ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ АМИДА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/517 A61K47/02 A61K47/12 A61K47/36 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей производное соединение амида или его фармацевтически приемлемую соль, обладающей улучшенной устойчивостью при хранении.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Существует много систем передачи сигнала в клетках, которые функционально связаны друг с другом, чтобы управлять пролиферацией, ростом и апоптозом клеток (Kaelin, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:689). Разрушение внутриклеточной системы управления генетическими факторами или факторами окружающей среды вызывает патологическое усиление или деструкцию передачи сигнала, приводящие к генерации опухолевой клетки (Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, 100:57).

Протеинтирозинкиназы играют важные роли в такой внутриклеточной передаче сигнала (Melnikova and Golden, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3:993), и их патологическая экспрессия или мутация часто наблюдались в раковых клетках. Протеинтирозинкиназа является ферментом, который катализирует транспортировку фосфорнокислой группы от АТФ до тирозина на субстратах белка. Многие белки рецептора фактора роста функционируют как тирозинкиназа, чтобы переносить клеточные сигналы. Взаимодействие между факторами роста и их рецепторами существенно для нормального управления клеточным ростом, но ненормальная передача сигнала, вызванная мутацией или чрезмерной экспрессией таких рецепторов, часто вызывает появление опухолевых клеток и рак.

Протеинтирозинкиназы были классифицированы на многие семейства в соответствии с их типами фактора роста, и фактор роста эпителиоцита (EGF), и рецептор EGF (EGFR), тирозинкиназа, в частности, были изучены подробно (Hynes and Lane, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:341). EGFR тирозинкиназа, трансмембранный белок, составлена из рецептора и тирозинкиназы и доставляет внеклеточные сигналы в ядро клетки через клеточную мембрану. Различные EGFR тирозинкиназы классифицируются, на основе их структурных особенностей, на EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-В3 и Erb-B4, каждая из которых может формировать гомодимерное или гетеродимерное комплексное соединение доставки сигнала вместе с другими подтипами. Было сообщено, что чрезмерная экспрессия двух или более таких гетеродимеров при злокачественных заболеваниях может привести к увеличенной трансмутации. Такая чрезмерная экспрессия часто наблюдается в злокачественных опухолях.

Гефитиниб или Эрлотиниб, разработанный как малые молекулы для ингибирования EGFR тирозинкиназ, выборочно и обратимо ингибирует EGFR (Erb-B1), подтип EGFR, и использовался в качестве терапевтического средства для лечения немелкоклеточной карциномы легких (NSCLC). Лапатиниб, одобренный как терапевтическое средство для лечения рака молочной железы американским Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами (FDA) в 2007 году, обратимо ингибирует как Erb-B1, так и Erb-B2 среди подтипов EGFR.

Кроме того, несколько лекарственных средств для ингибирования EGFR тирозинкиназы, например необратимо действующие ингибиторы, такие как Канертиниб, HKI-272, BIBW-2992 и PF00299804, и обратимые ингибиторы, такие как АЕЕ-788, СР24714, ARRY334543 и AV-412, в настоящее время являются объектом клинических испытаний. Эти ингибиторы разработаны, чтобы выборочно ингибировать Erb-B2, одновременно ингибировать два или более подтипа EGFR, включая Erb-B1, или EGFR и другие рецепторы.

По результатам клинических испытаний лечения NSCLC эти необратимо действующие ингибиторы показали улучшенную активность лекарственного средства по сравнению с обычными обратимыми ингибиторами. Однако такие препараты не дают значительных терапевтических эффектов пациентам, страдающим от резистентного к лекарственным средствам рака.

Вследствие этого существует непрерывная потребность в разработке нового лекарственного средства, эффективного при лечении такого резистентного рака по сравнению с обычными необратимо действующими ингибиторами, которое не вызывало бы неблагоприятных побочных эффектов. В соответствии с такой потребностью авторы настоящего изобретения разработали новое соединение, которое выборочно и эффективно ингибирует рост раковых клеток и развитие устойчивости к лекарственному средству, вызванной EGFR и мутантами EGFR, без побочных эффектов, как раскрыто в выложенной патентной заявке Кореи №2008-0107294.

Авторы настоящего изобретения также разработали различные формы композиции, включающей 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он формулы (I), раскрытой в выложенной патентной заявке Кореи №2008-0107294. Однако композиция, приготовленная с использованием обычных фармацевтически приемлемых добавок, показала пониженное количество соединения и облегченное формирование соединения формулы (II) (Примесь Е) во время периода хранения.

Чистота активного ингредиента является важным фактором для приготовления безопасной и эффективной фармацевтической композиции. Лекарственные средства от рака, применяемые к пациентам, страдающим от рака и имеющим очень слабую иммунную систему, особенно обязаны включать активный ингредиент с максимальной чистотой. Примеси в лекарственном средстве, такие как продукты разложения финального фармацевтического продукта, вызванного различными факторами окружающей среды, такими как температура, влажность и свет, в дополнение к примесям, которые могут быть удалены в процессе подготовки активного ингредиента, могут вызывать различные побочные эффекты у пациентов, которые принимают это лекарственное средство.

Следовательно, авторы настоящего изобретения попытались улучшить стабильность соединения формулы (I) путем ингибирования образования любых примесей и нашли, что кислотная добавка эффективна для улучшения стабильности активного ингредиента согласно изобретению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача данного изобретения состоит в разработке фармацевтической композиции, включающей производное соединение амида или его фармацевтически приемлемую соль, обладающей улучшенной стабильностью.

В соответствии с одним аспектом данного изобретения разработана фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и кислотную добавку:

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Вышеупомянутые и другие задачи и особенности данного изобретения станут очевидными из следующего описания изобретения в совокупности с сопровождающими чертежами, которые соответственно показывают:

на Фиг. 1 показана стабильность при 60°C составов, приготовленных в соответствии с Примерами 1-7 и Сравнительным примером 1;

на Фиг. 2 показана стабильность составов в соответствии с количеством кислотной добавки;

на Фиг. 3 показана стабильность при 60°C составов, приготовленных в соответствии с Примером 1 и Сравнительными примерами 2-5; и

на Фиг. 4 показана стабильность при 60°C составов, приготовленных в соответствии с Примерами 11 и 12 и Сравнительным примером 6.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию, представляющую собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и кислотную добавку:

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может улучшить стабильность активного ингредиента, используя кислотную добавку и ингибируя формирование примеси. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, демонстрирует низкую стабильность из-за примесей, образующихся во время периода хранения. Однако фармацевтическая композиция по изобретению, приготовленная с использованием кислотной добавки, может более эффективно ингибировать образование примеси по сравнению с фармацевтической композицией, приготовленной путем уменьшения содержания воды или добавления специфического инертного наполнителя или стабилизатора в процессе приготовления.

Далее подробно описан каждый ингредиент фармацевтической композиции по изобретению.

(1) Активный ингредиент

Активный ингредиент, используемый в фармацевтической композиции данного изобретения, является 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-оном по формуле (I) или его фармацевтически приемлемой солью.

Соединение формулы (I) было раскрыто как новое соединение, которое может селективно и эффективно ингибировать рост раковых клеток и развитие устойчивости к лекарственному средству, вызванной EGFR и мутантами EGFR, не вызывая при этом неблагоприятных побочных эффектов (см. выложенную патентную заявку Кореи №2008-0107294).

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли включают, не ограничиваясь этим, кислую соль неорганической кислоты или органической кислоты или соль металла. Предпочтительно примеры кислой соли неорганической кислоты могут включать соли соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или дисерной кислоты; примеры соли органической кислоты могут включать соли яблочной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, бесилиновой (бензолсульфоновой) кислоты, камсилиновой кислоты или эдисилиновой кислоты; а примеры солей металла могут включать соль кальция, соль натрия, соль магния, соль стронция или соль калия.

Количество активного ингредиента данного изобретения в диапазоне от 0,1 мг до 1,000 мг может быть включено в состав на 1 единицу рецептуры.

(2) Кислотная добавка

Кислотная добавка, используемая в фармацевтической композиции данного изобретения, может быть по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы, состоящей из (1) органической кислоты С_2-20 или жирной кислоты, имеющей группу СООН или SO₃H; (2) неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из фосфорной кислоты, серной кислоты, борной кислоты и их смеси; и (3) любого материала, дающего pH от 1 до 6 при растворении или диспергировании в воде в концентрации 1-5% (масс./об.) в качестве фармацевтически приемлемого инертного наполнителя.

Конкретные примеры кислотной добавки, имеющей группу СООН, могут включать, не ограничиваясь этим, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, эриторбовую (изоаскорбиновую) кислоту, молочную кислоту, пропионовую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, муравьиную кислоту, щавелевую кислоту, камсилиновую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, эдисилиновую кислоту, пальмитиновую кислоту или стеариновую кислоту.

Примеры материала, дающего pH от 1 до 6 при растворении или диспергировании в воде в концентрации 1-5% (масс./об.), могут включать, не ограничиваясь этим, альгиновую кислоту или SiO₂.

В фармацевтической композиции по данному изобретению кислотная добавка может использоваться в количестве от 0,1 до 100 весовых частей, предпочтительно от 0,25 до 50 весовых частей, на 1 весовую часть соединения формулы (I).

Кислотная добавка может быть добавлена во время процесса влажного или сухого гранулирования соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя (например, дезинтегрирующего агента, смазки, растворителя и т.п.), или даже после процесса гранулирования. Кроме того, она может быть добавлена к смеси соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого инертного наполнителя для прямого сжатия или заполнения капсулы.

(3) Другие ингредиенты

Фармацевтическая композиция данного изобретения может далее включать по меньшей мере один наполнитель, выбранный из растворителя, связывающего вещества, дезинтегрирующего агента и смазки. Примеры растворителя могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннитол, фосфорнокислый кальций и т.п.; примеры связывающего вещества могут включать повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и т.п.; примеры дезинтегрирующего агента могут включать кросповидон, натрий-кроскармеллозу, натрий-крахмалгликолят и т.п.; а примеры смазки могут включать стеарат магния, стеарат кальция, натрийстеарилфумарат и т.п.

Предпочтительно растворитель может использоваться в количестве от 20 до 80% вес., связывающее вещество может использоваться в количестве от 1 до 10% вес., дезинтегрирующий агент может использоваться в количестве от 1 до 30% вес., и смазка может использоваться в количестве от 0,5 до 5% вес., в расчете на общий вес состава.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть сформулирована для перорального введения. Представительные примеры состава для перорального введения могут включать порошки, таблетку, капсулу, гранулы или сироп, предпочтительно таблетку или капсулу, но не ограничены этим.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть покрыта субстратом для предотвращения контакта композиции с рукой или кожей пользователя. Покрывающий субстрат, используемый в данном изобретении, может включать покрывающий субстрат быстрого высвобождения, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, графт-полимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (Kollocoat IR, BASF) и т.п.; тонкокишечный покрывающий субстрат, такой как сополимер (мета)акрилата (Eudragit, EVONIK), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетилцеллюлозы и т.п.; и покрывающий субстрат длительного высвобождения, такой как ацетилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливинилацетат и т.п. Покрывающий субстрат может использоваться в количестве от 1 до 50% вес., предпочтительно от 1 до 30% вес., в расчете на непокрытое ядро.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации данного изобретения, не ограничивая его рамок.

Примеры 1-7: Приготовление таблетки, содержащей кислотные добавки

В соответствии с композицией, описанной в Таблице 1, таблетка, содержащая соединение формулы (I), была приготовлена при использовании соединения формулы (I) (Hanmi Pharm. Co., Ltd., Корея), маннитола, повидона (BASF, Германия), кросповидона (BASF, Германия), стеарата магния и одной или более кислотных добавок, таких как лимонная кислота, эриторбовая (изоаскорбиновая) кислота, фосфорная кислота, альгиновая кислота, стеариновая кислота и диоксид кремния. Кислотные добавки (лимонная кислота и фосфорная кислота), добавленные к влажной композиции гранулы, были растворены или диспергированы в воде, связывающем растворе. Кислотные добавки были просеяны через сито 30 меш (диаметр отверстий 0,59 мм), когда они были добавлены после грануляции или добавлены к смеси для прямого сжатия. Каждая из таблеток Примеров 1-7 была приготовлена в виде таблетки, имеющей твердость 6-12 кПа, с использованием таблеточной машины.

Таблица 1   Примеры 1 2 3 4 5 6 7 Влажная гранула Смесь Соединение формулы (I) 8 8 8 8 8 8 8 Манитол 98 98 98 98 98 98 98 Связы-вающий раствор Повидон 3 3 3 3 3 3 3 Лимонная кислота - 10 - -       Фосфорная кислота     10         Дистиллированная вода 20 20 20 20 20 20 20 Смесь Манитол 79 79 79 79 79 79 79 Кросповидон 10 10 10 10 10 10 10 Лимонная кислота 10 - - - - - - Эриторбовая кислота - - - 10 - - - Альгиновая кислота - - - - 10 5 5 Стеариновая кислота - - - - - 5 - Диоксид кремния - - - - - - 5 Конечная смесь Стеарат магния 2 2 2 2 2 2 2 Общий вес без дистиллированной воды 210 210 210 210 210 210 210

Примеры 8-10: Приготовление таблетки, содержащей различные количества кислотной добавки

В соответствии с композицией, описанной в Таблице 2, каждая из таблеток Примеров 8-10 была приготовлена с использованием процедуры Примера 1, за исключением того, что в качестве кислотной добавки использовалась лимонная кислота в различных количествах.

Таблица 2   Примеры 8 9 10 Влажная гранула Смесь Соединение формулы (I) 8 8 8 Маннитол 98 98 98 Связывающий раствор Повидон 3 3 3 Дистиллированная вода 20 20 20 Смесь Маннитол 79 79 79 Кросповидон 10 10 10 Лимонная кислота 2 5 20 Конечная смесь Стеарат магния 2 2 2 Общий вес без дистиллированной воды 202 205 220

Сравнительные примеры 1-5: Приготовление таблетки, содержащей некислотный антиоксидант или основной стабилизатор

В соответствии с композицией, описанной в Таблице 3, таблетка из Сравнительного примера 1 была приготовлена с использованием процедуры Примера 1 без использования какой бы то ни было кислотной добавки. Далее, в соответствии с композицией, описанной в Таблице 3, каждая из таблеток Сравнительных примеров 2-5 была приготовлена с использованием процедуры Примера 1 за исключением того, что вместо использования кислотной добавки в качестве некислого антиоксиданта использовался бутилгидрокситолуол (ВНТ) или токоферол, или в качестве основного стабилизатора использовался углекислый кальций (CaCO₃) или меглумин.

Таблица 3   Сравнительные примеры 1 2 3 4 5 Влажная гранула Смесь Соединение формулы (I) 8 8 8 8 8 Маннитол 98 98 98 98 98 Связывающий раствор Повидон 3 3 3 3 3 Токоферол - 10 - - - Дистиллированная вода 20 20 20 20 20 Смесь Маннитол 79 79 79 79 79 Кросповидон 10 10 10 10 10 Бутилгидрокситолуол - - 1 - - Углекислый кальций - - - 10 - Меглумин - - - - 10 Конечная смесь Стеарат магния 2 2 2 2 2 Общий вес без дистиллированной воды 200 210 201 210 210

Примеры 11 и 12 и Сравнительный пример 6: Приготовление капсулы

В соответствии с композицией, описанной в Таблице 4, соединение формулы (I) и инертные наполнители были просеяны через сито 30 меш и затем смешаны. Смесь, содержащая 8 мг соединения формулы (I), была упакована в капсулу размера №0, чтобы приготовить каждую из капсул Примеров 11 и 12. Капсула Сравнительного примера 6 была подготовлена с использованием процедуры Примера 11 без добавления какой бы то ни было кислотной добавки.

Таблица 4   Пример 11 Пример 12 Сравнительный пример 6 Соединение формулы (I) 8 8 8 Маннитол 97 97 97 Повидон 3 3 3 Кросповидон 10 10 10 Лимонная кислота 10 - - Эриторбовая кислота - 10 - Стеарат магния 2 2 2 Общий вес смеси 130 130 120

Экспериментальный пример 1: Оценка устойчивости при хранении каждого из составов Примеров и Сравнительных примеров

Чтобы оценить устойчивость при хранении составов, содержащих соединение формулы (I), приготовленных в соответствии с Примерами 1-12 и Сравнительными примерами 1-6, было измерено количество соединения формулы (II) (Примесь Е) как главного продукта разложения. Каждый состав был упакован с 1 г силикагеля в бутылку из ПЭНД (полиэтилен высокой плотности низкого давления) и хранился в камере (60°C), а количество Примеси Е измерялось четыре и восемь недель спустя. Результаты показаны в Таблицах 5-7 и на Фиг. 1-4.

Таблица 5   Примеры   1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Первоначально
(0 недель) 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 4 недели (60°C) 0,06 0,05 0,04 0,07 0,13 0,15 0,18 0,30 0,19 0,05 8 недель (60°C) 0,08 0,07 0,06 0,10 0,20 0,26 0,29 0,40 0,29 0,07

Таблица 6   Сравнительный пример   1 2 3 4 5 Первоначально (0 недель) 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 4 недели (60°C) 0,45 0,45 0,44 1,09 1,14 8 недель (60°C) 0,88 0,63 0,61 1,98 2,32

Таблица 7   Пример 11 Пример 12 Сравнительный пример 6 Первоначально (0 недель) 0,02 0,02 0,02 4 недели (60°C) 0,07 0,07 0,49 8 недель (60°C) 0,10 0,11 0,96

Как показано в Таблицах 5-7 и на Фиг. 1-4, образование Примеси Е было уменьшено приблизительно в 4-10 раз или более, и, таким образом, устойчивость при хранении составов, содержащих соединение формулы (I), была улучшена путем добавления к составам одной или более кислотных добавок. Согласно руководящим принципам Международной конференции по вопросам гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком (ICH), пределы неизвестных примесей и известных примесей соответственно предписаны как 0,2% и 0,5%. В этом отношении добавление одной или более кислотных добавок может улучшить стабильность таблеток и капсул, содержащих соединение формулы (I), и, таким образом, можно ожидать превосходной устойчивости при хранении.

Однако некислотный антиоксидант (бутилгидрокситолуол или токоферол) или основной стабилизатор (углекислый кальций (CaCO₃) или меглумин), обычно используемый в качестве фармацевтического стабилизатора, не улучшал стабильность или имел нежелательные влияния на стабильность.

В то время как изобретение было описано относительно вышеупомянутых определенных воплощений, необходимо понимать, что специалистами в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения в изобретении, которые также попадают в рамки изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтике. Фармацевтическая композиция включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, кислотную добавку и инертный наполнитель. В качестве кислотной добавки используется альгиновая кислота или диоксид кремния. Технический результат обеспечивается повышением стабильности указанной композиции при хранении. 8 з.п. ф-лы, 19 пр., 7 табл., 4 ил.

1. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль:

кислотную добавку и инертный наполнитель,
где кислотная добавка является альгиновой кислотой или SiO₂; и
где соединение формулы (I) содержится в количестве от 0,1 мг до 1000 мг на 1 единицу композиции, и кислотная добавка содержится в количестве от 0,1 до 100 весовых частей в расчете на 1 весовую часть соединения формулы (I), предпочтительно в количестве от 0,25 до 50 весовых частей в расчете на 1 весовую часть соединения формулы (I).

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемая соль является солью неорганической кислоты, солью органической кислоты или солью металла.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой соль неорганической кислоты является солью соляной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или дисерной кислоты; соль органической кислоты является солью яблочной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, бесилиновой кислоты, камсилиновой кислоты или эдисилиновой кислоты; а соль металла является солью кальция, солью натрия, солью магния, солью стронция или солью калия.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая изготовлена в форме капсулы или таблетки.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой инертный наполнитель выбран из группы, состоящей из растворителя, связывающего вещества, дезинтегрирующего агента, смазки и их смеси.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой растворитель содержится в количестве от 20 до 80 вес.%, связывающее вещество содержится в количестве от 1 до 10 вес.%, дезинтегрирующий агент содержится в количестве от 1 до 30 вес.% или смазка содержится в количестве от 0,5 до 5 вес.%, в расчете на общий вес состава.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая покрыта субстратом, обеспечивающим быстрое высвобождение, кишечнорастворимым покрытием, покрывающим субстратом, обеспечивающим замедленное высвобождение, или их смесью.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой субстрат, обеспечивающий быстрое высвобождение, является гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, поливиниловым спиртом, графт-полимером полиэтиленгликоля и поливинилового спирта или их смесью; кишечнорастворимое покрытие является сополимером (мета)акрилата, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, фталатом ацетилцеллюлозы или их смесью; и покрывающий субстрат, обеспечивающий замедленное высвобождение, является ацетилцеллюлозой, этилцеллюлозой, поливинилацетатом или их смесью.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой покрывающий субстрат используется в количестве от 1 до 50 вес.%, в расчете на вес непокрытого ядра.