СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ N-ВИНИЛАМИДЫ И ГИДРОКСИАЛКИЛ(МЕТ)АКРИЛАТЫ ИЛИ АКРИЛАМИДЫ Российский патент 2017 года по МПК C08F283/12 C08G77/442 

Родственные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет заявки на патент США № 13/72061, поданной 19 декабря 2012 года, под названием «Силиконовые гидрогели, содержащие N-виниламиды и гидроксиалкил(мет)акрилаты или (мет)акриламиды», предварительной заявки на патент США № 61/579693, поданной 23 декабря 2011 года, под названием «Силиконовые гидрогели, содержащие N-виниламиды и гидроксиалкил(мет)акрилаты или (мет)акриламиды» и предварительной заявки на патент США № 61/579683, поданной 23 декабря 2011 года, под названием «Силиконовые гидрогели, имеющие структуру, полученную посредством управления кинетикой реакции», содержание которых включено в настоящий документ путем ссылки.

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к силиконовым гидрогелям, содержащим n-виниламиды и гидроксиалкил(мет)акрилаты или (мет)акриламиды.

Предпосылки создания изобретения

Мягкие контактные линзы, изготовленные из силиконовых гидрогелей для контактных линз, обладают улучшенной проницаемостью для кислорода в сравнении с мягкими контактными линзами, изготовленными из несиликоновых материалов, таких как поли(2-гидроксиметакрилата) (HEMA). Первоначальным попыткам изготовления контактных линз из силиконового гидрогеля препятствовали плохая смачиваемость, высокий модуль упругости, низкая прозрачность, гидролитическая нестабильность или высокая стоимость исходных материалов, используемых при изготовлении многих подобных силиконовых гидрогелей. В то время как различные растворы, как было доказано, успешно устраняли каждый из этих недостатков, сохраняется потребность в силиконовых гидрогелях, которые могут быть изготовлены из недорогих и доступных в продаже мономеров, которые в дополнение к этому обладают отличной смачиваемостью (которая не требует модификации поверхности), низким модулем упругости, хорошей прозрачностью и гидролитической стабильностью.

Были описаны составы силиконовых гидрогелей, содержащих полимерные смачивающие агенты, такие как поли-N-винилпирролидон (PVP) и ациклические полиамиды. Тем не менее, подобные полимеры слишком велики и требуют применения определенных компонентов, улучшающих совместимость, которые должны изготавливаться в индивидуальном порядке. К примерам компонентов, улучшающих совместимость, относятся 2-акриловая кислота, 2-метил-2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA).

Альтернативным средством для формования смачиваемой линзы из силиконового гидрогеля является включение в мономерную смесь, используемую для получения полимера силиконового гидрогеля, мономерного N-винилпирролидона (NVP) в количестве около 25-55% (по весу) от мономерной смеси. Подобные материалы были описаны в патентах США № 4136250; 4153641; 4260725 и 6867245. Материалы, описанные по данным ссылкам, обычно включают полифункциональные силиконовые мономеры или макромеры, которые действуют как сшивающие агенты, тем самым увеличивая модуль упругости итогового полимера. В патенте США № 4139513 показано, что 2-акриловая кислота, 2-метил-2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир (SiGMA) могут применяться для формования линз из составов, содержащих NVP и HEMA. SiGMA является единственным описанным источником силикона. Тем не менее, в связи с относительно низким содержанием силикона в подобных мономерах, получение желаемой степени проницаемости для кислорода в итоговом полимере затруднено. Однако отсутствуют описания изобретений, в которых бы предлагался способ включения силиконов, который бы не содержал в своем составе функциональные агенты, улучшающие совместимость.

В патенте США № 2010/0048847 описаны силиконовые гидрогели, изготовленные из смеси монометакрилоксиалкилполидиметилсилоксана и приблизительно 52% NVP, HEMA и TRIS с использованием смеси этанола и этилацетата в качестве разбавителя. Описанные полимеры (в различной степени) являются мутными, однако в данной заявке было отмечено, что мутность может быть снижена за счет добавления по меньшей мере около 1,5% метакриловой кислоты (MAA).

Однако добавление анионных мономеров, таких как MAA, может придавать силиконовым гидрогелям гидролитическую нестабильность, что было описано в статье «Роль ионных гидрофильных мономеров в силикон-гидрогелях для применения в контактных линзах», Лай Й., Валинт П. и Френдз Г.; 213^e Национальное собрание ACS, Сан-Франциско, 13-17 апреля, 1997 года. Для достижения этих целей все еще желательно формование прозрачных гидролитически стабильных смачиваемых (без обработки поверхности) силиконовых гидрогелей с низким модулем упругости из комбинации метакрилата монометакрилоксиалкилполидиметилсилоксана, такого как mPDMS, и NVP.

Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим от около 30 до около 70% вес. по меньшей мере одного медленно реагирующего мономера, по меньшей мере одного мономера моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана, по меньшей мере одного мономера гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида и по меньшей мере одного сшивающего мономера, причем упомянутый по меньшей мере один мономер гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида и упомянутый медленно реагирующий мономер присутствуют в молярных процентах, которые образуют молярное отношение от около 0,15 до 0,4.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к силиконовому гидрогелю, образованному реакционной смесью, содержащей, состоящей или по существу состоящей из:

(a) от около 37 до около 70% вес. по меньшей мере одного медленно реагирующего мономера, выбранного из группы, состоящей из N-виниламидного мономера формулы I, винилпирролидона формулы II-IV или N-винилпиперидона формулы V:

где R представляет собой Н или метил;

R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из группы, состоящей из H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, C(CH₃)₂;

R₄ и R₈ независимо выбраны из группы, состоящей из CH₂, CHCH₃ и C(CH₃);

R₅ выбран из H, метила, этила; и

R₉ выбран из CH=CH₂, CCH₃=CH₂ и CH=CHCH₃;

(b) мономера моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана формулы VII или мономера стирилполидиалкилсилоксана формулы VIII:

где R₁₂ представляет собой H или метил;

X представляет собой O или NR₁₆;

Каждый R₁₄ независимо представляет собой C₁-C₄ алкил, который может быть замещен фтором или фенилом;

R₁₅ представляет собой C₁-C₄ алкил;

R₁₃ представляет собой двухвалентную алкильную группу, которая может быть дополнительно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из эфирных групп, гидроксильных групп, карбаматных групп и их комбинаций;

a от 3 до 50;

R₁₆ выбран из H, C_1-4, который может быть дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами;

(c) по меньшей мере одного мономера гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида формулы IX или стирильного соединения формулы X

где R₁ представляет собой H или метил,

X представляет собой O или NR₁₆, R₁₆ представляет собой H, C₁-C₄ алкил, который может быть дополнительно замещен по меньшей мере одной группой OH;

R₁₇ выбран из C₂-C₄ моно- или дигидрокси-замещенного алкила, и полиэтиленгликоля, имеющего 1-10 повторяющихся звеньев; где упомянутый по меньшей мере один мономер гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида и упомянутый медленно реагирующий мономер присутствуют в молярных процентах, которые образуют молярное отношение от около 0,15 до 0,4; и

(d) по меньшей мере одного сшивающего мономера.

Настоящее изобретение также предусматривает силиконовый гидрогель, образованный реакционной смесью, содержащей, состоящей или по существу состоящей из:

(a) от около 39 до около 70% вес. по меньшей мере одного медленно реагирующего мономера, выбранного из группы, состоящей из N-виниламидного мономера формулы I, винилпирролидона формулы II или IV:

где R представляет собой Н или метил;

R₁, R₂, R₃, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из группы, состоящей из H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, C(CH₃)₂;

R₄ выбран из группы, состоящей из CH₂, CHCH₃ и C(CH₃);

R₅ выбран из H, метила, этила; и

R₉ выбран из CH=CH₂, CCH₃=CH₂ и CH=CHCH₃;

(b) по меньшей мере одного мономера моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана формулы VII:

где R₁₂ представляет собой H или метил;

X представляет собой O или NR₁₆;

каждый R₁₄ независимо представляет собой C₁-C₄ алкил, который может быть замещен фтором или фенилом;

R₁₅ представляет собой C₁-C₄ алкил;

R₁₃ представляет собой двухвалентную алкильную группу, которая может быть дополнительно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из эфирных групп, гидроксильных групп, карбаматных групп и их комбинаций;

a от 3 до 50;

R₁₆ выбран из H, C_1-4, который может быть дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами;

(c) по меньшей мере одного мономера гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида формулы IX

где R₁ представляет собой H или метил,

X представляет собой O или NR₁₆, R₁₆ представляет собой H, C₁-C₄ алкил, который может быть дополнительно замещен по меньшей мере одной группой OH;

R₁₇ выбран из C₂-C₄ моно- или дигидрокси-замещенного алкила, и полиэтиленгликоля, имеющего 1-10 повторяющихся звеньев; где упомянутый по меньшей мере один мономер гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида и упомянутый медленно реагирующий мономер присутствуют в молярных процентах, которые образуют молярное отношение от около 0,15 до 0,4; и

(d) и по меньшей мере одного сшивающего мономера.

Силиконовые мономеры настоящего изобретения полезны для изготовления устройств биомедицинского назначения, офтальмологических линз и, в частности, контактных линз.

Описание фигур

Фигура 1 представляет собой схематическое изображение линзы в сборке.

Фигура 2 представляет собой схематическое изображение двухкамерной кюветы для отверждения, которая применяется для оценки реакционной кинетики.

Фигура 3 представляет собой схематическое изображение камеры 2 кюветы для отверждения, показанной на фигуре 2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим от около 37 до около 70% вес. по меньшей мере одного медленно реагирующего мономера, по меньшей мере одного мономера моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана; одного мономера гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида и по меньшей мере одного сшивающего мономера; причем упомянутый по меньшей мере один мономер гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида и упомянутый медленно реагирующий гидрофильный мономер присутствуют в молярных процентах, которые образуют молярное отношение от около 0,15 до 0,4.

Неожиданно было обнаружено, что составы, составляющие суть настоящего изобретения, образуют гидрогели с желаемым балансом свойств. Составы могут быть получены с использованием ряда разбавителей и без разбавителей, а также могут отверждаться при помощи света.

Используемый в настоящем документе термин «разбавитель» относится к разбавителю для реакционной композиции. Разбавители не вступают в реакции для образования части устройств биомедицинского назначения.

Используемый в настоящем документе термин «агент, улучшающий совместимость» относится к соединению, которое пригодно к растворению определенных реакционноспособных компонентов. Агенты, улучшающие совместимость, имеют различную среднюю молекулярную массу менее чем около 5000 дальтон, а в иных случаях менее чем около 3000 дальтон. Агент, улучшающий совместимость, настоящего изобретения растворяет в себе вещества за счет образования водородных связей, дисперсионных сил, их комбинаций и тому подобное. Таким образом, в качестве агента, улучшающего совместимость, может использоваться любая функциональная группа, которая взаимодействует любым из описанных выше способов с гидрофильным полимером с высокой молекулярной массой. В настоящем изобретении агенты, улучшающие совместимость, могут использоваться вплоть до тех количеств, которые оказывают негативное влияние на другие желательные свойства итогового офтальмологического устройства. Частично это количество будет зависеть от количества использованного гидрофильного полимера с высокой молекулярной массой. Один класс агентов, улучшающих совместимость, содержит по меньшей мере одну кремнийорганическую и по меньшей мере одну гидроксильную группу. Подобные компоненты называются «силиконсодержащими компонентами, улучшающими совместимость» и описываются в международных заявках на патент WO03/022321 и WO03/022322.

Использованный в настоящем документе термин «устройство биомедицинского назначения» представляет собой любое изделие, которое было сконструировано для использования в толще или на поверхности тканей и жидкостей млекопитающих, более конкретно - на поверхности ткани и жидкостей человека. Примеры подобных устройств, кроме того, содержат: катетеры, имплантаты, стенты и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы, окклюдеры слезных точек и контактные линзы. Устройства биомедицинского назначения представляют собой офтальмологические устройства, в частности, контактные линзы, и в особенности - контактные линзы, выполненные из силиконовых гидрогелей.

Используемые в настоящем документе термины «офтальмологический продукт», «линза» и «офтальмологическое устройство» обозначают устройство, находящееся внутри или на поверхности глаза. Подобные устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, лечение ран, введение лекарственных препаратов, выполнение диагностики, косметическое улучшение или эффект, снижать блескость, блокировать УФ-излучение или сочетать эти функции. Неограничивающие примеры офтальмологических устройств содержат линзы, окклюдеры слезных точек и тому подобное. Термин «линза» (или «контактная линза») обозначает, помимо прочего, мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, интраокулярные линзы, накладные линзы, офтальмологические вкладыши и оптические вкладыши.

Используемый в настоящем документе термин «реакционная смесь» относится к реакционноспособным и нереакционноспособным компонентам (включая разбавитель), которые смешаны друг с другом и реагируют с образованием силиконовых гидрогелей настоящего изобретения. Реакционноспособные компоненты представляют собой всю реакционную смесь, за исключением разбавителя и любых дополнительных веществ для улучшения технологических свойств, которые не становятся частью структуры полимера.

Используемый в настоящем документе термин «(мет)» относится к необязательному метильному заместителю. Так, термин «(мет)акрилат» относится одновременно и к метакриловому, и к акриловому радикалам. В описании данного изобретения все проценты являются весовыми процентами, если не указано иное.

Используемое в настоящем документе выражение «без обработки поверхности» или «необработанная поверхность» означает, что наружные поверхности устройств, составляющих сущность настоящего изобретения, отдельно не подвергаются обработке для улучшения смачивания устройства. В рамках настоящего изобретения к заранее предусмотренным видам обработки относят обработку плазмой, привитую сополимеризацию, нанесение покрытий и тому подобное. Тем не менее, на устройства, составляющие сущность настоящего изобретения, могут наноситься покрытия, которые обеспечивают свойства, отличные от улучшенной смачиваемости, такие как, помимо прочего, свойства антимикробных покрытий, нанесение цвета или другие улучшения косметических свойств.

Используемые в настоящем документе термины «силиконовые макромеры» и силиконовые «преполимеры» означают моно- и мультифункциональные кремнийсодержащие соединения, имеющие молекулярную массу более приблизительно 2000.

Используемый в настоящем документе термин «гидроксилсодержащий компонент» означает любой компонент, содержащий по меньшей мере одну гидроксильную группу.

Используемый в настоящей заявке термин «одновалентные реакционноспособные группы» относится к группам, способным вступать в реакции свободнорадикальной и/или катионной полимеризации. Характерные, но неограничивающие примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп, содержат (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, C_1-6алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, C_1-6алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, C_2-12алкенилы, C_2-12алкенилфенилы, C_2-12алкенилнафтилы, C_2-6алкенилфенил-C_1-6алкилы, O-винилкарбаматы и O-винилкарбонаты. Характерные, но неограничивающие примеры катионных реакционноспособных групп, содержат винилэфирные или эпоксидные группы, а также их смеси. Неограничивающие примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп содержат (мет)акрилат, акрилоксильную группу, (мет)акриламид и их смеси.

В настоящем изобретении компоненты выбираются для реагирования в определенных точках реакции. Например, «быстро реагирующие» компоненты выбираются для полимеризации главным образом в начале реакции, в то время как медленно реагирующий гидрофильный мономер выбирается для полимеризации главным образом в конце реакции. Быстро реагирующие компоненты содержат силиконсодержащие компоненты, гидроксиалкильные мономеры и некоторые сшивающие компоненты. В одном варианте осуществления медленно реагирующие компоненты имеют период кинетического полупревращения, который по меньшей мере приблизительно в два раза больше, чем у силиконсодержащего мономера, который реагирует быстрее. Периоды кинетических полупревращений могут быть определены при помощи способов, которые описаны в настоящем документе. Следует иметь в виду, что периоды кинетических полупревращений относятся к определенным составам.

Примеры медленно реагирующих групп содержат (мет)акриламиды, винилы, аллилы и их комбинации, а также по меньшей мере одну гидрофильную группу. В другом варианте осуществления медленно реагирующая группа выбрана из N-виниламидов, O-винилкарбаматов, O-винилкарбонатов, N-винилкарбаматов, O-винилэфиров, O-2-пропенила, причем винильные или аллильные группы могут дополнительно замещаться метильной группой. В еще одном варианте осуществления медленно реагирующая группа выбирается из N-виниламидов, O-винилкарбонатов и O-винилкарбаматов.

Примеры быстро реагирующих групп содержат (мет)акрилаты, стирилы, метакриламиды и их сочетания. Обычно (мет)акрилаты реагируют быстрее (мет)акриламидов, а акриламиды реагируют быстрее (мет)акриламидов

В соответствии с описанием изобретения в отношении любых приведенных химических структур следует понимать, что альтернативы заместителей структуры могут комбинироваться в любых сочетаниях. Таким образом, если структура содержит заместители R₁ и R₂, для каждого из которых имеется три списка возможных групп, описываются 9 комбинаций. То же самое касается сочетаний свойств.

Настоящее изобретение относится к силиконовым гидрогелям, для которых характерен баланс желаемых свойств. Силиконовые гидрогели, составляющие суть настоящего изобретения, могут быть образованы комбинацией трех компонентов, по меньшей мере одним медленно реагирующим мономером, по меньшей мере одним силиконсодержащим мономером, по меньшей мере одним гидроксиалкильным мономером и по меньшей мере одним сшивающим компонентом. Заявители обнаружили, что путем регулирования количества медленно реагирующего мономера и отношения медленно реагирующего мономера к гидроксиалкильному мономеру могут быть получены силиконовые гидрогели, которые обладают отличной смачиваемостью, прозрачностью и функциональностью на глазу. Заявители также обнаружили семейство разбавителей, которые особенно подходят для использования при изготовлении силиконовых гидрогелей настоящего изобретения. Подобные составы хорошо подходят для фотоинициируемого отверждения.

Первый компонент реакционной смеси представляет собой медленно реагирующий компонент, выбранный из N-виниламидных мономеров формулы I, винилпирролидонов формулы II-IV, n-винилпиперидина формулы V:

где R представляет собой H или метил, предпочтительно, чтобы R представлял собой H;

R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, C(CH₃)₂;

R₄ и R₈ независимо выбраны из CH₂, CHCH₃ и -C(CH₃);

R₅ выбран из H, метила, этила; и

R₉ выбран из CH=CH₂, CCH₃=CH₂ и CH=CHCH₃.

Общее количество атомов углерода в R₁ и R₂ может равняться 4 или менее. R₁ и R₂ могут быть метильными группами.

Медленно реагирующий гидрофильный мономер может выбираться из N-виниламидного мономера формулы I или винилпирролидона формулы II или IV. Соответственно, R₆ представляет собой метил, R₇ представляет собой водород, R₉ представляет собой CH=CH₂, R₁₀ и R₁₁ представляют собой H.

Медленно реагирующий гидрофильный мономер может выбираться из винилового эфира этиленгликоля (EGVE), винилового эфира диэтиленгликоля (DEGVE), N-виниллактамов, включая N-винилпирролидон (NVP), 1-метил-3-метилен-2-пирролидон, 1-метил-5-метилен-2-пирролидон, 5-метил-3-метилен-2-пирролидон; N-винил-N-метилацетамид (VMA), N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-2-гидроксиэтилвинилкарбамат, N-карбоксивинил-β-аланин (VINAL), N-карбоксивинил-α·-аланин и их смеси.

Медленно реагирующий гидрофильный мономер может выбираться из NVP, VMA и 1-метил-5-метилен-2-пирролидона. Медленно реагирующий гидрофильный мономер может содержать NVP.

Медленно реагирующий гидрофильный мономер присутствует в количествах, которые обеспечивают смачиваемость итогового полимера. Смачиваемость может быть измерена при помощи краевого угла смачивания, причем желательные краевые углы смачивания составляют менее около 80°, менее около 70° или менее около 60°. Медленно реагирующий гидрофильный мономер может присутствовать в количествах от около 30 до около 75% вес., от около 37 до около 75% вес., от около 30 до около 70% вес., от около 37 до около 70% вес. или от около 39 до около 60% вес., все расчеты приведены с учетом всех реагирующих компонентов.

По меньшей мере один силиконсодержащий мономер содержит одну функциональную группу и включает (a) быстро реагирующую группу, выбранную из (мет)акрилатов, стирилов, (мет)акриламидов и их сочетаний, и (b) полидиалкилсилоксановую цепь. Силиконсодержащий мономер может содержать быстро реагирующую группу, выбранную из (мет)акрилатов, стирилов, (мет)акриламидов и их сочетаний. По меньшей мере один силиконсодержащий мономер также может содержать по меньшей мере один фтор. Силиконсодержащий компонент может выбираться из мономера моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана и моно(мет)акриламидалкилполидиалкилсилоксана формулы VII или мономера стирилполидиалкилсилоксана формулы VIII:

где R₁₂ представляет собой H или метил;

X представляет собой O или NR₁₆;

Каждый R₁₄ независимо представляет собой фенил или C₁-C₄ алкил, который может быть замещен фтором, гидроксилом или эфиром, или каждый R₁₄ может независимо выбираться из этильной и метильной групп. Все R₁₄ представляют собой метил;

R₁₅ представляет собой C₁-C₄ алкил;

R₁₃ представляет собой двухвалентную алкильную группу, которая может быть дополнительно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из эфирных групп, гидроксильных групп, карбаматных групп и их комбинаций, C₁-C₆ алкиленовых групп, которые могут быть дополнительно замещены эфирными, гидроксильными или C₁ или C₃-C₆ алкиленовыми группами, которые могут быть замещены эфирными, гидроксильными группами или их сочетаниями;

a составляет от 2 до 50 или от 5 до 15.

R₁₆ выбран из H, C_1-4алкила, который может быть дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами, представляет собой H или метил.

R₁₂ и каждый R₁₄ может представлять собой метил.

По меньшей мере один R₁₄ может быть 3,3,3-трифторпропилом.

Примеры подходящих силиконсодержащих мономеров содержат метакрилаты монометакрилоксиалкилполидиметилсилоксана, выбранные из группы, состоящей из полидиметилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной концевыми группами, полидиметилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-метильной концевыми группами, полидиэтилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной концевыми группами, полидиэтилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-метильной концевыми группами, N-(2,3-дигидроксипропан)-N’-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламида, ω-(2-гидрокси-1-метакрилоксипропилоксипропил)-ω-бутилдекаметилпентасилоксана и их сочетаний.

Силиконсодержащий компонент может выбираться из группы, состоящей из полидиметилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной концевыми группами, полидиметилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-метильной концевыми группами, N-(2,3-дигидроксипропан)-N’-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламида, ω-(2-гидрокси-1-метакрилоксипропилоксипропил)-ω-бутилдекаметилпентасилоксана и их сочетаний.

Силиконсодержащий компонент может выбираться из акриламидных силиконов из патента США сер. № 13/048469 и патента США 20110237766, а также, в частности, силиконовых мономеров, отвечающих следующим общим формулам (s1)-(s6).

где m равно 4-12 и, соответственно, 4-10.

Также могут содержаться дополнительные силиконсодержащие компоненты, содержащие одну или более полимеризуемые группы. Могут содержаться любые дополнительные описанные силиконовые компоненты, содержащие реакционноспособные группы, которые приведены в настоящем документе. Примеры содержат силиконсодержащие мономеры, имеющие разветвленные силоксановые цепи, такие как SiMAA.

По меньшей мере один силиконсодержащий компонент присутствует в реакционной смеси в количествах, достаточных для обеспечения желаемой проницаемости для кислорода. Преимуществом настоящего изобретения является возможность достижения проницаемости для кислорода, которая превышает около 70 баррер, превышает около 80 баррер, превышает около 90 баррер или превышает около 100 баррер. Подходящие количества могут зависеть от длины силоксановой цепи, содержащейся в составе силиконсодержащих мономеров, причем силиконсодержащие мономеры с более длинными цепями требуют меньшего количества мономера. Количества составляют от около 20 до около 60% вес., а в некоторых вариантах осуществления составляют от около 30 до около 55% вес.

Общее количество кремния в реакционной смеси (за исключением разбавителя) может быть от около 9 до 14% вес. и от около 9 до 13%. Преимуществом настоящей заявки является то, что силиконовые гидрогели, имеющие проницаемость для кислорода более около 70, около 80, около 90 и даже более около 100 баррер, могут формироваться только с использованием небольших количеств (менее 14% вес.) силикона.

Реакционная смесь может по существу не содержать TRIS, а также по существу не содержать силиконсодержащие макромеры или преполимеры. Реакционная смесь может не содержать TRIS.

Реакционные смеси, составляющие суть настоящего изобретения, дополнительно содержат по меньшей мере один гидроксиалкильный мономер, выбранный из мономера гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида формулы IX или стирильного соединения формулы X

где R₁ представляет собой H или метил,

X представляет собой O или NR₁₆, R₁₆ представляет собой H, C₁-C₄ алкил, который может быть дополнительно замещен по меньшей мере одним OH, метилом или 2-гидроксиэтилом; и

R₁₇ выбран из C₂-C₄ моно- или дигидрокси-замещенного алкила, и полиэтиленгликоля, имеющего 1-10 повторяющихся звеньев; 2-гидроксиэтила, 2,3-дигидроксипропила, 2-гидроксипропила.

Соответственно, R₁ представляет собой H или метил, X представляет собой кислород, R, выбранный из C₂-C₄ моно- или дигидроксизамещенного алкила, и полиэтиленгликоль, имеющий 1-10 повторяющихся звеньев. Соответственно, R₁ представляет собой метил, X представляет собой кислород, R, выбранный из C₂-C₄ моно- или дигидроксизамещенного алкила, и полиэтиленгликоль, имеющий 2-20 повторяющихся звеньев. Соответственно, R₁ представляет собой метил, X представляет собой кислород и R, выбранный из C₂-C₄ моно- или дигидроксизамещенного алкила. В одном варианте осуществления по меньшей мере одна гидроксильная группа находится в концевой области алкильной группы R.

Примеры подходящего гидроксиалкильного мономера содержат 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, 3-гидроксипропил(мет)акрилат, 2-гидроксипропил(мет)акрилат, 1-гидроксипропил-2-(мет)акрилат, 2-гидрокси-2-метилпропил(мет)акрилат, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил(мет)акрилат, 4-гидроксибутил(мет)акрилат, глицерол(мет)акрилат, 2-гидроксиэтил(мет)акриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля, бис-(2-гидроксиэтил)(мет)акриламид, 2,3-дигидроксипропил(мет)акриламид и их сочетания.

Гидроксиалкильный мономер может выбираться из группы, состоящей из 2-гидроксиэтилметакрилата, глицерол метакрилата, 2-гидроксипропилметакрилата, гидроксиэтилметакрилата, 3-гидрокси-2,2-диметилпропилметакрилата и их сочетаний.

Гидроксиалкильный мономер может включать 2-гидроксиэтилметакрилат, а в другом варианте осуществления включать 3-гидрокси-2,2-диметилпропилметакрилат. В качестве альтернативы реакционноспособный гидроксиалкильный мономер может включать глицерол метакрилат.

Гидроксилсодержащие компоненты могут содержать ту же реакционноспособную функциональную группу, что и силиконсодержащие мономеры.

Гидроксиалкильные мономеры присутствуют в молярных процентах, которые образуют молярное отношение гидроксильных групп к медленно реагирующему мономеру по меньшей мере около 0,15 или от около 0,15 до около 0,4. Это было рассчитано путем деления количества молей гидроксиалкильных групп в гидроксиалкильных мономерах (включая гидроксильные группы в медленно реагирующем гидрофильном мономере и силиконсодержащем мономере) на количество молей медленно реагирующего гидрофильного мономера на заданную массу мономерной смеси. В этом случае для реакционной смеси, содержащей HO-mPDMS, HEMA, EGVE и NVP, должны быть учтены гидроксильные группы в каждом из HO-mPDMS, HEMA и EGVE. В расчете не учитываются какие-либо гидроксильные группы, присутствующие в разбавителе (если он используется). Меньшее количество гидроксиалкильных мономеров может быть выбрано для обеспечения показателя мутности итоговой линзы менее около 50% или менее около 30%.

Молярное отношение гидроксильных групп в реакционной смеси к кремнию (HO:Si) составляет от около 0,16 до около 0,4. Молярное отношение рассчитано путем деления молярной концентрации гидроксиалкильных групп в компонентах реакционной смеси (отличных от каких-либо гидроксильных групп, которые являются частью медленно реагирующего гидрофильного мономера или разбавителей) на молярную концентрацию кремния. В расчете учитываются гидроксиалкильные мономеры и любые гидроксилсодержащие силиконовые компоненты. Таким образом, при расчете отношения HO:Si для реакционной смеси, содержащей HO-mPDMS, HEMA, EGVE и NVP, должны быть учтены только гидроксильные группы в каждом из HO-mPDMS и HEMA.

Молярное отношение гидроксильных групп в несиликонсодержащих компонентах (отличных от каких-либо гидроксильных групп, которые являются частью медленно реагирующего гидрофильного мономера или разбавителей) к кремнию может составлять от около 0,13 до около 0,35. Таким образом, при расчете отношения HO_не-Si:Si для реакционной смеси, содержащей HO-mPDMS, HEMA, EGVE и NVP, должны быть учтены только гидроксильные группы HEMA.

Следует иметь в виду, что минимальное количество гидроксильного компонента будет варьироваться в зависимости от множества факторов, включая число гидроксильных групп в гидроксиалкильном мономере, количество, молекулярную массу и наличие или отсутствие гидрофильной функциональной группы в силиконсодержащих компонентах. Например, если в качестве гидросиалкильного мономера применяется HEMA, а mPDMS используется в количествах около 38% вес. в качестве основного силиконсодержащего мономера, для обеспечения желаемых показателей мутности в смесь добавляется по меньшей мере около 8% вес. HEMA (0,16 HO:Si). Тем не менее, если используются меньшие количества mPDMS (около 20%), добавление по меньшей мере около 2 или 3% HEMA позволяет получить контактные линзы из силиконового гидрогеля, имеющие показатели мутности менее приблизительно 50%. Аналогичным образом, если в составе содержатся достаточные количества гидроксилсодержащего силиконового компонента (более около 20% вес. HO-mPDMS в примерах 68-73), количество HEMA менее около 7% вес. (0,13 HO:Si или 0,24 HO_всего:Si) может обеспечить желаемый уровень мутности.

Если предпочтительны значения проницаемости для кислорода более около 60, 80 или 100 баррер, для достижения желаемой мутности нежелательно присутствие избытка гидроксильного мономера свыше необходимого.

Реакционная смесь может дополнительно содержать добавочные гидрофильные мономеры. Для получения гидрогелей могут использоваться любые гидрофильные мономеры. Например, могут использоваться мономеры с содержанием акриловых групп (CH₂=CROX, где R - водород или C_1-6алкил, X-O или N) или винильных групп (-C=CH₂). Примерами дополнительных гидрофильных мономеров являются N,N-диметилакриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля, метакриловая кислота, акриловая кислота, их сочетания или тому подобное. Если дополнительные гидрофильные мономеры не являются медленно реагирующими мономерами, как указано в настоящем документе, их концентрации в составах, составляющих суть настоящего изобретения, могут быть ограничены концентрациями, которые не предусматривают получение линзы с краевым углом смачивания более приблизительно 80°. Использованный в настоящем документе термин «промежуточный» период полупревращения является периодом, который на 20%-70% короче периода полупревращения наиболее медленно реагирующего силиконового компонента. Например, если период кинетического полупревращения дополнительного гидрофильного мономера находится в промежутке между значениями периодов полупревращения винилсодержащего мономера и силиконовых компонентов (таких как N,N-диметилакриламид), количество дополнительного гидрофильного мономера ограничено менее чем 3% вес. Если поверхность линзы подвергается модификации, в составе могут содержаться большие количества дополнительных мономеров.

Реакционные смеси, составляющие суть настоящего изобретения, могут дополнительно содержать по меньшей мере один сшивающий компонент. Сшивающий компонент является мономером с двумя или более полимеризуемыми двойными связями. Подходящие сшивающие компоненты содержат диметакрилат этиленгликоля («EGDMA»), триметакрилат триметилолпропана («TMPTMA»), триметакрилат глицерола, диметакрилат полиэтиленгликоля (причем предпочтительно, чтобы полиэтиленгликоль имел молекулярную массу, например, до около 5000) и другие эфиры полиакрилата и полиметакрилата, такие как описанные выше полиолы полиоксиэтилена с концевыми группами, содержащие две или более концевые метакрилатные группы. Сшивающий компонент может использоваться в обычных количествах, например, от около 0,000415 до около 0,0156 моль на 100 грамм реакционноспособных компонентов из реакционной смеси. Если гидрофильные мономеры и/или силиконсодержащие мономеры действуют как сшивающие агенты, добавление дополнительных сшивающих агентов в реакционную смесь необязательно. Примеры гидрофильных мономеров, которые могут действовать как сшивающие агенты и в присутствии которых нет потребности в добавлении дополнительных сшивающих агентов к реакционной смеси, содержат описанные выше полиолы полиоксиэтилена, содержащие две или более концевых метакрилатных групп.

Примером силиконсодержащего мономера, который может действовать как сшивающий агент и в присутствии которого нет потребности в добавлении сшивающего мономера к реакционной смеси, является α, ω-бисметакрилоксипропилполидиметилсилоксан.

В зависимости от скорости вступления в реакцию гидрофильного компонента реакционные смеси могут также содержать множество сшивающих компонентов. В случае очень медленно реагирующих гидрофильных компонентов (например, VMA, EGVE, DEGVE) сшивающие компоненты, имеющие медленно реагирующие функциональные группы (например, дивинильные, тривинильные, диаллильные и триаллильные группы) или комбинации медленно реагирующих функциональных групп и быстро реагирующих функциональных групп (например, HEMAVc), могут сочетаться со сшивающими компонентами, имеющими быстро реагирующие функциональные группы ((мет)акрилаты), для улучшения стабильности полимеров из медленно реагирующих мономеров в итоговом гидрогеле.

Реакционная смесь также может содержать по меньшей мере два сшивающих компонента, по меньшей мере один первый сшивающий компонент, имеющий по меньшей мере две быстро реагирующие группы, реагирует с силиконовыми компонентами и гидроксилалкил(мет)акрилатами, а по меньшей мере один второй сшивающий компонент, имеющий по меньшей мере две медленно реагирующие группы, реагирует с медленно реагирующим гидрофильным мономером. Такая смесь быстро и медленно реагирующих сшивающих компонентов обеспечивает получение итогового полимера с улучшенной упругостью и упругим восстановлением, в особенности на поверхности линзы. Примеры подходящих первых сшивающих компонентов содержат таковые только с (мет)акрилатными функциональными группами, такие как EGDMA, TEGDMA и их комбинации. Примеры подходящих вторых сшивающих компонентов содержат таковые только с винильными функциональными группами, такие как триаллилцианурат (TAC). При использовании смесей подходящие общие количества всех сшивающих компонентов в реакционной смеси составляют от около 0,10% до около 2% или от около 0,1 до около 1% вес. соответственно, за исключением разбавителя. Общее количество всех сшивающих компонентов в реакционных смесях может быть от 0,7 до около 6,0 ммоль/100 г полимеризуемых компонентов; от около 0,7 до около 4,0 ммоль на 100 г реакционноспособных компонентов. Быстро и медленно реагирующие сшивающие компоненты присутствуют в соответствующих количествах от около 0,3 до около 2,0 ммоль/100 г полимеризуемых компонентов и от около 0,4 до около 2,0 ммоль на 100 г реакционноспособных компонентов.

Реакционная смесь также может содержать по меньшей мере одно соединение, поглощающее УФ-излучение. Если силиконовый гидрогель будет использоваться в качестве офтальмологического устройства, может быть желательно включение в реакционную смесь реакционноспособного соединения, поглощающего УФ-излучение, чтобы итоговый силиконовый гидрогель поглощал УФ-излучение. Подходящие УФ-поглотители могут быть получены из 2-(2’-гидроксифенил)бензотриазолов, 2-гидроксибензофенонов, 2-гидроксифенилтриазинов, оксанилидов, цианакрилатов, салицилатов и 4-гидроксибензоатов; которые могут в дальнейшем вступать в реакцию для включения в свою структуру реакционноспособных полимеризуемых групп, таких как (мет)акрилаты. Конкретные примеры УФ-поглотителей, которые содержат полимеризуемые группы, содержат 2-(2’-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол(Norbloc), 5-винил- и 5-изопропенил-производные 2-(2,4-дигидроксифенил)-2H-бензотриазола и 4-акрилаты или 4-метакрилаты 2-(2,4-дигидроксифенил)-2H-бензотриазола или 2-(2,4-дигидроксифенил)-1,3-2H-дибензотриазола, их смеси и тому подобное. Если в составе содержится УФ-поглотитель, то он может находиться в количествах от около 0,5 до около 4% вес. или от около 1% вес. до около 2% вес.

Предпочтительно, чтобы в реакционной смеси содержался инициатор полимеризации. Реакционные смеси, составляющие суть настоящего изобретения, содержат по меньшей мере один термический инициатор, фотоинициатор или их смесь. Использование фотоинициирования обеспечивает желательное время отверждения (время до достижения по существу полного отверждения) менее около 30 минут, менее около 20 минут или менее около 15 минут. Подходящие системы фотоинициаторов содержат ароматические альфагидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третричные амины с дикетонами, их смеси и тому подобное. Примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорахинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. К имеющимся в продаже инициаторам видимого света относятся Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все - производства Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin TPO (производства BASF). Имеющиеся на рынке УФ-фотоинициаторы содержат Darocur 1173 и Darocur 2959 («Ciba Specialty Chemicals»). Эти и другие фотоинициаторы, которые могли бы использоваться в этих целях, описываются в Томе III "Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization", 2 издание под редакцией J.V. Crivello & K. Dietliker; под редакцией G. Bradley; Издательство «John Wiley and Sons»; Нью-Йорк; 1998, который включен в данный документ в виде ссылки. Подходящие термические инициаторы содержат лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутиронитрил и тому подобное. Инициатор используется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации полимеризации реакционной смеси, например, от примерно 0,1 до примерно 2 весовых частей на 100 частей вступающего в реакцию мономера.

Реакционная смесь также может содержать по меньшей мере один разбавитель или быть «беспримесной». Если использовался разбавитель, выбранные разбавители должны растворять компоненты в реакционной смеси. Следует иметь в виду, что свойства выбранных гидрофильных и гидрофобных компонентов могут влиять на свойства разбавителей, которые обеспечивают желаемую смешиваемость. Например, если реакционная смесь содержит только малополярные компоненты, могут использоваться разбавители с низким значением δp. Однако, если реакционная смесь содержит сильнополярные компоненты, разбавитель должен иметь высокое значение δp. Тем не менее, по мере того как разбавитель становится более гидрофобным, стадии обработки, необходимые для замещения разбавителя водой, будут требовать использования вместо воды других растворителей. Это может привести к нежелательному росту сложности и стоимости производственного процесса. Таким образом, важно подобрать разбавитель, который обеспечивает желаемую совместимость компонентов при необходимом уровне производственного удобства.

Тип и количество используемого разбавителя также влияют на свойства образующегося полимера и изделия. Мутность, смачиваемость и модуль упругости конечного изделия можно улучшить, подобрав относительно гидрофобные разбавители и/или уменьшив концентрацию используемого разбавителя.

Разбавители, полезные при получении устройств, составляющих суть настоящего изобретения, содержат полярные разбавители, такие как простые эфиры, сложные эфиры, амиды, спирты, карбоновые кислоты и их комбинации. Предпочтительными разбавителями являются амиды, карбоновые кислоты и спирты, а вторичные и третичные спирты представляют собой более предпочтительные спиртовые разбавители.

К примерам спиртов, используемых в данном изобретении в качестве разбавителей, относятся спирты, имеющие формулу,

где R, R' и R" независимо выбираются из группы, в которую входят H, линейный, разветвленный или циклический одновалентный алкил с числом атомов углерода от 1 до 10, который может иметь заместители в виде одной или нескольких групп, таких как галогены, сложные и простые эфиры, арилы, амины, амиды, алкены, алкины, карбоновые кислоты, спирты, альдегиды, кетоны и подобные им соединения, либо любые два или все три R, R' и R" могут объединяться с образованием одной или нескольких циклических структур, таких как алкил с числом атомов углерода от 1 до 10, который также может иметь заместители, как описано в настоящем документе, с тем условием, что не более чем один из R, R' и R" представляет собой H.

Предпочтительно, чтобы R, R' и R" независимо выбирались из Н или незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 7. Более предпочтительно, чтобы R, R' и R" независимо выбирались из незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 7. Предпочтительный разбавитель всего имеет 4 или больше, еще предпочтительнее - 5 или больше атомов углерода, потому что разбавители с большей молекулярной массой имеют более низкую летучесть и более низкую воспламеняемость. Когда один из R, R' и R" является H, структура превращается во вторичный спирт. Когда ни один из R, R' и R" не является H, структура превращается в третичный спирт. Третичные спирты более предпочтительны, чем вторичные спирты. Предпочтительно, чтобы разбавители были инертными и легко замещались водой, когда общее число атомов углерода составляет пять или меньше.

Примерами полезных вторичных спиртов являются 2-бутанол, 2-пропанол, ментол, циклогексанол, циклопентанол и экзонорборнеол, 2-пентанол, 3-пентанол, 2-гексанол, 3-гексанол, 3-метил-2-бутанол, 2-гептанол, 2-октанол, 2-нонанол, 2-деканол, 3-октанол, норборнеол и подобные им соединения.

Примерами полезных третичных спиртов являются трет-бутанол, трет-амиловый спирт, 2-метил-2-пентанол, 2,3-диметил-2-бутанол, 3-метил-3-пентанол, 1-метилциклогексанол, 2-метил-2-гексанол, 3,7-диметил-3-октанол, 1-хлор-2-метил-2-пропанол, 2-метил-2-гептанол, 2-метил-2-октанол, 2-2-метил-2-нонанол, 2-метил-2-деканол, 3-метил-3-гексанол, 3-метил-3-гептанол, 4-метил-4-гептанол, 3-метил-3-октанол, 4-метил-4-октанол, 3-метил-3-нонанол, 4-метил-4-нонанол, 3-метил-3-октанол, 3-этил-3-гексанол, 3-метил-3-гептанол, 4-этил-4-гептанол, 4-пропил-4-гептанол, 4-изопропил-4-гептанол, 2,4-диметил-2-пентанол, 1-метилциклопентанол, 1-этилциклопентанол, 1-этилциклопентанол,3-гидрокси-3-метил-1-бутен, 4-гидрокси-4-метил-1-циклопентанол, 2-фенил-2-пропанол, 2-метокси-2-метил-2-пропанол, 2,3,4-триметил-3-пентанол, 3,7-диметил-3-октанол, 2-фенил-2-бутанол, 2-метил-1-фенил-2-пропанол и 3-этил-3-пентанол, а также подобные им вещества.

Примерами полезных карбоновых кислот являются C₂-C₁₆ карбоновые кислоты с одной или двумя карбоновыми группами и необязательной фенильной группой. Конкретными примерами являются уксусная кислота, декановая кислота, додекановая кислота, октановая кислота, бензиловая кислота, их комбинации и подобные им вещества.

Один спирт или смеси из двух или более указанных выше спиртов с приведенной выше структурой могут использоваться в качестве разбавителя для получения полимера по данному изобретению.

Разбавитель может быть выбран из вторичных и третичных спиртов, содержащих по меньшей мере 4 атома углерода. К подходящим примерам относят трет-бутанол, трет-амиловый спирт, 2-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2,3-диметил-2-бутанол, 3-метил-3-пентанол, 3-этил-3-пентанол, 3,7-диметил-3-октанол. Было обнаружено, что вторичные и третичные спирты, содержащие по меньшей мере 4 атома углерода, даже в относительно малых количествах оказывают положительное воздействие на модуль упругости итогового полимера. Подобные спирты, такие как трет-амиловый спирт, даже в количествах менее 20-20% вес. могут снижать модуль упругости итогового полимера приблизительно на 20%.

Разбавитель также может представлять собой гексанол, гептанол, октанол, нонанол, деканол, трет-бутиловый спирт, 3-метил-3-пентанол, изопропанол, трет-амиловый спирт, этиллактат, метиллактат, изопропиллактат, 3,7-диметил-3-октанол, диметилформамид, диметилацетамид, диметилпропионамид, N-метилпирролидинон и их смеси. Дополнительные разбавители, полезные для данного изобретения, описаны в патенте США 6020445 и заявке на патент США 20100280146, которые включены в настоящий документ путем ссылки.

Разбавитель может быть выбран из трет-амилового спирта, 3-метил-3-пентанола, 3,7-диметил-3-октанола, декановой кислоты, их сочетаний и подобных веществ.

Разбавитель может быть водорастворимым при рабочих условиях и легко вымываться из линзы водой за короткое время. К подходящим водорастворимым разбавителям относят 1-этокси-2-пропанол, 1-метил-2-пропанол, трет-амиловый спирт, метиловый эфир трипропиленгликоля, изопропанол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилпропионамид, этиллактат, метиловый эфир дипропиленгликоля, их смеси и подобные вещества. Использование водорастворимого разбавителя позволяет проводить обработку после формовки с помощью только воды или водных растворов, одним из основных компонентов которых является вода.

Разбавители могут использоваться в количествах, достигающих 40% вес. от общего количества всех компонентов реакционной смеси. Разбавитель(и) могут использоваться в количестве менее около 30% или от около 5 до около 20% вес. от общего количества всех компонентов реакционной смеси.

Разбавитель также может содержать дополнительные компоненты для снижения модуля упругости итогового полимера, улучшения эффективности отверждения линзы и сокращения количества остаточных веществ. Предпочтительны компоненты, способные повысить вязкость реакционной смеси и/или повысить количество водородных связей с медленно реагирующим гидрофильным мономером. К подходящим компонентам относят полиамиды, полилактамы, такие как PVP, и их сополимеры, полиолы и полиолсодержащие компоненты, такие как глицерин, борная кислота, глицериновые эфиры борной кислоты, полиалкиленгликоли, их сочетания и подобные вещества.

К подходящим полилактамам относят PVP и сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья из NVP и гидрофильных мономеров. В одном варианте осуществления выбранным полилактамом является PVP, а полиамид содержит DMA.

Если используются полиамиды или полилактамы, они имеют молекулярную массу от около K12-K120 (молекулярная масса от около 3900 до около 3000000 дальтон) или от K30 до K90 (молекулярная масса от около 42000 до около 1300000 дальтон).

К подходящим полиалкиленгликолям относят полиэтиленгликоль и полипропиленгликоли, имеющие молекулярную массу до около 350, а также необязательно - менее около 200 г/моль.

При использовании полиолов и полиолсодержащих компонентов их количество составляет менее около 5% вес. и от около 0,2 до около 5% вес. В настоящем изобретении разбавители и соразбавители также снижают содержание остаточных мономеров, оставшихся в полимере после фотоотверждения. Это обеспечивает получение линзы с более стабильными свойствами, включая диаметр. Остаточный медленно реагирующий гидрофильный компонент, присутствующий в линзе после отверждения, может составлять менее приблизительно 2% вес. линзы ((вес остаточного компонента/вес отвержденного полимера)×100%), менее приблизительно 1% вес. и, в некоторых случаях, менее приблизительно 0,8% вес. Снижение содержания остаточных мономеров также приводит к получению линзы с более стабильными свойствами, включая диаметры линзы, которые могут варьироваться в пределах по меньшей мере около 0,05 мм.

Реакционная смесь может, помимо прочего, содержать дополнительные компоненты, такие как лекарственные средства, антимикробные соединения, реакционноспособные колерные пасты, пигменты, сополимеризуемые и неполимеризуемые красители, разделительные агенты и их сочетания.

Количество медленно реагирующего гидрофильного мономера в реакционной смеси может составлять от около 40 до 70% вес. Гидроксиалкильные мономеры присутствуют в количествах, пригодных для обеспечения молярного отношения гидроксиалкильного мономера к медленно реагирующему гидрофильному мономеру от около 0,15 до около 0,4. Подходящие количества силиконсодержащего компонента(ов) составляют от около 20 до около 60% вес. или от около 30 до около 55% вес. реакционноспособных компонентов реакционной смеси. Реакционные смеси также содержат от около 0,2 до около 3% вес. сшивающего мономера, от около 0 до около 3% вес. УФ-поглощающего мономера (от % вес. всех реакционноспособных компонентов) и от около 20 до около 60% вес. (от % вес. всех компонентов (реакционноспособных и нереакционноспособных)) одного или более из заявленных разбавителей. Следует учесть, что вышеуказанные диапазоны могут сочетаться в любой перестановке.

Соответственно, гидроксиалкильный мономер включает GMMA, а разбавитель включает трет-амиловый спирт.

Реакционные смеси, составляющие суть настоящего изобретения, могут быть получены любыми способами, известными специалистам в данной области техники, такими как встряхивание или перемешивание, и использоваться для изготовления полимерных изделий или устройств при помощи известных способов.

Например, устройства биомедицинского назначения, составляющие суть настоящего изобретения, могут быть получены смешиванием реакционноспособных компонентов и разбавителя(ей) с инициатором полимеризации и отверждением в соответствующих условиях для образования продукта, которому впоследствии может быть придана необходимая геометрическая форма при помощи токарной обработки, штамповки и тому подобного. В качестве альтернативы реакционная смесь может быть помещена в форму для литья, а затем отверждена для получения соответствующего изделия.

Известны различные процессы для обработки реакционной смеси в производстве контактных линз, в том числе центробежное литье и статическое литье. Способы литья во вращающейся форме раскрыты в патентах США № 3408429 и 3660545, а способы литья в неподвижной форме - в патентах США № 4113224 и 4197266. Способ изготовления контактных линз, содержащих полимер, составляющий суть настоящего изобретения, представляет собой непосредственное формование силикон-гидрогелей, что является экономичным способом и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного метода реакционную смесь помещают в форму для отливки, имеющую геометрическую форму, которую необходимо придать готовому силиконовому гидрогелю, т.е. набухшему от воды полимеру, после чего реакционную смесь подвергают воздействию в таких условиях, при которых полимеризуются мономеры, в результате чего получают смесь полимера/разбавителя, имеющую форму конечного желаемого продукта.

В соответствии с фиг. 1, на схеме изображены офтальмологическая линза 100, такая как контактная линза, и части формы для литья 101-102, используемые для формования офтальмологической линзы 100. Части формы для литья могут содержать часть формы для литья задней поверхности 101 и часть формы для литья передней поверхности 102. Используемый в настоящем документе термин «часть формы для литья передней поверхности» относится к части формы для литья, вогнутая поверхность 104 которой представляет собой линзообразующую поверхность, используемую для формования передней поверхности офтальмологической линзы. Аналогичным образом, термин «часть формы для литья задней поверхности» относится к части формы для литья 101, вогнутая поверхность 105 которой представляет собой линзообразующую поверхность, используемую для формования задней поверхности офтальмологической линзы 100. Части формы для литья 101 и 102 могут быть вогнуто-выпуклой формы, предпочтительно включающей в себя плоскую кольцеобразную кромку, которая окружает по периферии верхние края вогнуто-выпуклых областей частей формы для литья 101-102.

Обычно части формы для литья 101-102 располагаются в виде многослойной конструкции. Часть формы для литья передней поверхности 102 находится снизу, причем вогнутая поверхность 104 части формы для литья обращена вверх. Часть формы для литья задней поверхности 101 может быть расположена симметрично над частью формы для литья передней поверхности 102, причем выпуклая поверхность 105 части формы для литья задней поверхности 101 частично выступает в вогнутую область части формы для литья передней поверхности 102. Часть формы для литья задней поверхности 101 может быть подогнана по размеру таким образом, чтобы ее выпуклая поверхность 105 охватывала наружный край вогнутой поверхности 104 части формы для литья передней поверхности 102 по периметру, тем самым соединяя части друг с другом с образованием герметичной полости формы для литья, в которой формуется офтальмологическая линза 100.

Части формы для литья 101-102 могут быть изготовлены из термопластика и быть прозрачными для инициирующего полимеризацию актиничного излучения, под которым подразумевается, что по меньшей мере часть или иногда все излучение с интенсивностью и длиной волны, эффективными для инициации полимеризации реакционной смеси в полости формы для литья, могут пройти через части формы для литья 101-102.

Например, термопластик, подходящий для изготовления частей формы для литья, может содержать: полистирол; поливинилхлорид; полиолефин, такой как полиэтилен и полипропилен; сополимеры или смеси стирола с акрилонитрилом или бутадиеном, полиакрилонитрилом, полиамидами, полиэфирами, циклическими сополимерами олефина, такими как Topas, доступный в продаже у компании Ticona, или Zeonor, доступный в продаже у компании Zeon, сополимеры и комбинации любых из предыдущих или других известных материалов.

После полимеризации реакционной смеси с образованием линзы 100 поверхность линзы 103 обычно прилипает к поверхности части формы для литья 104. Этапы в рамках настоящего изобретения облегчают отсоединение поверхности 103 от поверхности части формы для литья.

Первая часть формы для литья 101 может быть отделена от второй части формы для литья 102 в ходе процесса извлечения из формы. Линза 100 может быть приклеена ко второй части формы для литья 102 (т.е. части формы для литья передней кривизны) во время процесса отверждения и оставаться во второй части формы для литья 102 после отделения до тех пор, пока линза 100 не будет извлечена из части формы для литья передней кривизны 102. В качестве альтернативы линза 100 может приклеиваться к первой части формы для литья 101.

Линза 100 может отсоединяться от формы для литья в ходе любого процесса, включая добавление растворителя или отделение сухим способом. Например, линза 100 и часть формы для литья, к которой она приклеена, после извлечения из формы могут контактировать с водным раствором. Водный раствор может быть нагрет до любой температуры ниже точки кипения водного раствора. Для минимизирования возможности взрыва нагревание может проводиться теплообменной установкой или любыми другими допустимыми средствами или устройствами для нагревания жидкости.

Как упоминалось в настоящем документе, обработка содержит этапы извлечения линзы из формы для литья и удаления разбавителя или его замены водным раствором. Этапы могут производиться по отдельности или объединяться в один этап, или стадию. Температура обработки может быть любой температурой от около 30°C и до точки кипения водных растворов, например, от около 30°C и до около 95°C или от около 50°C и до около 95°C.

Водный раствор главным образом представляет собой воду. Водный раствор может содержать по меньшей мере около 70% вес. воды, по меньшей мере около 90% вес. воды или меньшей мере около 95% вес. воды. Водный раствор также может быть упаковочным раствором для контактной линзы, таким как забуференный боратом физиологический раствор, растворы бората натрия, растворы бикарбоната натрия и подобные растворы. Водный раствор также может содержать добавки, такие как поверхностно-активные средства, консерванты, разделительные средства, антибактериальные агенты, фармацевтические или нутрицевтические компоненты, смазочные вещества, смачивающие агенты, соли, буферы, их смеси и подобные вещества. К конкретным примерам добавок, которые могут быть добавлены в водный раствор, относят Твин 80, который является полиоксиэтиленсорбитана моноолеатом, тилоксапол, октилфенокси(оксиэтилен)этанол, 10% амфортерный раствор, ЭДТА, сорбиновую кислоту, DYMED, хлоргексидина глюконат, перекись водорода, тимеросал, поликвад, бигуанид полигексаметилена, их смеси и подобные вещества. Поскольку в линзе используются различные зоны, в различных зонах могут содержаться различные добавки. Добавки могут включаться в гидратирующий раствор в количествах от 0,01% до 10% вес., но суммарно не более около 10% вес.

Офтальмологическая линза 100 может подвергаться воздействию водного раствора любым способом, таким как промывание, опрыскивание, вымачивание, погружение или сочетание описанных выше вариантов. Например, линза 100 может промываться в колонке для гидратации водным раствором, содержащим деионизированную воду.

При использовании колонки для гидратации части формы для литья передней кривизны 102, содержащие линзы 100, могут помещаться в поддоны или лотки и укладываться друг на друга вертикально. Водный раствор может подаваться над стопкой линз 100 таким образом, чтобы раствор стекал вниз по линзам 100. Раствор также может подаваться в различных положениях вдоль колонки. Лотки могут перемещаться вверх, позволяя линзам 100 промываться более свежим раствором.

В качестве альтернативы офтальмологические линзы 100 могут вымачиваться или погружаться в водный раствор.

Контактный этап может длиться до около 12 часов, до около 2 часов или от около 2 минут до около 2 часов; однако продолжительность контактного этапа зависит от материалов линзы, включая любые добавки и материалы, использованные в растворах или растворителях, а также от температуры растворов. Достаточное время обработки обычно обеспечивает усадку контактной линзы, вследствие чего линза отделяется от части формы для литья. Более продолжительное время контакта вызовет большее вымывание.

Объем использованного водного раствора может быть любым объемом, превышающим приблизительно 1 мл/линзу, а в некоторых вариантах осуществления - превышающим приблизительно 5 мл/линзу.

После отсоединения или извлечения из формы линзы на передних кривизнах, которые могут быть частью каркаса, могут соединяться с отдельными вогнутыми разрезными колпачками для получения контактных линз, когда они отделяются от передних кривизн. Колпачки могут быть частью лотка. Примеры могут содержать лотки с 32 линзами в каждом и 20 лотков, которые могут собираться в приемник.

В качестве альтернативы линзы могут погружаться в водный раствор. Приемники могут накапливаться, а затем опускаться в резервуары с водными раствором. Водный раствор также может содержать другие добавки, как описано выше.

Используемый в настоящем документе термин «прозрачный» означает существенно свободный от видимой мутности. Прозрачные линзы имеют показатель мутности менее примерно 100%, менее примерно 50% или менее примерно 20%.

К подходящим значениям проницаемости для кислорода относят проницаемость более около 40 баррер, а в некоторых вариантах осуществления - более около 60 баррер или по меньшей мере около 100 баррер.

Кроме того, устройства биомедицинского назначения и, в частности, офтальмологические устройства и контактные линзы имеют средние (наступающие) краевые углы смачивания менее около 80°, менее около 75° или менее около 70°. Изделия, составляющие суть настоящего изобретения, обладают сочетанием описанной выше проницаемости для кислорода, содержания воды и угла смачивания. Все сочетания указанных диапазонов параметров считаются находящимися в сфере действия настоящего изобретения.

Параметр растворимости Хансена

Параметр растворимости Хансена, δp, может быть рассчитан при помощи метода отнесения к группе, описанного Barton в CRC Handbook of Solubility Par., Ред. 1, 1983, стр. 85-87, и таблиц 13, 14.

Измерение степени мутности

Мутность была измерена путем помещения гидратированной испытываемой линзы в борный буферный раствор в чистой стеклянной ячейке размером 20×40×10 мм при температуре окружающей среды над плоским черным фоном, после чего производилось облучение ячейки с линзой оптоволоконной лампой (оптоволоконный источник света Dolan-Jenner PL-900 или оптоволоконный источник света Titna Tool Supply Co. с набором световодов диаметром 0,5” и мощностью 4-5,4) под углом 66° к нормали, захват изображения линзы сверху, перпендикулярно плоскости ячейки с линзой, при помощи видеокамеры (RGB камера DVC 1300C:19130 с объективом с переменным фокусным расстоянием Navitar TV Zoom 7000), размещенной на расстоянии 14 мм над платформой с линзой. Фоновое рассеяние вычитается из рассеяния линзы при помощи вычитания из ее изображения, полученного на пустой ячейке; для этого используется программное обеспечение EPIX XCAP версии 2.2. Полученное вычитанием изображение в рассеянном свете количественно анализируется путем интегрирования по центральной части линзы размером 10 мм и сравнением результата с результатом для линзы CSI Thin Lens® силой -1,0 диоптрии, которой произвольно присваивается показатель мутности, равный 100, при этом нулевой показатель мутности не присваивается какой-либо из линз. Был проведен анализ пяти линз, и результаты были приведены к средним значениям для получения процентного значения помутнения для стандартных линз CSI. Линзы имели уровни мутности менее около 150% (для линзы CSI, как указано выше) и, в некоторых случаях, менее около 100%.

В качестве альтернативы вместо линзы CSI Thin Lens® силой -1,0 диоптрии в качестве стандартов могут использоваться серии водных дисперсий со смесью латексных гранул (доступных в продаже в виде полистирольных латексных гранул размером 0,49 мкм - сертифицированных размерных стандартов Nanosphere компании Ted Pella, Inc., продукт № 610-30). Серии калибровочных образцов подготавливаются в деионизированной воде. Каждый раствор с различной концентрацией помещается в кювету (с длиной пути 2 мм), и мутность раствора измеряется при помощи описанного выше способа.

Раствор Концентрация (% вес. × 10^-4) Среднее значение по ШС 1 10,0 533 2 6,9 439 3 5,0 379 4 4,0 229 5 2,0 172 6 0,7 138 Среднее значение по ШС = среднее значение по шкале серого.

Для получения значений по ШС поправочный коэффициент был получен делением угла наклона на графике среднего значения по ШС к концентрации (47,1) на угол наклона полученной экспериментально стандартной кривой, и умножением этого отношения на измеренные для линз значения рассеивания.

«Показатель мутности линзы CSI» может рассчитываться следующим образом:

Показатель мутности линзы CSI=100×(ШС-ФР)/(217-ФР)

Где ШС - шкала серого, а ФР - фоновое рассеивание.

Содержание воды

Содержание воды в контактных линзах определяют следующим образом: Три набора из трех линз оставляют в упаковочном растворе на 24 часа. Затем каждую линзу промокают влажной салфеткой и взвешивают. Линзы высушивают при температуре 60°C под давлением 1,4 кПа (0,4 дюйма рт.ст.) или ниже в течение 4 часов. После этого высушенные линзы повторно взвешивают. Содержание воды рассчитывают следующим образом:

Затем рассчитывают среднюю величину и стандартное отклонение для содержания воды в линзах, которые и приводят в качестве конечного результата.

Упругости

Модуль упругости измеряют с помощью траверсной головки разрывной испытательной машины с постоянной скоростью движения, оснащенной датчиком напряжения, опущенным до исходной стандартной высоты образца. Подходящей испытательной машиной является Instron, модель 1122. Вырезанный из линзы образец в форме гантели длиной 1,33 см (0,522 дюйма), шириной головки 0,701 см (0,276 дюйма) и шейки 0,541 см (0,213 дюйма) устанавливают в зажимы и растягивают с постоянной скоростью 5,1 см/мин (2 дюйма/мин) до разрыва. Измеряют исходную длину образца (Lo) и длину образца при разрыве (Lf). Произведено по двенадцать измерений для каждого состава, и представлено среднее значение. Процентное удлинение = [(Lf-Lo)/Lo]×100. Модуль растяжения измеряется на начальном линейном фрагменте кривой нагрузка/растяжение.

Наступающий угол смачивания

Все указанные в настоящем углы смачивания являются наступающими углами смачивания. Наступающий краевой угол смачивания измеряли следующим образом. Готовили по четыре образца из каждого набора, вырезая полоску шириной примерно 5 мм из центральной части линзы и уравновешивая ее в упаковочном растворе. Затем, используя микровесы Вильгельми, при температуре 23°C измеряют смачивающую способность между поверхностью материала линзы и боратным буферным раствором при погружении образца в раствор и при извлечении образца из раствора. Используют следующее уравнение:

F=2γpcosθ или θ=cos^-1(F/2γp)

где F обозначает смачивающую способность, γ обозначает поверхностное натяжение исследуемой жидкости, p обозначает периметр выпукло-вогнутого образца, и θ обозначает угол смачивания. Наступающий краевой угол смачивания определяется по результатам той части эксперимента по смачиванию, в которой образец погружается в упаковочный раствор. Каждый образец прошел по четыре цикла испытаний, результаты усреднили, получив наступающие краевые углы смачивания для линз.

Проницаемость для кислорода (Dk)

Проницаемость для кислорода определяли следующим образом. Линзы устанавливают на полярографический датчик кислорода, состоящий из золотого катода диаметром 4 мм и кольцевого серебряного анода, и закрывают сверху сеткой. Затем линзу помещают в атмосферу увлажненного O₂ с концентрацией 2,1%. Количество продиффундировавшего через линзу кислорода измеряют датчиком. Линзы укладывают друг на друга для увеличения толщины или используют линзу большей толщины. Измеряют отношение толщины к величине Dk для 4 образцов, имеющих значимо различную толщину, и строят график зависимости полученного отношения от толщины линзы. Обратная величина углового коэффициента полученной зависимости представляет собой кислородопроницаемость образца. В качестве стандартных значений используют величины, полученные таким же способом для контактных линз, доступных на рынке. Для линз из балафликона A (поставляемых компанией Bausch & Lomb) получали значение измерения около 79 баррер. Для линз из этафилькона получали значение измерения от 20 до 25 баррер. (1 баррер = 10^-10 (см³ газа × см²)/(см³ полимера × сек × см рт.ст.)).

Поглощение лизоцима

Поглощение лизоцима измеряли следующим образом: Раствор, лизоцима, содержащий лизоцим из куриного яичного белка (Sigma, L7651), используемый для тестирования поглощения лизоцима, растворяли в воде в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буфере дополнив бикарбонатом натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы - 0,1 г/л.

В каждом примере при помощи белкового раствора было испытано по три линзы, а еще три линзы были испытаны с PBS (фосфатным буферным раствором) в качестве контрольного раствора. Испытуемые линзы промокают стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор и асептически переносили с помощью стерильного пинцета, в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора лизоцима. Каждая линза была полностью погружена в раствор. 2 мл раствора лизоцима было налито в лунку без контактных линз в качестве контроля.

Планшеты, содержащие линзы, и контрольный планшет, содержащий только белковый раствор и линзы в PBS, были запечатаны с использованием парафина, чтобы предотвратить испарение и обезвоживание, затем их поместили в орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°С при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После 72-часового инкубационного периода линзы промывают от 3 до 5 раз, погружая линзы в три (3) отдельных флакона, содержащих примерно 200 мл объема PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильные конические пробирки (1 линзу на пробирку), каждая пробирка с объемом PBS, определенным на основании оценки поглощения лизоцима, предполагаемого на основании состава каждой линзы. Концентрация лизоцима в каждой пробирке для тестирования должна быть в пределах стандартного диапазона альбумина согласно описанию описано производителя (от 0,05 мкг до 30 мкг). Образцы с известным уровнем поглощения лизоцима ниже 100 мкг на линзу разводили 5 раз. Образцы с известным уровнем поглощения лизоцима выше 500 мкг на линзу (например, линзы с этафилконом А) разводили 20 раз.

1 мл аликвоты PBS было использовано для всех образцов, кроме этафилкона. 20 мл были использованы для линзы с этафилконом А. Каждую контрольную линзу обрабатывали идентично, за исключением луночных планшетов, содержащих PBS вместо раствора лизоцима.

Поглощение лизоцима определяли, применяя к линзе метод бицинхониновой кислоты с использованием набора QP-BCA (Sigma, QP-BCA) по методике, описанной производителем (стандарты подготовки описаны в наборе) и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной на линзе, пропитанной раствором PBS (фон), из оптической плотности, определенной на линзе, пропитанной раствором лизоцима.

Оптическую плотность измеряли при помощи спектрофотометра для прочтения планшетов SynergyII Micro, способного считывать оптическую плотность при 562 нм.

Поглощение липокалина определяли при помощи следующего способа и раствора. Раствор липокалина, содержащий бета-лактоглобулин (липокалин) из коровьего молока (Sigma, L3908), был растворен в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе (Sigma, D8662) с добавлением бикарбоната натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы в концентрации 0,1 г/л.

В каждом примере при помощи раствора липокалина было испытано по три линзы, а еще три линзы были испытаны с PBS в качестве контрольного раствора. Испытуемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора липокалина. Каждая линза была полностью погружена в раствор. Контрольные линзы были подготовлены при помощи PBS, использованного в качестве раствора для пропитывания вместо липокалина. Планшеты, содержащие линзы, погруженные в раствор липокалина, и контрольные планшеты, содержащие линзы, погруженные в PBS, были запечатаны с использованием парафина, чтобы предотвратить испарение и обезвоживание, затем их поместили в орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°С при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После 72-часового инкубационного периода линзы промывают от 3 до 5 раз, погружая линзы в три (3) отдельных флакона, содержащих примерно 200 мл объема ФБР. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильный 24-луночный планшет, каждая лунка которого содержала 1 мл раствора PBS.

Поглощение липокалина определяли, применяя к линзе бицинхониновую кислоту с использованием набора QP-BCA (Sigma, QP-BCA) по методике, описанной производителем (стандарты подготовки описаны в наборе) и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной на линзе, пропитанной раствором PBS (фон), из оптической плотности, определенной на линзе, пропитанной раствором липокалина. Оптическую плотность измеряли при помощи спектрофотометра для прочтения планшетов SynergyII Micro, способного считывать оптическую плотность при 562 нм.

Поглощение муцина определяли при помощи следующего способа и раствора. Раствор муцина, содержащий муцины из бычьих поднижнечелюстных желез (Sigma, M3895-type 1-S), был растворен в концентрации 2 мг/мл в фосфатном буферном растворе (Sigma, D8662) с добавлением бикарбоната натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы в концентрации 0,1 г/л.

В каждом примере при помощи раствора муцина было испытано по три линзы, а еще три линзы были испытаны с PBS в качестве контрольного раствора. Испытуемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора муцина. Каждая линза была полностью погружена в раствор. Контрольные линзы были подготовлены при помощи PBS, использованного в качестве раствора для пропитывания вместо липокалина.

Планшеты, содержащие линзы, погруженные в раствор муцина, и контрольные планшеты, содержащие линзы, погруженные в PBS, были запечатаны с использованием парафина, чтобы предотвратить испарение и обезвоживание, затем их поместили в орбитальный шейкер и инкубировали при температуре 35°С при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После 72-часового инкубационного периода линзы промывают от 3 до 5 раз, погружая линзы в три (3) отдельных флакона, содержащих примерно 200 мл объема PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильный 24-луночный планшет, каждая лунка которого содержала 1 мл раствора PBS.

Поглощение муцина определяли, применяя к линзе бицинхониновую кислоту с использованием набора QP-BCA (Sigma, QP-BCA) по методике, описанной производителем (стандарты подготовки описаны в наборе) и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной на линзе, пропитанной раствором PBS (фон), из оптической плотности, определенной на линзе, пропитанной раствором муцина. Оптическую плотность измеряли при помощи спектрофотометра для прочтения планшетов SynergyII Micro, способного считывать оптическую плотность при 562 нм.

Кинетика

Периоды кинетического полупревращения компонентов могут определяться следующим образом. Компоненты для каждого примера кинетического исследования были взвешены в сцинтилляционном флаконе из янтарного боросиликатного стекла объемом 20 мл (торговой марки Wheaton 320; каталожный № 80076-576, или эквивалент). Флаконы закрывались (при помощи зеленой крышки, покрытой фторопластом, Qorpak; поставщик № 5205/100, каталожный № 16161-213) и вращались на валковой мельнице до тех пор, пока все твердые частицы не растворились, и были получены однородные смеси.

Дегазация

Смеси реакционноспособных мономеров были дегазированы под вакуумом, выдержаны под желтым светом в течение 7-10 минут и обратно заполнены азотом после прекращения действия вакуума. Флаконы были быстро закрыты и помещены в отделение 1 камеры обработки азотом из двух отделений через регулируемое отверстие 7, как показано на фигуре 2. Условия в отделении 1 включали комнатную температуру и атмосферу с содержанием <0,5% кислорода (при непрерывной продувке азотом).

Камера обработки азотом - отделение 2

Уровень кислорода в обоих отделениях поддерживался непрерывной/постоянной продувкой азотом. Температура в отделении 2 поддерживалась нагревательным прибором (COY, Laboratory Products Inc.). Камера обработки азотом позволяла поддерживать кинетическое равновесие по меньшей мере в течение 4 часов до проведения каждого кинетического исследования. В течение равновесного периода дегазированная реакционная смесь (в плотно закрытом янтарном флаконе) помещалась в отделение 1.

Источник света и настройка интенсивности излучения

Как показано на фигуре 3, 2 крепления для флуоресцентных ламп (люминесцентный светильник Lithonia Lighting (для газонаполненных люминесцентных ламп), 60 см × 10,5 см) были расположены параллельно, причем каждое из них было оборудовано 2 флуоресцентными лампами (Philips TLK 40W/03, 58 см). Интенсивность воздействия ослабили путем корректировки высоты полки (показана на фигурах 2 и 3) относительно источника света. Интенсивность облучения с полки заданной высоты была измерена путем размещения датчика откалиброванного радиометра/фотометра на зеркальной поверхности, совпадающей с положением образца, как показано на фигуре 3. Датчик был размещен непосредственно под пространством между второй и третьей лампами при конфигурации с четырьмя лампами.

При помощи откалиброванных аналитических весов (с точностью 4 знака после запятой) был определен вес прозрачного сцинтилляционного флакона из боросиликатного стекла (Wheaton 986541) с крышкой (белая крышка с полиэтиленовой вставкой). Флакон с крышкой был перенесен в отделение 1 камеры обработки азотом. Крышку открутили, после чего при помощи калиброванной пипетки Eppendorf объемом 10-100 мкл во флакон перенесли 100 мкл реакционной смеси мономеров. Флакон плотно закрыли, быстро переместили в отделение 2 через дверцу 6 и установили на зеркальную поверхность 4, как показано на фигуре 2. Образец был размещен непосредственно под пространством между второй и третьей лампами при конфигурации с четырьмя лампами. Включили источник света 3, после чего образец облучался в течение определенного периода времени. Хотя интенсивность источников света была установлена на уровне 4-5 мВт/см², фактическая интенсивность света, достигающего образца, составляла 0,7-1,3 мВт/см² из-за крышки на стеклянных флаконах с образцом. После облучения источник света 3 выключили, а флакон (с крышкой) повторно взвесили для определения веса образца по разнице значений. При помощи калиброванной пипетки Eppendorf объемом 500-5000 мкл во флакон добавили 10 мл метанола квалификации для ВЭЖХ.

Аликвоты (100 мкл) реакционной смеси мономеров были отмерены пипеткой в отдельные сцинтилляционные флаконы из боросиликатного стекла, после чего была проведена описанная выше процедура для получения образцов в следующих минимальных временных точках (минуты): 0, 0,25, 0,50, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8, 10.

Отвержденные полимеры экстрагировали в метанол в течение ночи путем осторожного встряхивания при комнатной температуре.

Экстракты анализировали на наличие остаточных компонентов при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием (ВЭЖХ/УФ) посредством следующих процедур.

Количественное определение mPDMS в экстрактах проводили в сравнении со стандартами для внешней калибровки (около 6-11, с использованием ответа олигомера с n=6), которые обычно охватывают диапазон концентраций 1 мкг/мл - 800 мкг/мл. Если концентрации mPDMS в экстрактах выходили за пределы диапазона калибровки, для более точного количественного определения экстракты разводили метанолом для приведения концентраций в пределы диапазона калибровки.

Хроматографические условия

Колонка: Agilent Zorbax Eclipse XDB18, 4,6×50 мм × 1,8 мкм

Температура колонки: 30°C

Детектор УФ-излучения: 217 нм

Вводимый объем: 20 мкл

Подвижная фаза

Элюент A: Деионизированная вода

Элюент B: Ацетонитрил

Элюент C: Изопропанол

Скорость потока: 1 мл/мин

Время (мин) %A %B %C 0,0 50 48 2 0,5 50 48 2 2,0 0 60 40 5,0 0 60 40 5,1 0 30 70 8,0 0 30 70 8,1 50 48 2 10,0 50 48 2

Количественное определение компонентов в экстрактах, отличных от mPDMS, проводили в сравнении со стандартами для внешней калибровки (около 6-1) для каждого компонента, которые обычно охватывают диапазон концентраций 1 мкг/мл - 800 мкг/мл. Если концентрации компонентов в экстрактах выходили за пределы диапазона калибровки, то в целях более точного количественного определения экстракты соответствующим образом разводили метанолом для приведения концентраций в пределы диапазона калибровки.

Хроматографические условия

Колонка: Agilent Zorbax Eclipse Plus 18, 4,6×75 мм × 1,8 мкм

Температура колонки: 30°C

Детектор УФ-излучения: 217 нм

Вводимый объем: 5 мкл

Подвижная фаза

Элюент A: Деионизированная вода с 0,05% H₃PO₄

Элюент B: Ацетонитрил с 0,05% H₃PO₄

Элюент C: Метанол

Скорость потока: 1 мл/мин

Время (мин) %A %B %C 0 95 5 0 5 95 5 0 15 0 100 0 23 0 100 0 24 0 30 70 28 0 30 70 29 95 5 0 35 95 5 0

Расчеты

1. В каждой временной точке определялись следующие значения:

Концентрация (мкг/мл) каждого компонента в экстракте образца.

Концентрация каждого компонента в экстракте образца, выраженная в процентах от веса образца следующим образом:

% Компонента = [(мкг/мл * Объем экстракта * Фактор разведения * 10^-6 г/мкг)/(г Веса образца)] * 100

Процент присутствующих непрореагировавших компонентов, выраженный в процентах от значения T₀ (где T₀ обозначает 100% непрореагировавшего компонента)

% в T_x = (Измеренный % в T_x/Измеренный % в T₀) * 100

2. Концентрация каждого компонента в мкмоль/г рассчитывается при помощи рассчитанного выше % компонента следующим образом:

мкмоль/г = (% Компонента * 10³)/(Молекулярная масса компонента)

3. При помощи концентрации каждого компонента, определенной в мкмоль/г на этапе 2, концентрация в момент времени _x выражается как

Log [A_x]/[A_o],

где [A_x] является концентрацией компонента A на минуте x

[A_o] является концентрацией компонента A на минуте 0 (T₀)

Выражение Log [A_x]/[A_o] определяли для каждой временной точки.

При определении скорости полимеризации и периода полупревращения каждого компонента исходили из кинетики первого порядка. Для расчета скорости полимеризации использовали следующие уравнения

Log[A]/[A₀]=-kt/2,303

и периода полупревращения

ln[A₀]/[0,5A₀]=kt_1/2 или t_1/2 = 0,693/k

Для каждого компонента был получен график Log [A_x]/[A₀] ко времени (минуты). Обычно на график наносятся точки (x, y), которые лучше всего соответствуют линейному росту (наиболее коротким выдержкам), после чего данные подгоняют под линейное уравнение.

При помощи угла наклона константа скорости реагирования (k) каждого компонента вычисляется по следующему уравнению:

k (минута^-1) = Угол наклона* -2,303

Период полупревращения (минуты) каждого компонента вычисляется по следующему уравнению:

t_1/2 = 0,693/k

Вычисленный период полупревращения каждого компонента сравнивали с данными, полученными для процента каждого компонента от T₀ в каждой временной точке. Обычно для каждого компонента время, принятое для достижения его 50% расходования, было близко к периоду полупревращения, основанному на кинетике первого порядка. В случае, если эти два значения существенно отличаются (обычно на приблизительно 30% для периода полупревращения менее около 1 минуты, на 25% для периода полупревращения менее около 2,5 минут, но более 1 минуты, и на 20% для периода полупревращения более 2,5 минут), точки на графике (x, y) были рассчитаны повторно для получения констант скорости реакции (k), которые обеспечивают вычисление периодов полупревращения (основанных на расчетах кинетики первого порядка), более соответствующих (в пределах 20%) измеренным значениям.

Приведенные ниже примеры описывают настоящее изобретение, но ни в коей мере не ограничивают его. Они предназначены только для предложения способа практического использования изобретения. Специалисты в области контактных линз, а также в других областях, могут найти другие методы практического использования изобретения. Тем не менее, эти способы будут считаться подпадающими под действие настоящего изобретения.

Некоторые другие материалы, которые используются в примерах, обозначаются следующим образом:

ПРИМЕРЫ

В примерах, приведенных ниже, используются следующие сокращения:

FC форма для литья передних кривизн BC форма для литья задних кривизн SiMAA (3-метакрилокси-2-гидроксипропокси)пропил-бис(триметилсилокси)метилсилан (также известный как SiGMA) ДМА N,N-диметилакриламид HEMA 2-гидроксиэтилметакрилат HEAA гидроксиэтилакриламид HBMA 2-гидроксибутилметакрилат, полученный в примере синтеза 1 HPMA 2-гидроксипропилметакрилат (ACROS) DMHEMA диметилгидроксиэтилметакрилат, полученный в примере синтеза 2 mPDMS полидиметилсилоксан с конечными монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами и молекулярной массой 800-1000 MW (M_n) OH-mPDMS α-(2-гидрокси-1-метакрилоксипропилоксипропил)-ω-бутил-декаметилпентасилоксан, (молекулярная масса 612 г/моль), полученный в примере 8 заявки на патент США № US20100249356 A1 Norbloc 2-(2’-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол D3O 3,7-диметил-3-октанол IPA изопропиловый спирт TAC триаллилцианурат TEGDMA тетраэтиленгликольдиметакрилат Трис 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилоски)силан acPDMS бис-3-метакрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиметилсилоксан (молекулярная масса около

1000 г/моль) CGI 819 бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид EtOAc этилацетат DA декановая кислота Макромер III описан в примере 25 из заявки на патент США US6943203 GMMA 2,3-гидроксипропилметакрилат TAA трет-амиловый спирт EtOH этанол SA-2 N-(2,3-дигидроксипропан)-N’-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)
акриламид, показанный в формуле XI
NVP N-винилпирролидон БГТ бутилгидрокситолуол PVP поли(N-винилпирролидон) EGVE виниловый эфир этиленгликоля VINAL ионный амид, содержащий виниловый эфир, имеющий структуру

и полученный в примере синтеза 4

BAE (эфир борной кислоты) получали следующим образом:

В реакционную колбу добавили 1,24 части 5% (вес.) раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты, 299 частей (вес.) глицерина и 100 частей (вес.) борной кислоты. Смесь нагрели при перемешивании до 90°C. Для снижения давления до менее 800 Па (6 торр) был применен вакуум, в то время как смесь помешивалась в течение 155 минут с удалением водяных паров. Давление снизили до менее 267 Па (2 торр), и реакция протекала 2 часа или более, по мере необходимости, до того, как % воды в смеси снизится до менее 0,2%, определенных титрованием по Карлу Фишеру.

BAGE (глицериновый эфир борной кислоты) получали следующим образом:

В полученный описанным выше способом BAE добавили 624 частей (вес.) глицерола и помешивали в течение 60 минут при 35-40°C.

Сравнительный пример

Реакционную смесь получали смешиванием компонентов, перечисленных в таблице 1, с разбавителем (50% этанол/50% этилацетат) так, чтобы смеси состояли из 80% реакционноспособных компонентов/20% разбавителей. Реакционную смесь дегазировали приложением вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. Затем реакционную смесь добавили в термопластические формы для литья контактных линз (передние кривизны изготовлены из Zeonor, а задние кривизны - из полипропилена) и отверждали в течение около 20 минут при 45°C в атмосфере азота при помощи флуоресцентных ламп Philips TL 20W/03T и интенсивности света 4-5 мВт/см². Полученные линзы извлекали из форм для литья передней кривизны при помощи деионизированной воды при температуре окружающей среды и переносили во флаконы, содержащие борный буферный раствор, выдерживали в них по меньшей мере 24 часа, а затем автоклавировали при 122°C в течение 30 минут. Полученные линзы были мутными и казались скользкими, если их потереть между большим и указательным пальцами.

Измерили процент мутности, результаты измерения перечислены в таблице 1.

Примеры 1 и 2

Сравнительный пример повторили, за исключением того, что содержание HEMA увеличили, а NVP - снизили, что показано в приведенной ниже таблице 1. Линзы извлекли из формы для литья передней кривизны при помощи механического усилия и экстрагировали в деионизированную воду при температуре и давлении окружающей среды. Обе линзы казались скользкими, если их потереть между большим и указательным пальцами. Для обеих линз процент мутности был определен и показан в приведенной ниже таблице 1.

Таблица 1 Пример № Пример 1 Пример 2 CE1 Компонент % вес. % вес. % вес. mPDMS 1000 20 20 20 Трис 20 20 20 NVP 47 39,25 52 HEMA 10,75 18,5 5,75 CGI 819 2 2 2 TEGDMA 0,25 0,25 0,25 % Мутности 22 15 259

Линзы из сравнительного примера 1 были очень мутными при показателе мутности 259%, в то время как линзы из примеров 1 и 2 имели намного лучшие показатели мутности, которые составляли 22% и 15% соответственно. Линзы из сравнительного примера были настолько мутными, что они не могут использоваться в качестве контактных линз.

Примеры 3-13

Из следующих компонентов были получены серии составов для изготовления линз:

38,5% вес. mPDMS

58,25% вес. NVP и HEMA (вместе) (количество каждого из них приведено в таблице 2).

2% Norbloc

1% вес. TEGDMA

0,25 CGI 819

Реакционноспособные компоненты смешивали с разбавителями (50% TAA/50% DA) в отношении 80% вес. реакционноспособных компонентов: 20% вес. разбавителя. Реакционные смеси были отлиты и отверждены в виде линз, подлежащих последующей обработке, описанной в примерах 1 и 2. Линзы извлекали в 50/50 изопропанол/воду, экстрагировали в 70/30 изопропанол/воду, после чего уравновешивали в деионизированной воде. Линзы переносили во флаконы, содержащие борный буферный раствор, выдерживали в них по меньшей мере 24 часа, а затем автоклавировали при 122°C в течение 30 минут. Свойства линзы измеряли и сообщали в приведенной ниже таблице 2.

Таблица 2 № прим. [HEMA]
% вес. [NVP]
% вес. HEMA: NVP¹ HO:Si (мол.) % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 3 5,75 52,50 0,0935 0,10 61,8 (0,1) 479 (8) 62 (4) 367 (53,2)
(17 (2,5)) 162,6 (34,8) 102,1 4 6,75 51,50 0,112 0,12 61,4 (0,2) 464 (20) 54 (6) 399 (57,9)
(25 (3,6)) 187,3 (51,1) 98,3 5 7,75 50,50 0,131 0,14 58,9 (0,1) 233 (59) 58 (5) 425 (61,6)
(36 (5,2)) 189,8 (50,4) 102,1 6 8,75 49,50 0,152 0,16 58,2(0,2) 17(17) 60(5) 462 (67,0)
(27 (3,9)) 157,4 (43,8) 100,3 7 9,75 48,50 0,172 0,17 60,0(0,3) 5(1) 59,5(5) 487 (70,6)
(28 (4)) 159,2 (47,5) 96,3 8 10,75 47,50 0,193 0,19 59,1 (0,0) 8 (0) 60 (7) 551 (79,9)
(13 (1,9)) 196,2 (24,6) 89,1 9 15,75 42,50 0,316 0,28 55,7 (0,0) 11 (1) 70 (7) 672 (97,5)
(29 (4,2)) 192,8 (39,2) 83,5 10 18,75 39,50 0,405 0,33 51,7 (0,1) 16 (2) * н/с 706,7 (102,5)
(28 (4,0)) 180,6 (38,6) 77,3 11 21,75 36,50 0,509 0,39 49,7 (0,1) 44 (2) * н/с 799,1 (115,9)
(21 (3,1)) 206,3 (53,8) 62,3 12 25,75 32,50 0,677 0,46 46,5 (0,3) 112 (4) * н/с 824,6 (119,6)
(48 (6,9)) 199,5 (46,6) 63,2 13 29,00 29,25 0,839 0,52 40,7 (0,2) 186 (3) * н/с 957,0 (138,8)
(46 (6,7)) 190,7 (32,4) 59,7 1 - молярное отношение.
* н/с = Не смачивается.

Как видно в примерах 3-5, линзы, изготовленные из реакционных смесей, содержащих менее около 8% вес. HEMA, обладали очень высокими показателями мутности (> около 200%), которые не подходят для контактных линз, в то время как линзы, содержащие от около 9 до 22% вес. HEMA обладали исключительно хорошими показателями мутности (9-44%). Также следует отметить, что линзы, изготовленные из реакционных смесей, содержащих менее около 40% вес. NVP, обладали плохой смачиваемостью и отталкивали воду.

Примеры 3-13 показывают, что корректировка молярного отношения гидроксильных групп к кремнию в составах позволяет получать линзы с низкой мутностью. В составах из примеров 3-13 желаемый диапазон HO:Si составляет от около 0,16 до около 0,4.

Примеры 3-13 также показали, что при повышении количества HEMA проницаемость линз для кислорода (Dk) снижается, даже если количество силиконсодержащего компонента и кремния в гидрогеле останется тем же. Таким образом, если желательно максимизировать Dk, количества HEMA следует ограничить достаточными для обеспечения получения прозрачных линз, показатели мутности которых составляют менее около 50%. В примерах 3-13 концентрации HEMA должны составлять от около 9 до около 16% вес. (примеры 6-9), которые обеспечивают низкую мутность и значения Dk более около 90%.

Исходя из других приведенных свойств линзы (наступающий угол смачивания, содержание воды, механические свойства и Dk) можно заметить, что линзы с желательным спектром свойств могут быть изготовлены с использованием идей, составляющих суть настоящего изобретения.

Примеры 14-17

Пример 8 повторили, за исключением того, что HEMA заменили мономером гидроксиалкил(мет)акрилата, как показано в приведенной ниже таблице 3. HPMA также обладал низким % мутности (16%). В то же время, HBMA и DMHEMA обладали неприемлемыми % показателями мутности более 500%.

Таблица 3 № прим. Компонент HOMA:
NVP HO:Si % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) Dk 8 HEMA 0,193 0,18 59,1 (0,0) 8 (0) 60 (7) 551 (79,9)
(13 (1,9)) 196,2 (24,6) 89,1 14 HPMA 0,174 0,17 58,9 (0,1) 16 (0) 63 (5) 506 (73,4)
(10 (1,5)) 230,1 (1,8) 98,5 15 HBMA 0,159 0,16 55,2 (0,2) 515 (4) н/и н/и н/и н/и 16 DMHEMA 0,159 0,16 62,3 (0,1) 519 (3) н/и н/и н/и н/и

Примеры 17-22

Пример 8 повторили, за исключением того, что количество гидроксиалкил(мет)акрилата и NVP изменили для обеспечения молярного отношения гидроксиалкил(мет)акрилат:NVP около 0,2. GMMA имел две гидроксильные группы. Соответственно, были получены составы, предусматривающие две различные концентрации GMMA, в рамках примера 21 (13,23% вес. GMMA, отношение 0,408 (с учетом обеих гидроксильных групп)) и примера 22 (6,62% вес. GMMA, 0,204 (с учетом обеих гидроксильных групп)).

В рамках примеров 20 и 21 получили мутные реакционные смеси, которые не были отверждены в виде линз. В рамках примеров 17-19 и 22 получили прозрачные реакционные смеси, которые были отлиты в виде линз с последующим выполнением процедуры, описанной в примере 8. Определили свойства линзы. Составы и свойства линз показаны в приведенной ниже таблице 4.

При сравнении примеров 18 и 19 с примерами 15 и 16 соответственно можно увидеть, что небольшие изменения отношения HO:Si с 0,16 в примерах 15 и 16 до 0,19 в примерах 18 и 19 снизили показатели мутности с более 500% до 15% или менее. Таким образом, как и в примерах 3-13, очень небольшие изменения в отношении гидроксиалкильного мономера к HO приводят к резкому снижению мутности.

При сравнении примеров 21 и 22 можно увидеть, что при корректировке молярного количества GMMA с учетом обеих гидроксильных групп получили прозрачные линзы. Считается, что в примере 20, содержащем HEAA в качестве гидроксиалкильного мономера, не обеспечивается получение смачиваемых линз, поскольку HEAA содержит две полярные группы (амидную и гидроксильную), что делает HEAA полярнее гидроксиалкилметакрилатов, используемых в примерах 17-19 и 21-22. Считается, что высокая полярность HEAA затрудняет совместимость с mPDMS. Тем не менее, HEAA может использоваться с более полярными силиконами, такими как SiMAA, OH-mPDMS, N-(2,3-дигидроксипропан)-N’-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламид. Таким образом, для получения гидрогелей, составляющих суть настоящего изобретения, может использоваться множество гидроксиалкил(мет)акрилатных соединений.

Таблица 4 Пример 17 18 19 20 21 22 Компонент HPMA HBMA DMHEMA HEAA GMMA GMMA NVP (% вес.) 47,5 45,18 45,18 48,75 45,01 51,63 HOMA циклопентадиен (% вес.) 10,75 13,07 13,07 9,50 13,23 6,62 HOMA:NVP (молярное отношение) 0,174 0,203 0,203 0,188 0,408 0,204 HO:Si 0,19 0,19 0,19 0,19 0,38 0,19 % H₂O 58,9 (0,1) 54,5 60,4 н/и* н/и* 62,6 % Мутности 16 (0) 8 15 н/и* н/и* 12 Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) 63 (5) 46 70 н/и* н/и* 49 Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) 506 (73,4)
(9,7 (1,4)) 831 (120,5) 474 (68,7) н/и* н/и* 485
(70,4) Удлинение (%) 230,1 (1,8) 179,3 206,5 н/и* н/и* 203,5 Dk 93,4 93,4 90 н/и* н/и* 85,3 н/и* = Не исследовалось.

Примеры 23-24

Пример 8 повторили, за исключением того, что NVP заменили одним из DMA (пример 25) или VMA (пример 24). В рамках примера 24 произошло плохое отверждение. Линзы плохо извлекались из формы для литья и казались липкими и клейкими. Линзы из примера 23 хорошо отверждались и были очень прозрачными, но отталкивали воду. Результаты измерений и другие свойства линз кратко изложены в приведенной ниже таблице 5.

Таблица 5 Пример 8 Пример 23 Пример 24 Компонент % вес. % вес. % вес. mPDMS 1000 38,50 38,50 38,50 NVP 47,50 0,00 0,00 DMA 0,00 0,00 47,50 ¹VMA 0,00 47,50 0,00 HEMA 10,75 10,75 10,75 TEGDMA 1,00 1,00 1,00 Norblock 2,00 2,00 2,00 CGI 819 0,25 0,25 0,25 Разбавитель 20,00 20,00 20,00 TAA 50,00 50,00 50,00 DA 50,00 50,00 50,00 % H₂O 59 н/с 51,7 % Мутности 9 н/с 7 Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) 54 н/с * Модуль упругости (кПа (фунт/кв.дюйм)) 483 (70) н/с 925,3 (134,2) Удлинение (%) 245 н/с 136,9 Dk 91 н/с н/и н/с = Не смачивается.

Примеры 25-30

Гидроксиалкил(мет)акрилат HEMA заменили силиконсодержащими гидроксиалкил(мет)акрилатами SiMAA, SA-2 или HO-mPDMS. Составы для изготовления линз, показанные в таблице 6, подготовили, отвердили и автоклавировали в соответствии с описанным в примере 1. Из каждого состава получили прозрачную реакционную смесь. Линзы из примеров 26-28 выглядели мутными, однако линза из примера 28 обладала приемлемым наступающим углом смачивания (72°). Для этих линз не определяли дополнительные свойства. В примерах 26 и 27 неожиданно было показано, что SiMAA недостаточно хорошо улучшал совместимость для замены всего гидроксиалкил(мет)акрилата, если в смеси присутствует силикон без гидроксильной группы, такой как mPDMS. Тем не менее, прозрачные линзы могут изготавливаться без гидроксиалкил(мет)акрилата, если единственным использованным силиконом был SiMAA, как показано в примерах 29 и 30. Тем не менее, подобные линзы обладали относительно низкими значениями Dk (менее 50 баррер) и очень высоким модулем упругости. Примеры 27 и 28 показывают, что HO-mPDMS и SA2 также недостаточно для получения прозрачных линз, даже если они являются единственными силиконами в составах. Если отношения HO:Si для линз из примеров 26-30 рассчитаны только на основании гидроксилсодержащих компонентов без Si, эти отношения в каждом из примеров 26-30 равны 0.

Таблица 6a Пример 25 26 27 28 29 30 Компонент SiMAA SiMAA OH-mPDMS (n=4) SA2 SiMAA SiMAA mPDMS 1000 38,50 16,67 0,00 0,00 0,00 0,00 NVP 23,35 45,18 45,18 45,18 45,18 61,85 HOSiMA циклопентадиен 34,90 34,90 51,57 51,57 51,57 34,90 HOSiMA: NVP (моляр.) 0,393 0,203 0,207 0,237 НП НП HO_всего:Si 0,12 0,19 0,2 0,4 0,33 0,33 TEGDMA 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Norbloc 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 CGI 819 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Разбавитель 20,00 20,00 20,00 20,00 20,00 20,00 TAA 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00 DA 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00

Таблица 6b Прим. № % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 28 н/и 117 (4) 72 (21) н/и н/и н/и 30 60,7 (0,2) 7 (0) 33 (3) 2557 (370,8) (208 (30,1)) 130,5 (22,9) 41 29 45,4 (0,3) 7 (0) 37 (4) 4862 (705,2) (563 (81,7)) 122,2 (14,7) 46

Примеры 31-40

Изготовили дополнительные составы, которые содержали гидроксиалкил(мет)акрилат и силиконсодержащие гидрокси(алкил)метакрилаты, как показано в приведенной ниже таблице 7. Реакционноспособные компоненты каждого состава были смешаны с 20% вес. разбавителей (смесь 50:50 этиловый спирт/этилацетат).

Таблица 7 Пример 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Компонент % % % % % % % % % % mPDMS 1000 20 20 20 20 20 00 0 20 20 20 Трис 20 0 0 0 0 0 0 0 20 20 OH-mPDMS, n=4 0 0 0 20 20 40 40 0 0 0 SiMAA 0 20 20 0 0 0 0 0 0 0 Макромер III 0 0 0 0 0 0 0 20 0 0 acPDMS 1000 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 NVP 49 52 47 52 47 52 47 47 52 47,00 HEMA 5,75 5,75 10,75 5,75 10,75 5,75 10,75 10,75 5,75 10,75 TEGDMA 0 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CGI 819 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Свойство % H₂O 46,4 (0,2) 53,9 (0,7) 51,8 (0,1) н/и 54,1 (0,2) 55,6 (0,1) 53,5 (0,1) 43,6 (0,7) 57,5 (0,2) 57,3 (0,1) HO:Si 0,11 0,25 0,36 0,20 0,30 0,34 0,45 ? 0,11 0,20 % Мутности 260 (10) 193 (21) 12 (0) н/и 22 (1) 163 (6) 12 (1) 64 (9) 259 (36) 22 (0) Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) 75 (16) 55 (4) 52 (2) н/и 50 (5) 58 (1) 56 (3) н/и 63 (9) н/и Dk н/и н/и 62 н/и 88 н/и 73 н/и н/и 84

Все линзы из примеров 31, 32, 36 и 39 были крайне мутными (показатели мутности более 100%) в связи с недостаточным содержанием гидроксиалкил(мет)акрилата (5,75% вес.), учитывая количество и тип силиконовых компонентов, а также низкое содержание разбавителя (этанол/этилацетат). Линза из примера 34 также была крайне мутной, и ее свойства не определяли. Линзы из примеров 31 и 39 содержали больше всего кремния, имели наименьшие отношения HO:Si и наибольшие показатели мутности. Линза из примера 32 содержала то же количество HEMA (5,75% вес.), что и линза из примера 39, однако она содержала 20% вес. mPDMS и 20% вес. HO-mPDMS. Добавление в состав 20% вес. Ho-MPDMS повысило отношение HO:Si с 0,11 до 0,25 и снизило мутность на 50% с 259 до 163. Замена всего mPDMS на HO-mPDMS (40%, пример 36) повысила отношение HO:Si и снизила мутность до 163% (с 259%), что является существенным снижением, но линза оставалась нежелательно мутной. Замена mPMDS или Трис на гидроксилсодержащий силикон, такой как SiMAA или HO-mPDMS, снизила мутность, но ее было недостаточно для получения прозрачной линзы с балансом других желательных свойств. Таким образом, силиконсодержащие гидроксильные компоненты, такие как SiMAA или HO-mPDMS, не оказывают такое же влияние на прозрачность, как гидроксиалкильные мономеры. Даже достаточные количества силиконов с гидроксильными заместителями, которые описывались как полезные соединения, улучшающие совместимость, не обеспечивают получение прозрачных линз.

Линза из примера 60 (5,75% вес. HEMA, 20,5% вес. mPDMS и HO:Si 0,19) имела показатель мутности 7%. Линзы из примеров 68-73 (которые содержали 6,75% HEMA, 16,5% вес. mPDMS и 27,5 HO-mPDMS при HO:Si 0,24) имели показатели мутности в диапазоне 2-17%. Таким образом, небольшие изменения концентрации несиликонсодержащего гидроксиалкильного мономера и отношения HO:Si могут резко улучшить прозрачность итоговых гидрогелей в небольших пределах. Кроме того, полярные разбавители, которые были описаны в настоящем изобретении, могут улучшить показатели мутности в меньших концентрациях, приведенных в примерах 34 и 36.

Линзы из оставшихся примеров обладали намного лучшими показателями мутности (мутность менее 100%). Линзы из примера 38 обладали указанной мутностью с показателем мутности 64%, а также были несмачиваемыми. Примеры 31-40 показали, что для получения линзы с желаемым уровнем прозрачности даже при использовании силиконсодержащего гидроксиалкил(мет)акрилата необходимо поддерживать молярные отношения гидроксиалкил(мет)акрилата к мономеру N-виниламида.

Примеры 41-48

Дополнительные реакционные смеси были изготовлены с различными системами используемых разбавителей и силоксановыми компонентами, которые показаны в приведенной ниже таблице 8. Все смеси были получены с использованием 80% вес. реакционноспособных компонентов и 20% вес. разбавителей. Линзы были отлиты, отверждены, отверждены и стерилизованы в соответствии с процедурой, которая была описана выше в примере 1. Измеренные свойства линз показаны в таблице 8.

Таблица 8 Пример 41 Пример 42 Пример 43 Пример 44 mPDMS 20 20 20 20 Трис 18,5 18,5 18,5 18,5 NVP 47,5 47,5 47,5 47,5 HEMA 10,75 10,75 10,75 10,75 TEGDMA 1 1 1 1 Norbloc 2 2 2 2 CGI819 0,25 0,25 0,25 0,25 Разбавитель 1:1 Этилацетат: Этанол TAA D3O 1:1 TAA:DA EWC 46,0±1,6% 55,5±0,1% 58,9±0,1% 57,4±0,1% Помутнение 50±19 10±2 12±1 7±0 Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) н/и н/и 66±4° 69±6° Модуль упругости 689±90 кПа (100±13 фунт/кв.дюйм) 572±62 кПа 83±9 фунт/
кв.дюйм) 552±48 кПа
(80±7 фунт/
кв.дюйм) 607±41 кПа (88±6 фунт/
кв.дюйм) Удлинение 305±105% 330±49% 307±39% 285±73% Dk н/и 80 64 75 н/и= не исследовали.

Таблица 9 Пример 45 Пример 46 Пример 47 Пример 48 mPDMS 38,5 38,5 38,5 38,5 NVP 47,5 47,5 47,5 47,5 HEMA 10,75 10,75 10,75 10,75 TEGDMA 1 1 1 1 Norbloc 2 2 2 2 CGI819 0,25 0,25 0,25 0,25 Разбавитель 1:1 Этилацетат: Этанол TAA D3O 1:1 TAA:DA EWC ** 56,3±0,2% ** 59±0,1% Помутнение ** 8±0 ** 9±1 Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) ** 74±2° ** 54±3° Модуль упругости ** 427±62 кПа (62±9 фунт/кв.дюйм) ** 483±34 кПа (70±5 фунт/кв.дюйм) % Удлинения ** 252±63% ** 245±62% Dk ** 107 ** 91 **Смеси, не поддающиеся смешению.

Смеси из примеров 45 и 47 не поддавались смешиванию и не отливались в виде линз. Подобные примеры показывают, что для получения линз, составляющих суть настоящего изобретения, может использоваться широкий спектр разбавителей. Подобные примеры также показывают, что вторичные спирты обеспечивают получение составов с желаемым балансом свойств, включая прозрачность и модуль упругости после фотоотверждения. Разбавитель из этилацетата/этанола не образует смешиваемую смесь, если в реакционной смеси не содержится ТФИГ. Даже при добавлении Трис к разбавителю из этилацетата/этанола линзы из примера 41 имеют более высокие и непостоянные показатели мутности (50±19), чем линзы из примеров 42-44, которые имеют показатели мутности в диапазоне 7-12%.

Примеры 49-53

Получали серии составов для изготовления линз, которые содержали компоненты, перечисленные в приведенной ниже таблице 10. Реакционноспособные компоненты смешивали с разбавителем (TAA) в отношении 80% вес. реакционноспособных компонентов к 20% вес. разбавителя. Реакционную смесь дегазировали приложением вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. Затем реакционную смесь добавили в термопластические формы для литья контактных линз (передние кривизны изготовлены из Zeonor, а задние кривизны - из полипропилена) и отверждали в течение около 20 минут при 45°C в атмосфере азота при помощи флуоресцентных ламп Philips TL 20W/03T и интенсивности света 4-5 мВт/см². Линзы извлекали в 50/50 изопропанол/воду, экстрагировали в 70/30 изопропанол/воду, после чего уравновешивали в деионизированной воде. Линзы переносили во флаконы, содержащие борный буферный раствор, выдерживали в них по меньшей мере 24 часа, а затем автоклавировали при 122°C в течение 30 минут. Измеренные свойства линз перечислены в приведенной ниже таблице 11.

Таблица 10 Компонент Пример 49 Пример 50 Пример 51 Пример 52 Пример 53 Пример 54 Пример 55 Пример 56 Пример 57 Пример 58 mPDMS 1000 29,5 35,5 38,5 41,5 44,5 20,5 25,5 29,5 38,5 41,5 NVP 60,5 54,5 51,5 48,5 45,5 69,5 64,75 59,75 50,75 47,75 GMA 6,75 6,75 6,75 6,75 6,75 5,75 5,75 6,75 6,75 6,75 TEGDMA 1 1 1 1 1 2 1,75 1,75 1,75 1,75 Norbloc 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CGI 819 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Таблица 11 Пр. % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) HO:Si Dk Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 49 68,2 (0,3) 5 (0) 47 (5) 369 (53,5) (26 (3,8)) 197,1 (53,2) 0,26 63 50 65,2 (0,2) 6 (1) 50 (4) 452 (65,6) (32 (4,7)) 187,6 (40,9) 0,21 85 51 64,3 (0,2) 9 (0) 48 (9) 390 (56,6) (48 (6,9)) 202,0 (53,3) 0,20 82 52 63,0 (0,2) 10 (0) 57 (5) 442 (64,1) (31 (4,5)) 190,4 (63,5) 0,18 93 53 55,4 (0,1) 11 (1) 57 (7) 525 (76,1) (31 (4,5)) 200,2 (70,6) 0,17 110 54 69,4 (0,4) 7 (0) 46 (11) 384 (55,7) (28 (4,0)) 145,4 (28,2) 0,31 52,6 55 67,3 (0,1) 5 (1) 40 (6) 390 (56,6) (28 (4,1)) 165,7 (24,8) 0,25 77,8 56 63,4 (0,2) 7 (1) 49 (6) 541 (78,5) (18 (2,6)) 145,8 (33,8) 0,26 73,7 57 60 (0,2) 2 (1) 43 (3) 629 (91,2) (90 (13,1)) 148,5 (28,5) 0,20 91,9 58 58,6 (0,4) 5 (1) 38 (11) 685 (99,3) (78,0 (11,6)) 150,7 (27,8) 0,18 97

Все линзы имели отличные показатели мутности, наступающих углов смачивания и желательно низкий модуль упругости. Были получены материалы, имеющие проницаемость для кислорода в диапазоне от 65 до 110 баррер.

Для линз из примеров 54-58 измеряли поглощение липокалина, муцина и лизоцима. Также измеряли % активного лизоцима. Результаты показаны в приведенной ниже таблице 12.

Таблица 12 Пример № Липокалин (мкг/линзу) Муцин (мкг/линзу) Лизоцим (мкг/линзу) % Активного лизоцима 54 4,17 (0,66) 5,73 (0,17) 7,21 (0,19) 86,00 (9,00) 55 3,57 (0,31) 5,81 (0,21) 7,92 (0,45) 83,00 (6,24) 56 3,16 (0,59) 5,72 (0,43) 7,95 (0,50) 77,00 (6,00) 57 2,73 (0,24) 5,74 (0,67) 8,07 (0,22) 81,00 (6,08) 58 3,05 (0,40) 5,40 (0,44) 8,49 (0,21) 81,33 (8,74)

Как видно по данным из таблицы 12, линзы из примеров 54-58 имели желательно низкое поглощение липокалина и муцина. Кроме того, большая часть лизоцима оставалась в активной форме.

Примеры 59-67

Получали серии составов для изготовления линз, которые содержали компоненты, перечисленные в приведенной ниже таблице 13. Реакционноспособные компоненты смешивали с разбавителями (1:1 TAA:декановая кислота) в отношении 80% вес. реакционноспособных компонентов к 20% вес. разбавителя. Реакционную смесь дегазировали приложением вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. Затем реакционную смесь добавили в термопластические формы для литья контактных линз (передние кривизны изготовлены из Zeonor, а задние кривизны - из полипропилена) и отверждали в течение около 20 минут при 45°C в атмосфере азота при помощи флуоресцентных ламп Philips TL 20W/03T и интенсивности света 4-5 мВт/см². Линзы извлекали в 50/50 изопропанол/воду, экстрагировали в 70/30 изопропанол/воду, после чего уравновешивали в деионизированной воде. Линзы переносили во флаконы, содержащие борный буферный раствор, выдерживали в них по меньшей мере 24 часа, а затем автоклавировали при 122°C в течение 30 минут. Измеренные свойства линз перечислены в приведенной ниже таблице 14.

Таблица 13 № прим. mPDMS NVP HEMA TEGDMA Norbloc CGI 819 59 20,50 65,50 10,75 1,00 2,00 0,25 60 20,50 70,50 5,75 1,00 2,00 0,25 61 29,50 56,50 10,75 1,00 2,00 0,25 62 35,50 50,50 10,75 1,00 2,00 0,25 63 38,50 47,50 10,75 1,00 2,00 0,25 64 41,50 44,50 10,75 1,00 2,00 0,25 65 44,50 41,50 10,75 1,00 2,00 0,25 66 47,50 38,50 10,75 1,00 2,00 0,25 67 50,50 35,50 10,75 1,00 2,00 0,25

Таблица 14 № прим. [mPDMS] % [HEMA] % [NVP] % HO:Si % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Модуль упругости (кПа (фунт/кв.дюйм)) Удлинение (%) 59 20,5 10,75 65,5 0,36 70,5 (0,2) 4 (1) 55 (6) 352 (51,0) (43 (6,3)) 208,7 (37,5) 48,9 60 20,5 5,75 70,5 0,19 78,1 (0,1) 6(0) 50(6) 212 (30,8) (18 (2,6)) 224,9(29,6) 58,1 61 29,5 10,75 56,5 0,25 65,2 (0,2) 7 (0) 56 (4) 407 (59,1) (12 (1,8)) 204,6 (21,4) 63,6 62 35,5 10,75 50,5 0,21 63,2 (0,3) 7 (0) 53 (4) 443 (64,3) (22 (3,2)) 208,4 (34,3) 75,0 63 38,5 10,75 47,5 0,19 59,0 (0,1) 9 (1) 54 (3) 483 (70,1) (35 (5,1)) 245,0 (62,1) 91,0 64 41,5 10,75 44,5 0,18 н/и н/и н/и н/и н/и н/и 65 44,5 10,75 41,5 0,17 52,2 (0,3) 9 (0) 56 (5) 646 (93,7) (39 (5,6)) 162,9 (22,4) 114,2 66 47,5 10,75 38,5 0,16 51,6 (0,3) 9 (1) 63 (7) 617 (89,5) (37 (5,3)) 163,2 (56,1) 118,4 67 50,5 10,75 35,5 0,15 47,0 (0,4) 10 (1) 119 (4) 715,0(103,7)
(50 (7,3)) 153,7 (39,7) 134,9

Как видно по данным из таблицы 14, настоящее изобретение предусматривает широкий спектр составов, позволяющих изготавливать контактные линзы с очень низкой мутностью. Силиконовый компонент mPDMS может содержаться в количествах до около 50% вес., которые все также обеспечивают получение контактных линз, имеющих желательный баланс содержания воды, наступающего угла смачивания и проницаемости для кислорода. Свойства линз из примера 64 не исследовались. Все составы имели отношение HO:Si в пределах диапазона настоящего изобретения.

Примеры 68-73

Реакционную смесь получали смешиванием компонентов, перечисленных в таблице 15, и дегазировали приложением вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. Количества реакционноспособных компонентов перечислены в % вес. реакционноспособных компонентов без разбавителя. Для получения реакционных смесей реакционную смесь смешивали с разбавителями, перечисленными в таблице 16. При комнатной температуре и в атмосфере с содержанием <0,1% O₂ реакционную смесь (75 мкл) добавили в термопластические формы для литья контактных линз (передние кривизны (ПК) - Zeonor, задние кривизны (ЗК) - полипропилен), которые по меньшей мере за 12 часов до добавления были дегазированы в камере с N₂ при комнатной температуре (отделение 1, фигура 1). Часть формы для литья ЗК поместили на часть формы для литья ПК для получения в поддоне 8 сборок ЗК/ПК. Подготовили восемь поддонов, после чего их переместили в отделение для отверждения (отделение 2) и установили на зеркальную поверхность. Над каждым поддоном поместили кварцевую пластину (12,50 мм × 6,25 мм × 0,50 мм), после чего линзы отверждались в течение 20 минут при интенсивности света 4-5 мВт/см², <0,1% O₂ и 62-65°C.

Все линзы были вручную отделены от форм для литья (линзы остались в ПК). Линзы были извлечены сухим способом путем нажатия на заднюю поверхность передней кривизны. Линзы экстрагировали в деионизированной воде.

Все линзы хранили в борном буферном растворе во флаконах для линз и стерилизовали при 122°C в течение 30 минут. Свойства линз приведены в таблице 17.

Таблица 15 Базовая рецептура Компонент % mPDMS 1000 16,50 OH-mPDMS, n=4 27,50 NVP 46,55 HEMA 6,75 EGDMA 0,45 Norbloc 1,75 CGI 819 0,50

Отношение HO:Si для составов из данного примера составило 0,24.

Таблица 16 Система разбавителей Пример № 68 69 70 71 72 73 Разбавитель при 10% Отсутствует 100% TAM 50/50
TAM/BA 50/50 TAM/BAGE 70/30
TAM/BAGE 50/50
TAM/PG Уровень 0,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 TAM Нет данных 100,00 50,00 50,00 70,00 50,00 BAGE Нет данных Нет данных Нет данных 50,00 30,00 Нет данных BA Нет данных Нет данных 50,00 Нет данных Нет данных Нет данных PG Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных 50,00

Таблица 17 Линза % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Диаметр (мм) Остаточный NVP% при 20 мин Модуль упругости
(кПа (фунт/кв.
дюйм)) Удлинение (%) 68 53,7 (0,1) 9 (1) 40 (5) 938 (136)
(110 (16)) 142 (42) 98 13,95 (0,11) 1,76 (0,01) 69 54,6 (0,3) 8 (1) 47 (4) 876 (127)
(117 (17)) 163 (36) 93 13,62 (0,16) 2,08 (0,12) 70 60,0 (0,2) 17 (0) 82 (8) 634 (92)
(90 (13)) 138 (40) 98 14,38 (0,03) 0,44 (0,03) 71 60,8 (0,2) 17 (1) 84 (4) 538 (78)
(69 (10)) 162 (34) 95 14,53 (0,03) 0,27 (0,00) 72 60,4 (0,3) 13 (2) 79 (6) 621 (90)
(76 (11)) 134 (39) 96 14,49 (0,03) 0,27 (0,01) 73 60,5
(0,2) 2 (0) 81 (6) 600 (87)
(83 (12)) 121 (40) 97 14,41 (0,04) 0,49 (0,04)

Линза из примера 68 имела очень низкую мутность (9%) и наступающий угол смачивания (40°), однако ее модуль упругости составил 136, что в некоторых случаях может превышать желательные значения. В примерах 69-73 оценивали различные смеси разбавителей для определения их влияния на свойства линзы. В каждом из примеров 69-73 добавляли по 10% разбавителя с различными многоатомными спиртами в качестве сорастворителя. Как видно из примеров 70-73, включение многоатомного спирта снизило модуль упругости итоговых линз до около 40%. Линзы из примеров 68-69 имели отклонения диаметра линзы свыше желательных в связи с большим количеством экстрагируемых веществ к концу отверждения. Примеры 70-73 показали, что включение многоатомного спиртового компонента в качестве сорастворителя может снизить количество экстрагируемых веществ и изменчивость диаметра линзы.

Примеры 74-79

Реакционную смесь получали смешиванием компонентов, перечисленных в таблице 18, и дегазировали приложением вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. При комнатной температуре и в атмосфере с содержанием <0,1% O₂ реакционную смесь (75 мкл) добавили в термопластические формы для литья контактных линз (передние кривизны (ПК) - Zeonor, задние кривизны (ЗК) - полипропилен), которые по меньшей мере за 12 часов до добавления были дегазированы в камере с N₂ при комнатной температуре (отделение 1, фигура 1). Часть формы для литья ЗК поместили на часть формы для литья ПК, а линзы поместили в отделение 2 и отверждали в течение 20 минут при интенсивности света 4-5 мВт/см², <0,1% O₂ и 62-65°C.

Все линзы были механически отделены от форм для литья (линзы остались в ПК). Линзы были извлечены сухим способом путем нажатия на заднюю поверхность передней кривизны. Линзы экстрагировали в деионизированной воде.

Все линзы хранили в борном буферном растворе во флаконах для линз и стерилизовали при 122°C в течение 30 минут. Свойства линз приведены в таблице 19.

Таблица 18 BAGE (% вес.) 0,0% 0,0% 0,5% 1,0% 1,5% 2,5% № примера 74 75 76 77 78 79 mPDMS 1000 16,50 16,50 16,50 16,50 16,50 16,50 OH-mPDMS, n=4 27,50 27,50 27,50 27,50 27,50 27,50 NVP 46,55 46,55 46,55 46,55 46,55 46,55 HEMA 6,75 6,75 6,75 6,75 6,75 6,75 EGDMA 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 Norbloc 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 CGI 819 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Разбавитель 0 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 TAM 0 100,00 90,00 80,00 70,00 50,00 BAGE 0 0,00 10,00 20,00 30,00 50,00

Таблица 19 Линза % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Диаметр (мм) Остаточный NVP (%) Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 74 54 (0) 7 (0) 41 (7) 917 (133)
(55 (8)) 170 (31) 95 14,09 (0,08) 0,80 (0,00) 75 56 (0) 8 (1) 36 (13) 896 (130)
(55 (8)) 178 (33) 93 13,96 (0,05) 0,19 (0,01) 76 56 (0) 10 (1) 48 (4) 793 (115)
(48 (7)) 193 (28) 101 14,04 (0,05) 0,17 90,00) 77 57 (0) 18 (1) 62 (8) 758 (110)
(62 (9)) 159 (22) 98 14,27 (0,05) 0,22 (0,01) 78 58 (0) 18 (1) 84 (6) 738 (107)
(55 (8)) 157 (31) 94 14,55 (0,02) 0,21 (0,00) 79 59 (0) 15 (1) 83 (6) 683 (99)
(48 (7)) 169 (39) 93 14,60 (0,05) 0,27 (0,00)

Линза из примера 74 не содержала разбавитель и имела желательно низкую мутность и наступающий угол смачивания. Линзы из примеров 75-79 содержали 5% вес. разбавителя, причем линзы из примеров 76-79 содержали от 0,5 до 2,5% вес. BAGE в качестве сорастворителя. Линзы из примеров 76 и 77, которые содержали качестве единственного разбавителя трет-амиловый спирт, имели желательные наступающие углы смачивания и сниженный модуль упругости в сравнении с обоими составами, не содержащими разбавитель, из примера 74 и примера 75. Линзы из примеров 76-79 также имели стабильные диаметры и низкое содержание остаточного NVP в конце отверждения.

Примеры 80-86

Реакционноспособные компоненты, перечисленные в таблице 20, комбинировали с разбавителями, перечисленными в таблице 21. Полученные реакционные смеси распределяли по формам для литья, отверждали и обрабатывали в соответствии с описанным в примерах 74-79. Измеренные свойства линз показаны в приведенной ниже таблице 22.

Таблица 20 Базовая рецептура Компонент % mPDMS 1000 16,50 OH-mPDMS, n=4 27,50 NVP 44,55 HEMA 8,75 EGDMA 0,45 Norbloc 1,75 CGI 819 0,50

Таблица 21 № примера 80 81 82 83 84 85 86 TAM Отсутствует 5,0% 4,9% 4,75% 4,5% 4,0% 2,5% PVP K90 (поливинилпирролидинон K90) Отсутствует Отсутствует 0,1% 0,25% 0,5% 1,0% 2,5%

Таблица 22 Линза % H₂O %
Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Диаметр (мм) Остаточный NVP (%) Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 80 54 (0) 11 (1) 71 (6) 979 (142) (55 (8)) 164 (32) 87 14,10 (0,05) 0,69 (90,04) 81 55 (0) 10 (1) 48 (7) 993 (144) (48 (7)) 153 (31) 99 13,98 (0,03) 0,13 (0,01) 82 56 (0) 11 (1) 39 (8) 965 (140) (62 (9)) 151 (43) 93 14,00 (0,02) 0,13 (0,00) 83 56 (0) 11 (0) 64 (10) 910 (132) (69 (10)) 181 (30) 94 13,99 (0,04) 0,13 (0,02) 83 55 (0) 11 (1) 55 (4) 793 (115) (90 (13)) 188 (36) 97 14,02 (0,04) 0,14 (0,01) 85 55 (0) 14 (1) 54 (10) 807 (117) (83, (12)) 105 (20) 98 14,03 (0,05) 0,17 (0,01) 86 55 (0) 36 (5) 64 (7) 841 (122) (76 (11)) 199 (34) 90 14,13 (0,06) 0,27 (0,1)

В разбавитель добавляли небольшие количества PVP (от 0,1 до 2,5% вес. от веса всех компонентов в реакционных смесях). PVP в количестве от около 0,5 до 2,5% вес. (примеры P-R) снижал модуль упругости без негативного воздействия на наступающий угол смачивания. Снижение модуля упругости при добавлении небольшого количества PVP было неожиданным, поскольку в действительности использованный PVP (молекулярная масса K90) представляет собой вязкую жидкость. Обычно повышение вязкости реакционной смеси приводит к увеличению модуля упругости.

Примеры 87-89 и сравнительный пример 2

Реакционную смесь получали смешиванием компонентов, перечисленных в таблице 23, и дегазировали приложением вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17 (±3) минут. При комнатной температуре и в атмосфере с содержанием <0,1% O₂ реакционную смесь (75 мкл) добавили в термопластические формы для литья контактных линз (передние кривизны (ПК) - Zeonor, задние кривизны (ЗК) - полипропилен), которые по меньшей мере за 12 часов до добавления были дегазированы в камере с N₂ при комнатной температуре (отделение 1, фигура 1). Часть формы для литья ЗК поместили на часть формы для литья ПК, а линзы поместили в отделение 2 и отверждали в течение 20 минут при интенсивности света 4-5 мВт/см², <0,1% O₂ и 62-65°C.

Формы для литья были механически отделены для последующего извлечения (линзы остались в ПК). Линзы были извлечены сухим способом путем нажатия на заднюю поверхность передней кривизны. Линзы экстрагировали в деионизированной воде, уравновешивали в борном буферном упаковочном растворе во флаконах для линз и стерилизовали при 122°C в течение 30 минут.

Измеренные свойства линз показаны в приведенной ниже таблице 24.

Таблица 23 Компонент Пример 87 Пример 88 Пример 89 CE 2 mPDMS 1000 16,50 16,50 16,50 16,50 OH-mPDMS, n=4 27,50 27,50 27,50 27,50 NVP 46,55 46,05 45,55 44,05 HEMA 6,75 6,75 6,75 6,75 ДМА 0,00 0,50 1,00 2,50 EGDMA 0,45 0,45 0,35 0,45 Norbloc 1,75 1,75 1,75 1,75 CGI 819 0,50 0,50 0,50 0,50

Таблица 24 Линза % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) Пример 87 54 (0) 9 (0) 50 (4) 765 (111) (83 (12)) 148 (39) 98 Пример 88 54 (0) 11 (1) 58 (9) 807 (117) (55 (8)) 167 (36) 97 Пример 89 55 (0) 10 (1) 64 (4) 841 (122) (62 (9)) 170 (27) 97 CE 2 54 (0) 10 (0) 93 (11) 689 (100) (48 (7)) 146 (31) 100

Примеры 88 и 89 показывают, что небольшие количества негидроксилсодержащих гидрофильных мономеров, которые не являются медленно реагирующими гидрофильными мономерами, могут включаться в составы настоящего изобретения без ухудшения смачиваемости.

Примеры 90-105

Влияние сшивающих компонентов на свойства линзы оценивали при помощи базового состава из таблицы 25, тип сшивающего компонента, количество и его концентрация приведены в таблице 26, причем концентрация реакционноспособных компонентов (за исключением разбавителя) может достигать 100% вес.

Таблица 25 Базовый состав Компонент % mPDMS 1000 19 OH-mPDMS, n=4 27,50 NVP 44,55 HEMA 6,75 Norbloc 1,75 CGI 819 0,50 TAM 5

Таблица 26 Пр. № [NVP] [EGDMA] [AMA] [HEMA-Vc] 90 44,25 0,25 0 0 91 44 0,5 0 0 92 43,5 1 0 0 93 43 1,5 0 0 94 44,34 0 0,16 0 95 44,18 0 0,32 0 96 43,87 0 0,63 0 97 43,56 0 0,94 0 98 44,25 0 0 0,25 99 44 0 0 0,5 100 43,5 0 0 1 101 43 0 0 1,5 102 44,05 0,45 0 0 103 43,05 0,45 0 1 104 42,05 0,45 0 2 105 41,05 0,45 0 3

Реакционные смеси дегазировали приложением вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. При комнатной температуре и в атмосфере с содержанием <0,5% O₂ реакционную смесь (75 мкл) добавили в термопластические формы для литья контактных линз (передние кривизны (ПК) - Zeonor, задние кривизны (ЗК) - полипропилен), которые по меньшей мере за 12 часов до добавления были дегазированы в камере с N₂ при комнатной температуре (отделение 1, фигура 1). Часть формы для литья ЗК поместили на часть формы для литья ПК, а линзы поместили в отделение 2 и отверждали в течение 20 минут при интенсивности света 4-5 мВт/см², <0,1% O₂ и 62-65°C.

Формы для литья разделяли вручную (линзы остались в ПК), после чего линзы отделяли 50/50 раствором изопропилового спирта/H₂O (8 поддонов, 8 линз на поддон) объемом 1 литр в течение 1 часа.

Линзы “погружали” в нейтральный полистирол следующим образом:

25/75 изопропиловый спирт/H₂O (10 минут), H₂O (30 минут), H₂O (10 минут), H₂O (10 минут), хранили в борном буферном упаковочном растворе во флаконах для линз и стерилизовали при 122°C в течение 30 минут.

Оценивали способность линз к восстановлению после механической нагрузки, такой как сгибание. В каждой линзе создавался изгиб путем помещения согнутой нестерильной линзы между двумя прямоугольными стеклянными пластинками (12,5 см × 6,3 см × 0,5 см (~113 г)) в течение пяти минут. После этого линзу стерилизовали и осматривали при помощи DL2 (17,5X) и Optimec для определения степени восстановления.

Изгиб/нагрузка высоких степеней создавались в нестерильных линзах путем размещения поверх них 2, 3, 4 или 5 пластин. Результаты нагрузочного испытания показаны в таблицах 27-30.

В качестве контролей приведены результаты нагрузочных испытаний трех линз, которые имеются в продаже (линзы ACUVUE OASYS с HYDRACLEAR Plus, Biofinity и Clariti).

Измеренные свойства линз показаны в таблице 31.

Таблица 27 Осмотр после стерилизации - DL2 (17,5X) и Optimec № примера
Линза Контроль
(0 пластин) 1 пластина 2 пластины 3 пластины 4 пластины 5 пластин 90 х ол ол ол ол ол 91 х ол ол ол ол ол 92 х ол ол ол ол ол 93 х ол ол ол ол ол Oasys х х х х х х Clariti х х х х х х Biofinity х х х х х х х = хорошо (линия сгиба не обнаружена).
ол = отчетливая линия сгиба.

Таблица 28 Осмотр после стерилизации - DL2 (17,5X) и Optimec № примера
Линза Контроль
(0 пластин) 1 пластина 2 пластины 3 пластины 4 пластины 5 пластин 94 х нл нл нл нл нл 95 х онл онл онл онл онл 96 х х х х х х 97 х х х х х х х = хорошо (линия сгиба не обнаружена).
нл = неотчетливая линия сгиба.
онл = очень неотчетливая линия сгиба.

Таблица 29 Осмотр после стерилизации - DL2 (17,5X) и Optimec № примера
Линза Контроль
(0 пластин) 1 пластина 2 пластины 3 пластины 4 пластины 5 пластин 98 х нл нл нл нл нл 99 х нл нл нл нл нл 100 х х х х х х 101 х х х х х х х = хорошо (линия сгиба не обнаружена).
нл = неотчетливая линия сгиба.

Таблица 30 Осмотр после стерилизации - DL2 (17,5X) и Optimec № примера
Линза Контроль
(0 пластин) 1 пластина 2 пластины 3 пластины 4 пластины 5 пластин 102 х ол ол ол ол ол 103 х х х х х х 104 х х х х х х 105 х х х х х х

Таблица 31 Пример №
Линза % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 90 56 (0) 17 (1) 46 (6) 717 (104)
(62 (9)) 239 (52) 99 91 52 (0) 11 (2) 46 (6) 1076 (156)
(55 (8)) 174 (42) 99 92 46 (0) 8 (1) 41 (12) 2248 (326)
(172 (25)) 52 (19) 101 93 42 (1) 4 (0) 44 (3) 3130 (454)
(352 (51)) 45 (6) 101 94 55(0) 13 (1) 92(3) 676 (98)
(34 (5)) 259 (955) 104 95 52 (0) 7 (1) 8 (10) 931 (135)
(55 (8)) 203 (32) 101 96 47 (0) 4 (0) 102 (7) 1338 (194)
(90 (13)) 153 (27) 105 97 42 (0) 3 (0) 100 (5) 2027 (294)
(200 (29)) 93 (27) 92 98 55 (0) 12 (0) 82 (7) 669 (97)
(69 (10)) 266 (61) 95 99 51 (0) 8(1) 91 (9) 945 (137)
(41 (6)) 208 (48) 100 100 47 (1) 5 (1) 92 (8) 1455 (211)
(76 (11)) 135 (27) 103 101 44 (0) 5(1) 102 (6) 1958 (284)
(103 (15)) 85 (25) 99 102 н/и н/и 35 (7) 1069 (155)
(103 (15)) 165 (36) н/и 103 н/и н/и 80 (12) 2186 (317)
(262 (38)) 53 (21) н/и 104 н/и н/и 102 (18) 3709 (538) (331 (48)) 33 (7) н/и 105 н/и н/и 109 (7) 4675 (678)
(510 (74)) 33 (7) н/и

Примеры 106-112

Примеры 90-93 повторили с использованием смеси EGDMA и TAC, как показано ниже в таблице 32. Восстановление линз показано в таблице 33, а свойства линз приведены в таблице 34.

Таблица 32 № примера 106 107 108 109 110 111 NVP 44,30 44,20 44,10 44,00 43,80 43,55 EGDMA 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 TAC 0,00 0,10 0,20 0,30 0,50 0,75

Таблица 33 Осмотр после стерилизации - DL2 (17,5X) и Optimec № примера
Линза Контроль (0 пластин) 1 пластина 2 пластины 3 пластины 4 пластины 5 пластин 106 х ол ол ол ол ол 107 х онл онл онл онл онл 108 х х х х х х 109 х х х х х х 110 х х х х х х 111 х х х х х х

Таблица 34 № прим. Линза % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 106 56 (0) 16(1) 65 (4) 641 (93) (62 (9)) 236 (72) 99 107 55 (0) 8 (0) 62 (4) 910 (132) (41 (6)) 217 (39) 101 108 55 (0) 5 (0) 62 (2) 855 (124) (69 (10)) 258 (43) 94 109 53 (0) 4 (1) 70 (4) 986 (143) (110 (16)) 169 (53) 98 110 51 (0) 3 (0) 80 (7) 1062 (154)
(90 (13)) 133 (45) 94 111 48 (0) 3 (0) 97 (4) 1172 (170)
(117 (17)) 180 (34) 88

Примеры 112-117

Линзы изготавливали с использованием составов, показанных в таблице 35, и процесса, описанного в примере 96, измеренные свойства линзы показаны в таблице 36.

Таблица 35 № примера 112 113 114 115 116 117 mPDMS 1000 19,35 19,35 19,35 19,35 19,35 19,35 OH-mPDMS (n=4) 27,50 27,50 27,50 27,50 27,50 27,50 VMA 0,00 8,00 12,00 22,00 32,00 44,00 HEMA 6,50 6,50 6,50 6,50 6,50 6,50 NVP 44,00 36,00 32,00 22,00 12,00 0,00 TEGDMA 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 TAC 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Norbloc 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 1,75 CGI 819 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Разбавитель 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

Таблица 36 Линза % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk Ост. NVP Ост. VMA Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 112 55 (0) 6 (0) 55 (3) 655 (95)
(41 (6)) 270 (34) 96 0,8
(0,02) Нет данных 113 56 (0) 6 (0) 67 (5) 717 (104)
(48 (7)) 233 (49) 100 н/и н/и 114 56 (0) 5 (0) 58 (4) 689 (100) (55 (8)) 258 (36) 100 0,51
(0,02) 1,15
(0,08) 115 58 (0) 6 (0) 56 (9) 627 (91)
(62 (9)) 223 (54) 96 0,4
(0,04) 2,2
(0,2) 116 58 (0) 7 (0) 56 (5) 634 (92)
(69 (10)) 260 (62) 103 0,3
(0,01) 2,98 (0,06) 117 58 (0) 13 (2) 50 (10) 593 (86)
(48 (7)) 262 (54) 106 Нет данных 4,52
(0,61)

Примеры 118-120

Реакционную смесь получали смешиванием компонентов, перечисленных в таблице 37, с 20% вес. 50:50 смеси ТАА и декановой кислоты, после чего дегазировали приложением вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. При комнатной температуре и в атмосфере с содержанием <0,1% O₂ реакционную смесь (75 мкл) добавили в термопластические формы для литья контактных линз (передние кривизны (ПК) - Zeonor, задние кривизны (ЗК) - полипропилен), которые по меньшей мере за 12 часов до добавления были дегазированы в камере с N₂ при комнатной температуре (отделение 1, фигура 1). Часть формы для литья ЗК поместили на часть формы для литья ПК, а линзы поместили в отделение 2 и отверждали в течение 20 минут при интенсивности света 4-5 мВт/см², <0,1% O₂ и 62-65°C.

Линзы отделяли при помощи 50/50 смеси изопропилового спирта и воды, экстрагировали 70/30 смесью изопропилового спирта и воды, а затем уравновешивали в деионизированной воде. Линзы переносили во флаконы, содержащие борный буферный раствор, выдерживали в них по меньшей мере 24 часа, а затем автоклавировали при 122°C в течение 30 минут. Свойства линзы измеряли и сообщали в приведенной ниже таблице 38.

Таблица 37 Компонент 118 119 120 mPDMS 1000 20,50 20,50 20,50 NVP 65,50 70,50 72,50 DMA 0,00 0,00 0,00 HEMA 10,75 5,75 3,25 TEGDMA 1,00 1,00 1,50 Norbloc 2,00 2,00 2,00 CGI 819 0,25 0,25 0,25

Таблица 38 № примера % H₂O % Мутности Динамический наступающий краевой угол смачивания (DCA) Механические свойства Dk HO:Si (мол.) Модуль упругости (кПа (фунт/кв. дюйм)) Удлинение (%) 118 70,5 (0,2) 4 (1) 55 (6) 352 (51,0)
(43 (6,3)) 208,7 (37,5) 48,9 0,36 119 78,1 (0,1) 6 (0) 50 (6) 212 (30,8) (18 (2,6)) 224,9 (29,6) 58,1 0,19 120 77,9 (0,3) 30 (1) 51 (7) 205 (29,7) (15 (2,2)) 172,0 (36,0) 61,0 0,11

Пример синтеза 2. Получение 2-гидроксибутилметакрилата (HBMA)

Смесь 72 г 1,2-эпоксибутана (Aldrich), 0,85 г 4-метоксифенола (Aldrich) и 6,5 г гидроксида калия смешали в круглодонной колбе объемом 500 мл, оборудованной капельной воронкой и термометром с термопарой. Через капельную воронку добавили 172 г метакриловой кислоты, после чего смесь медленно нагревали до 75°C, перемешивали в течение ночи на воздухе, а затем нагревали до 88°C в течение 4 часов. Смесь охладили, после чего в смесь через отдельную воронку добавили 700 мл 2,0н NaOH. Верхний слой промывали борным буферным раствором три раза. Для экстрагирования всего продукта в комбинированный раствор для промывания добавляли этиловый эфир (200 мл). Смешанные органические слои высушивали над NaSO₄. NaSO₄ отфильтровали, а продукт дистиллировали (90-98°C/~533 Па (~4 мм рт. ст.)). Собрали 17,5 г продукта, к которому добавили 4 мг 4-метоксифенола. ¹H ЯМР: 6,1 м.д. (1H, м), 5,5 (1H, м), 4,8 (0,25H, м), 4,2 (0,64H, дд, 8,1 и 11,7 Гц), 4,0 (0,64 Гц, дд, 6,9 и 11,4 Гц), 3,6-3,8 (1,26H, м), 2,3 (OH, ушир.с), 1,9 (3H, м), 1,4-1,7 (2H, м), 0,9 (3H, м); соответствует смеси 2-гидрокси-1-пропилметакрилата и 1-гидрокси-2-пропилметакрилата.

Пример синтеза 3. Получение диметилгидроксиэтилметакрилата

Использовалась та же процедура, что и при получении HBMA, однако 1,2-эпоксипропан заменяли 1,2-эпокси-2-метилпропаном. Продукт выделяли дистилляцией при 47-48°/53-80 Па (0,4-0,6 мм рт. ст.). ¹H ЯМР: 6,1 м.д. (1H, с), 5,5 (1H, м), 4,0 (2H, с), 2,1 (OH, ушир.с), 1,9 (3H, с), 1,2 (6H, м); соответствует 2-гидрокси-2-метилпропилметакрилату (диметилгидроксиэтилметакрилату).

Пример синтеза 4. Получение винала

4,82 г винилхлорформата добавили к смеси 8,19 г β-аланина (Aldrich) в 74 мл ацетонитрила. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем охлаждали при комнатной температуре и давали отстояться в течение 2 часов. Смесь профильтровали, а растворитель удалили под вакуумом. Неочищенный продукт растворили в 30 мл дистиллированной воды и три раза промыли этилацетатом. Комбинированный раствор для промывания с этилацетатом развели деионизированной водой объемом 50 мл. Растворитель выпарили из комбинированных растворов для промывания с этилацетатом для получения 4,5 г продукта в виде рыхлого желтоватого твердого вещества. ¹H ЯМР: 7,1 м.д. (дд, 1H), 5,4 м.д. (ушир.с, OH), 4,7 м.д. (дд, 1H), 4,4 м.д. (дд, 1H), 3,5 м.д. (кв, 2H), 2,6 м.д. (т, 2H).

Изобретение относится к силиконовым гидрогелям для изготовления мягких контактных линз. Предложен силиконовый гидрогель, сформованный из реакционной смеси, содержащей (а) 37-70 вес. % мономера, выбранного из N-виниламида, винилпирролидона и N-винилпиперидона, (б) моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана или стирилполидиалкилсилоксана, (в) гидроксиалкил(мет)акрилата, или (мет)акриламида, или стирильного соединения и (г) по меньшей мере одного сшивающего мономера, причем молярное отношение (а) к (в) составляет 0,15-0,4. Технический результат - предложенный силиконовый гидрогель позволяет получать мягкие контактные линзы с отличной смачиваемостью и прозрачностью. 26 з.п. ф-лы, 3 ил., 38 табл., 120 пр.

1. Силиконовый гидрогель, сформованный из реакционной смеси, состоящей из:

(а) от 37 до 70% вес. по меньшей мере одного медленно реагирующего мономера, выбранного из группы, состоящей из N-виниламидного мономера формулы I, винилпирролидона формулы II-IV, N-винилпиперидона формулы V:

,

где R представляет собой Н или метил;

R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃, С(СН₃)₂;

R₄ и R₈ независимо выбраны из группы, состоящей из СН₂, СНСН₃ и С(СН₃);

R₅ выбран из Н, метила, этила и

R₉ выбран из СН=СН₂, ССН₃=СН₂ и СН=СНСН₃;

(b) по меньшей мере одного мономера моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана формулы VII или мономера стирилполидиалкилсилоксана формулы VIII:

,

где R₁₂ представляет собой Н или метил;

X представляет собой О или NR₁₆;

каждый R₁₄ независимо представляет собой С₁-С₄ алкил, который может быть замещен фтором или фенилом;

R₁₅ представляет собой С₁-С₄ алкил;

R₁₃ представляет собой двухвалентную алкильную группу, которая может быть дополнительно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из эфирных групп, гидроксильных групп, карбаматных групп и их комбинаций;

а от 3 до 50;

R₁₆ выбран из Н, С_1-4, который может быть дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами;

(c) по меньшей мере одного мономера гидроксиалкил(мет)акрилата, или (мет)акриламида формулы IX, или стирильного соединения формулы X

,

где R₁ представляет собой Н или метил,

X представляет собой О или NR₁₆, R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄ алкил, который может быть дополнительно замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой;

R₁₇ выбран из С₂-С₄ моно- или дигидроксизамещенного алкила и полиэтиленгликоля, имеющего 1-10 повторяющихся звеньев;

где упомянутый по меньшей мере один мономер гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида и упомянутый медленно реагирующий мономер присутствуют в молярных процентах, которые образуют молярное отношение от 0,15 до 0,4; и

(d) по меньшей мере одного сшивающего мономера.

2. Силиконовый гидрогель по п. 1, сформованный из реакционной смеси, состоящей из:

(а) от 39 до 70% вес. по меньшей мере одного медленно реагирующего мономера, выбранного из группы, состоящей из N-виниламидного мономера формулы I, винилпирролидона формулы II или IV:

,

где R представляет собой Н или метил;

R₁, R₂, R₃, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃, С(СН₃)₂;

R₄ выбран из группы, состоящей из СН₂, СНСН₃ и С(СН₃);

R₅ выбран из Н, метила, этила и

R₉ выбран из СН=СН₂, ССН₃=СН₂ и СН=СНСН₃;

(b) по меньшей мере одного мономера моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана формулы VII:

,

где R₁₂ представляет собой Н или метил;

X представляет собой О или NR₁₆;

каждый R₁₄ независимо представляет собой С₁-С₄ алкил, который может быть замещен фтором или фенилом;

R₁₅ представляет собой С₁-С₄ алкил;

R₁₃ представляет собой двухвалентную алкильную группу, которая может быть дополнительно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из эфирных групп, гидроксильных групп, карбаматных групп и их комбинаций;

а от 3 до 50;

R₁₆ выбран из Н, C_1-4, который может быть дополнительно замещен одной или более гидроксильными группами;

(c) по меньшей мере одного мономера гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида формулы IX

,

где R₁ представляет собой Н или метил,

X представляет собой О или NR₁₆, R₁₆ представляет собой Н или С₁-С₄ алкил, который может быть дополнительно замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой;

R₁₇ выбран из С₂-С₄ моно- или дигидроксизамещенного алкила и полиэтиленгликоля, имеющего 1-10 повторяющихся звеньев;

где упомянутый по меньшей мере один мономер гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида и упомянутый медленно реагирующий мономер присутствуют в молярных процентах, которые образуют молярное отношение от 0,15 до 0,4; и

(d) и по меньшей мере одного сшивающего мономера.

3. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором каждый R₃ независимо выбран из этильной и метильной групп и где R₃ необязательно представляет собой метил.

4. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором R₁₃ выбран из группы, состоящей из C₁-С₆ алкиленовой группы, которая может быть замещена эфиром, гидроксилом или их комбинациями, и где R₁₃ необязательно выбран из группы, состоящей из C₁ или С₃-С₆ алкиленовых групп, которые могут быть замещены эфиром, гидроксилом или их комбинациями.

5. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором R₁₂ и каждый R₁₄ представляют собой метил.

6. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором по меньшей мере один R₁₄ представляет собой 3,3,3-трифторпропил.

7. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором R₄ представляет собой метил или 2-гидроксиэтил.

8. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором а составляет от 5 до 15.

9. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором медленно реагирующий гидрофильный мономер выбран либо из винилпирролидона формулы II или IV, либо из N-виниламидного мономера формулы I, общее количество атомов углерода в R₁ и R₂ которого составляет 4 или менее.

10. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором медленно реагирующий гидрофильный мономер выбран из винилпирролидона формулы III или IV, a R₆ представляет собой метил, R₇ представляет собой водород, R₉ представляет собой СН=СН₂, R₁₀ и R₁₁ представляют собой Н.

11. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором

медленно реагирующий гидрофильный мономер выбран из винилового эфира этиленгликоля (EGVE), винилового эфира диэтиленгликоля (DEGVE), N-винилпирролидона (NVP), 1-метил-3-метилен-2-пирролидона, 1-метил-5-метилен-2-пирролидона, 5-метил-3-метилен-2-пирролидона; 1-этил-5-метилен-2-пирролидона, N-метил-3-метилен-2-пирролидона, 5-этил-3-метилен-2-пирролидона, 1-н-пропил-3-метилен-2-пирролидона, 1-н-пропил-5-метилен-2-пирролидона, 1-изопропил-3-метилен-2-пирролидона, 1-изопропил-5-метилен-2-пирролидона, N-винил-N-метилацетамида (VMA), N-винил-N-этилацетамида, N-винил-N-этилформамида, N-винилформамида, N-винилацетамида, N-винилизопропиламида, аллилового спирта, N-винилкапролактама, N-2-гидроксиэтилвинилкарбамата, N-винилового эфира N-карбокси-β-аланина; N-карбоксивинил-β-аланина (VINAL), N-карбоксивинил-α-аланина и их смесей, и где необязательно

медленно реагирующий гидрофильный мономер выбран из группы, состоящей из N-винилпирролидона, N-винилацетамида, 1-метил-3-метилен-2-пирролидона, 1-метил-5-метилен-2-пирролидона, 5-метил-3-метилен-2-пирролидона и их смесей, и необязательно

медленно реагирующий гидрофильный мономер выбран из группы, состоящей из NVP, VMA и 1-метил-5-метилен-2-пирролидона, и необязательно

медленно реагирующий гидрофильный мономер включает NVP.

12. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором а составляет от 7 до 30.

13. Силиконовый гидрогель по любому из предшествующих пунктов, в котором R₁₆ представляет собой Н или метил.

14. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором метакрилат монометакрилоксиалкилполидиметилсилоксана выбран из группы, состоящей из полидиметилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной концевыми группами, полидиметилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-метильной концевыми группами, полидиэтилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной концевыми группами, полидиэтилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-метильной концевыми группами, N-(2,3-дигидроксипропан)-N'-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламида; α-(2-гидрокси-1-метакрилоксипропилоксипропил)-ω-бутилдекаметилпентасилоксана и их смесей, и где необязательно

указанный метакрилат монометакрилоксиалкилполидиметилсилоксана выбран из группы, состоящей из полидиметилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной концевыми группами, полидиметилсилоксана с монометакрилоксипропильной и моно-н-метильной концевыми группами, N-(2,3-дигидроксипропан)-N'-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламида.

15. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором R₁ представляет собой Н или метил, X представляет собой кислород, R выбран из С₂-С₄ моно- или дигидроксизамещенного алкила, а полиэтиленгликоль содержит 1-10 повторяющихся звеньев.

16. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором R₁ представляет собой метил, X представляет собой кислород, R выбран из С₂-С₄ моно- или дигидроксизамещенного алкила, а полиэтиленгликоль содержит 2-20 повторяющихся звеньев.

17. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором R представляет собой 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидроксипропил.

18. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором упомянутый гидроксиалкильный мономер выбран из группы, состоящей из 2-гидроксиэтил(мет)акрилата, 3-гидроксипропил(мет)акрилата, 2-гидроксипропил(мет)акрилата, 1-гидроксипропил-2-(мет)акрилата, 2-гидрокси-2-метилпропил(мет)акрилата, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил(мет)акрилата, 4-гидроксибутил(мет)акрилата, глицерол(мет)акрилата, 2-гидроксиэтил(мет)акриламида, монометакрилата полиэтиленгликоля, бис-(2-гидроксиэтил)(мет)акриламида, 2,3-дигидроксипропил(мет)акриламида и их смесей, и где необязательно

указанный гидроксиалкильный мономер выбран из группы, состоящей из 2-гидроксиэтилметакрилата, глицеролметакрилата, 2-гидроксипропилметакрилата, гидроксибутилметакрилата, 3-гидрокси-2,2-диметилпропилметакрилата и их смесей, и необязательно

указанный гидроксиалкильный мономер включает 2-гидроксиэтилметакрилат, 3-гидрокси-2,2-диметилпропилметакрилат, глицеролметакрилат и содержащие их смеси.

19. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, дополнительно имеющий проницаемость для кислорода (Dk) по меньшей мере 60.

20. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, дополнительно имеющий содержание воды по меньшей мере 55% и необязательно по меньшей мере 60%.

21. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, дополнительно имеющий наступающий угол смачивания менее 80°.

22. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, дополнительно имеющий % мутности менее 50% и необязательно менее 10%.

23. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, дополнительно имеющий модуль упругости менее 827 кПа (120 фунтов/кв. дюйм) и необязательно менее 689 кПа (100 фунтов/кв. дюйм).

24. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором гидроксиалкильный мономер включает 2,3-гидроксипропилметакрилат (GMMA), а реакционная смесь дополнительно содержит трет-амиловый спирт в качестве разбавителя.

25. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором упомянутая реакционная смесь дополнительно содержит по меньшей мере один медленно реагирующий сшивающий компонент и по меньшей мере один быстро реагирующий сшивающий компонент, и необязательно

указанные по меньшей мере один медленно реагирующий сшивающий компонент и по меньшей мере один быстро реагирующий сшивающий компонент присутствуют в указанной реакционной смеси в количествах от 0,3 до 2,0 ммоль/100 г полимеризуемых компонентов, и необязательно

указанные по меньшей мере один медленно реагирующий сшивающий компонент и по меньшей мере один быстро реагирующий сшивающий компонент присутствуют в указанной реакционной смеси в количествах от 0,1 до 0,2% вес.

26. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором все компоненты, содержащие по меньшей мере одну гидроксильную группу и быстро реагирующую реакционноспособную группу, присутствуют в концентрации, достаточной для обеспечения молярного отношения гидроксила к кремнию от 0,16 до 0,4.

27. Силиконовый гидрогель по любому одному из пп. 1 или 2, в котором упомянутые мономеры гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида присутствуют в концентрации, достаточной для обеспечения отношения НО:Si от 0,13 до 0,35.