая состоит из двух отдельных слоев: (1) слоя монтелукаста, содержащего монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль; и (2) слоя левоцетиризина, содержащего левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанный слой монтелукаста и левоцетиризина содержат воду в количестве 5% и меньше; и способу их получения. Капсулированная лекарственная форма в соответствии с изобретением могут полностью разделять два активных ингредиента, минимизируя таким образом реакционную активность между ними и улучшая стабильность продукта в отношении эффекта старения и, таким образом, оптимизируя терапевтическое действие. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 пр.

1. Капсулированная лекарственная форма для профилактики или лечения аллергического ринита и астмы, которая включает два отдельных слоя:

(1) слой монтелукаста, содержащего монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль; и

(2) слоя левоцетиризина, содержащего левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, в которой указанный слой монтелукаста и указанный слой левоцетиризина содержат воду в количестве 5% или меньше.

2. Капсулированная лекарственная форма по п. 1, в которой указанный слой монтелукаста или указанный слой левоцетиризина представлены в виде гранул или таблетки.

3. Капсулированная лекарственная форма по п. 2, в которой по меньшей мере один из двух указанных слоев монтелукаста и левоцетиризина находится в форме таблетки.

4. Капсулированная лекарственная форма по п. 1, в которой указанный слой монтелукаста и слой левоцетиризина дополнительно содержат фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из группы, состоящей из разбавителя, разрыхлителя, связующего вещества, стабилизирующего агента, смазывающего вещества, красителя и их смеси.

5. Капсулированная лекарственная форма по п.1, в которой указанный слой монтелукаста и указанный слой левоцетиризина получены без использования воды или органического растворителя или получены в состоянии, которое по существу не содержит воду или органический растворитель.

6. Капсулированная лекарственная форма по п. 3, в которой таблетка дополнительно содержит покрывающий слой.

7. Капсулированная лекарственная форма по п. 6, в которой покрывающий слой получен без использования воды или органического растворителя или получен в виде покрытия на водной основе, которое по существу не содержит воду или органический растворитель.

8. Капсулированная лекарственная форма по п. 6, в которой указанный покрывающий слой содержит подложку покрытия, выбранную из группы, состоящей из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, гидроксиэтилцеллюлозы, гипромеллозы и их смеси.

9. Капсулированная лекарственная форма по п. 8, в которой указанная подложка покрытия находится в количестве от 1 до 20% по массе от общей массы таблетки.

10. Капсулированная лекарственная форма по п. 1, в которой указанная капсула представляет собой твердую капсулу.

11. Капсулированная лекарственная форма по п. 10, в которой указанная капсула выполнена из материала, выбранного из группы, состоящей из гипромеллозы, пуллулана, желатина и поливинилового спирта.

12. Капсулированная лекарственная форма по п. 10, в которой указанная капсула выполнена из гипромеллозы или пуллулана.

13. Капсулированная лекарственная форма по п. 1, в которой указанный монтелукаст или его указанная фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 2,5 мг до 20 мг на стандартную лекарственную форму.

14. Капсулированная лекарственная форма по п. 1, в которой указанный левоцетиризин или его указанная фармацевтически приемлемая соль содержатся в количестве от 2,5 мг до 20 мг на стандартную лекарственную форму.

15. Капсулированная лекарственная форма по п. 1, в которой указанная фармацевтически приемлемая соль монтелукаста является монтелукастом натрия.

16. Капсулированная лекарственная форма по п. 1, в которой указанная фармацевтически приемлемая соль левоцетиризина является дигидрохлоридом левоцетиризина.

17. Капсулированная лекарственная форма по п. 1, где указанный аллергический ринит включает ринорею, назальную обструкцию, назальный зуд, чихание, зуд в области глаз.

18. Способ получения капсулированной лекарственной формы по п. 1, который включает следующие стадии:

(i) смешивание монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и гранулирование смеси с получением гранул или формование гранул в таблетки;

(ii) смешивание левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и гранулирование смеси с получением гранул или формование гранул в таблетки; и

(iii) помещение указанной таблетки или гранул монтелукаста, полученных на стадии (i), и указанной таблетки или гранул левоцетиризина, полученных на стадии (ii), в твердую капсулу с образованием отдельных слоев в капсуле, где указанный слой монтелукаста и указанный слой левоцетиризина содержат воду в количестве 5% или меньше.

19. Способ по п. 18, который дополнительно включает покрытие указанной таблетки, полученной на стадии (i) или (ii).

20. Способ по п. 18, в котором по меньшей мере один из двух указанных слоев монтелукаста и левоцетиризина находится в форме таблетки.