ИМИДАЗОЛИЕВЫЕ ЦВИТТЕР-ИОННЫЕ ПОЛИМЕРИЗУЕМЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ УСТРОЙСТВА Российский патент 2025 года по МПК C07D231/00 A61F2/14 C08F220/56 C08F26/06 

Смежные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США №17/317259, поданной 11 мая 2021 г., и предварительной заявке на патент США №63/039485, поданной 16 июня 2020 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

Область применения изобретения

Изобретение относится к имидазолиевым цвиттер-ионным полимеризуемым соединениям, получаемым из них полимерам и их применению в офтальмологических устройствах и/или упаковочных растворах для офтальмологических устройств.

Предпосылки создания изобретения

Контактные линзы находятся в продаже для улучшения зрения с 1950-х годов. Первые контактные линзы были изготовлены из жестких материалов. Несмотря на то что такие линзы используют и сейчас, они приемлемы не для всех пациентов в связи с первоначальным дискомфортом и низкой кислородной проницаемостью. В результате дальнейших разработок в данной области создали мягкие контактные линзы на основе гидрогелей, которые сегодня очень популярны. Многие пользователи находят мягкие линзы более удобными; благодаря повышенному уровню комфорта пользователи мягких контактных линз могут носить свои линзы дольше, чем пользователи жестких контактных линз.

Многие пользователи рассчитывают, что контактные линзы позволят им обеспечить должный уход за зрением, и поэтому в отрасли, как правило, по-прежнему заинтересованы в дальнейшем улучшении свойств контактных линз и других офтальмологических устройств, например, для повышения гидрофильности или равновесного содержания воды и/или для обеспечения незагрязнения или противомикробной активности.

Изложение сущности изобретения

Изобретение относится к новым цвиттер-ионным полимеризуемым соединениям, которые приемлемы для применения в офтальмологических устройствах, таких как контактные линзы. Эти соединения могут, например, быть включены в ковалентную структуру офтальмологического устройства, или они могут быть полимеризованы и использованы в качестве покрытий или нековалентно связанных добавок к офтальмологическому устройству. Полимеры, полученные из цвиттер-ионных полимеризуемых соединений, можно также использовать в качестве добавок в упаковочных растворах для офтальмологических устройств. Полученные офтальмологические устройства показывают благоприятные свойства, включая повышенное содержание воды, что особенно желательно для гидрогелевых контактных линз.

Соответственно, в одном аспекте изобретения обеспечено цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I:

где R¹, R² и R³ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, фенил или бензил; каждый из L¹ и L² независимо представляет собой связующую группу; и R_g представляет собой полимеризуемую группу.

В другом аспекте изобретения обеспечено офтальмологическое устройство, содержащее полимер, полученный из цвиттер-ионного полимеризуемого соединения, как описано в настоящем документе.

В дополнительном аспекте в изобретении обеспечена блистерная упаковка, включающая офтальмологическое устройство и упаковочный раствор, причем упаковочный раствор содержит полимер, полученный из полимеризуемого цвиттер-ионного соединения, как описано в настоящем документе.

Подробное описание изобретения

Следует понимать, что изобретение не ограничивается деталями конструкции или этапов процесса, изложенными в последующем описании. Изобретение выполнено с возможностью реализации других вариантов осуществления и использования или выполнения различными способами на основании изложенного в данном документе.

В том, что касается терминов, используемых в настоящем описании, предоставлены следующие определения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области, к которой относится изобретение. Определения для полимеров согласуются с описанными в справочнике Compendium of Polymer Terminology and Nomenclature, IUPAC Recommendations 2008, под редакцией: Richard G. Jones, Jaroslav Kahovec, Robert Stepto, Edward S. Wilks, Michael Hess, Tatsuki Kitayama и W. Val Metanomski. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем документе, включены в него путем ссылки.

Используемый в настоящем документе термин «(мет)» обозначает необязательно замещение метилом. Таким образом, термин «(мет)акрилаты» указывает как на метакрилаты, так и на акрилаты.

Следует учитывать, что везде, где даны химические структуры, варианты, представленные как заместители в структуре, могут сочетаться в любой комбинации. Таким образом, если структура содержит заместители R* и R**, каждый из которых имеет три списка потенциальных групп, возможны 9 комбинаций. То же самое относится и к комбинации свойств.

При использовании нижнего индекса, такого как n в стандартной формуле [***]_n, для указания количества повторяющихся звеньев в химической формуле полимера, формулу следует понимать как представляющую среднечисловой молекулярный вес макромолекулы.

Используемый в настоящем документе термин «субъект» подразумевает людей и позвоночных животных.

Термин «офтальмологическое устройство» относится к любому устройству, которое размещается в или на глазу или любой части глаза, включая поверхность глаза. Подобные устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, косметическое улучшение, улучшение зрения, терапевтический эффект (например, в качестве повязки) или доставку активных компонентов, таких как фармацевтические и нутрицевтические компоненты, или любую комбинацию вышеупомянутого. Примеры офтальмологических устройств включают, без ограничений, линзы, оптические и глазные вставки, включая, без ограничений, обтураторы слезных точек и т. п. Термин «линзы» включает мягкие контактные линзы, жесткие контактные линзы, гибридные контактные линзы, интраокулярные линзы и накладные линзы. Офтальмологическое устройство может содержать контактную линзу.

Термин «контактная линза» относится к офтальмологическому устройству, которое может быть размещено на роговице глаза субъекта. Контактная линза может обеспечивать корректирующий, косметический или терапевтический эффект, включая заживление ран, доставку лекарственных средств или нутрицевтиков, диагностическую оценку или контроль, поглощение ультрафиолетового света, сокращение влияния видимого или слепящего света или любую их комбинацию. Контактная линза может быть изготовлена из любого подходящего материала, известного в данной области техники, и может представлять собой мягкую линзу, жесткую линзу или гибридную линзу, содержащую по меньшей мере две отдельные части с разными физическими, механическими или оптическими свойствами, такими как модуль упругости, содержание воды, светопроницаемость или их комбинации.

Офтальмологические устройства настоящего изобретения могут быть выполнены из силиконовых гидрогелей или обычных гидрогелей. Силиконовые гидрогели обычно содержат по меньшей мере один гидрофильный мономер и по меньшей мере один силиконсодержащий компонент, которые ковалентно связаны друг с другом в полимеризованном устройстве.

Термин «целевая макромолекула» означает макромолекулу, синтезируемую из реакционной мономерной смеси, содержащей мономеры, макромеры, преполимеры, поперечносшивающие агенты, инициаторы, добавки, разбавители и т. п.

Термин «полимеризуемое соединение» означает соединение, содержащее одну или более полимеризуемых групп. Термин охватывает, например, мономеры, макромеры, олигомеры, преполимеры, поперечносшивающие агенты и т. п.

«Полимеризируемые группы» представляют собой группы, которые могут подвергаться полимеризации с ростом цепи, такой как свободнорадикальная и/или катионная полимеризация, например группа с двойной углеродной связью, которая может полимеризоваться при воздействии условий инициации радикальной полимеризации. Не имеющие ограничительного характера примеры свободнорадикальных полимеризуемых групп включают (мет)акрилаты, стиролы, простые виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, O-винилкарбаматы, O-винилкарбонаты и другие винильные группы. Свободнорадикальные полимеризуемые группы предпочтительно содержат (мет)акрилат, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, стирильные функциональные группы или смеси любых из вышеперечисленного. Свободнорадикальные полимеризуемые группы более предпочтительно содержат (мет)акрилаты, (мет)акриламиды и их смеси. Полимеризуемая группа может быть необязательно замещенной. Например, атом азота в (мет)акриламиде может быть связан с водородом, или водород может быть замещен алкилом или циклоалкилом (которые сами могут быть дополнительно замещены).

Может быть использован любой тип свободнорадикальной полимеризации, включая, без ограничений, массу, раствор, суспензию и эмульсию, а также любые способы контролируемой радикальной полимеризации, такие как полимеризация, инициированная стабильным свободным радикалом, нитроксид-опосредованная живая полимеризация, радикальная полимеризация с переносом атома, полимеризация путем обратимого присоединения и фрагментирования, опосредованная теллурорганическим соединением живая радикальная полимеризация и т. п.

Термин «мономер» представляет собой монофункциональную молекулу, которая может подвергаться полимеризации с ростом цепи, и в частности свободнорадикальной полимеризации, и создавать таким образом повторяющееся звено в химической структуре целевой макромолекулы. Некоторые мономеры имеют бифункциональные примеси, которые могут играть роль поперечносшивающих агентов. «Гидрофильный мономер» также представляет собой мономер, который дает прозрачный однофазный раствор при смешивании с деионизированной водой при 25°C в концентрации 5% масс. «Гидрофильный компонент» представляет собой мономер, макромер, преполимер, инициатор, поперечносшивающий агент, добавку или полимер, который дает прозрачный однофазный раствор при смешивании с деионизированной водой при 25°C в концентрации 5% масс. «Гидрофобный компонент» представляет собой мономер, макромер, преполимер, инициатор, поперечносшивающий агент, добавку или полимер, который является незначительно растворимым или нерастворимым в деионизированной воде при 25°C.

«Макромолекула» представляет собой органическое соединение, имеющее среднечисленную молекулярную массу более 1500, и может быть реакционноспособной или нереакционноспособной.

Термин «макромономер» или «макромер» представляет собой макромолекулу, содержащую одну группу, которая может подвергаться полимеризации с ростом цепи, и в частности свободнорадикальной полимеризации, и создавать таким образом повторяющееся звено в химической структуре целевой макромолекулы. Как правило, химическая структура макромера отличается от химической структуры целевой макромолекулы, то есть повторяющееся звено боковой группы макромера отличается от повторяющегося звена целевой макромолекулы или ее главной цепи. Разница между мономером и макромером заключается лишь в химической структуре, молекулярной массе и распределении по молекулярным массам боковой группы. В результате и в контексте настоящего документа в патентной литературе мономеры иногда определяют как полимеризуемые соединения, имеющие относительно низкую молекулярную массу около 1500 дальтон или менее, что заведомо включает некоторые макромеры. В частности, к мономерам или макромерам могут относить полидиметилсилоксан с монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной концевыми группами (молекулярный вес=500-1500 г/моль) (mPDMS) и полидиметилсилоксан с моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)-пропил эфирной и моно-н-бутильной концевыми группами (молекулярный вес=500-1500 г/моль) (OH-mPDMS). Кроме того, в патентной литературе макромеры иногда определяют как имеющие одну или более полимеризуемых групп, что по существу расширяет общее определение макромера и включает преполимеры. В результате этого и при использовании в настоящем документе двухфункциональные и многофункциональные макромеры, преполимеры и поперечно-сшивающие агенты можно использовать взаимозаменяемо.

«Силиконсодержащий компонент» представляет собой мономер, макромер, преполимер, сшивающий агент, инициатор, добавку или полимер в реакционноспособной композиции с по меньшей мере одной кремний-кислородной связью, обычно в форме силоксигрупп, силоксановых групп, карбосилоксановых групп и их смесей.

Примеры силиконсодержащих компонентов, которые используют в настоящем изобретении, можно найти в патентах США № 3808178, 4120570, 4136250, 4153641, 4740533, 5034461, 5070215, 5244981, 5314960, 5331067, 5371147, 5760100, 5849811, 5962548, 5965631, 5998498, 6367929, 6822016, 6943203, 6951894, 7052131, 7247692, 7396890, 7461937, 7468398, 7538146, 7553880, 7572841, 7666921, 7691916, 7786185, 7825170, 7915323, 7994356, 8022158, 8163206, 8273802, 8399538, 8415404, 8420711, 8450387, 8487058, 8568626, 8937110, 8937111, 8940812, 8980972, 9056878, 9125808, 9140825, 9156934, 9170349, 9217813, 9244196, 9244197, 9260544, 9297928, 9297929 и европейском патенте №080539. Указанные патенты настоящим полностью включены путем ссылки.

«Полимер» представляет собой целевую макромолекулу, состоящую из повторяющихся звеньев мономеров, используемых во время полимеризации.

«Гомополимер» представляет собой полимер, полученный из одного мономера; «сополимер» представляет собой полимер, полученный из двух или более мономеров; «терполимер» представляет собой полимер, полученный из трех мономеров. «Блок-сополимер» состоит из различных по своему составу блоков или сегментов. Диблок-сополимеры имеют два блока. Триблок-сополимеры имеют три блока. «Гребенчатые сополимеры» или «привитые сополимеры» состоят из по меньшей мере одного макромера.

«Повторяющееся звено» представляет собой наименьшую группу атомов в полимере, которая соответствует полимеризации конкретного мономера или макромера.

«Инициатор» представляет собой молекулу, которая может разлагаться на радикалы, которые могут последовательно вступать в реакцию с мономером с инициированием реакции свободнорадикальной полимеризации. Термический инициатор разлагается с определенной скоростью в зависимости от температуры; типовые примеры представляют собой азосоединения, такие как 1,1'-азобисизобутиронитрил и 4,4'-азобис(4-циановалериановая кислота), пероксиды, такие как бензоилпероксид, трет-бутилпероксид, трет-бутилгидропероксид, трет-бутилпероксибензоат, дикумилпероксид и лауроилпероксид, пероксикислоты, такие как перуксусная кислота и персульфат калия, а также разнообразные окислительно-восстановительные системы. Фотоинициатор разлагается в результате фотохимического процесса; типовые примеры представляют собой производные бензила, бензоина, ацетофенона, бензофенона, камфорхинона и их смеси, а также разнообразные моноацил- и бисацилфосфиноксиды и их комбинации.

«Поперечносшивающий агент» представляет собой двухфункциональный или многофункциональный мономер или макромер, который может участвовать в свободнорадикальной полимеризации в двух или более местах на молекуле и таким образом создавать точки ветвления и образовывать полимерную сетку. Распространенные примеры включают этиленгликольдиметакрилат, тетраэтиленгликольдиметакрилат, триметилольпропантриметакрилат, метиленбисакриламид, триаллилцианурат и т. п.

«Преполимер» представляет собой продукт реакции мономеров, который содержит оставшиеся полимеризуемые группы, способные подвергаться дальнейшей реакции с образованием полимера.

«Полимерная сетка» представляет собой поперечносшитую макромолекулу, которая может набухать, но не может растворяться в растворителях. «Гидрогели» представляют собой полимерные сетки, которые набухают в воде или водных растворах и обычно поглощают по меньшей мере 10% масс. воды. «Силиконовые гидрогели» представляют собой гидрогели, которые получены из по меньшей мере одного силиконсодержащего компонента с по меньшей мере одним гидрофильным компонентом. Гидрофильные компоненты могут также включать нереакционноспособные полимеры.

«Обычные гидрогели» относятся к полимерным сеткам, полученным из мономеров без каких-либо силоксильных, силоксановых или карбосилоксановых групп. Обычные гидрогели получают из реакционных смесей, содержащих гидрофильные мономеры. Примеры включают 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), N-винилпирролидон (NVP), N,N-диметилакриламид (DMA) или винилацетат. В патентах США № 4436887, 4495313, 4889664, 5006622, 5039459, 5236969, 5270418, 5298533, 5824719, 6420453, 6423761, 6767979, 7934830, 8138290 и 8389597 описаны формации обычных гидрогелей. Обычные гидрогели могут также быть получены из поливинилового спирта. Линзы из обычных гидрогелей могут иметь покрытие, и при этом покрытие может быть изготовлено из материала, аналогичного материалу подложки или отличного от него. Обычные гидрогели могут включать добавки, такие как поливинилпирролидон, и сомономеры, включая полимеризуемые производные фосфорилхолина, метакриловую кислоту и т. п. Коммерчески доступные обычные гидрогели включают, без ограничений, этафилкон, генфилкон, гилафилкон, ленефилкон, несофилкон, омафилкон, полимакон и вифилкон, включая все их варианты.

Термин «силиконовые гидрогели» относится к полимерным сеткам, изготовленным из по меньшей мере одного гидрофильного компонента и по меньшей мере одного силиконсодержащего компонента. Примеры приемлемых семейств гидрофильных компонентов, которые могут присутствовать в реакционной смеси, включают (мет)акрилаты, стиролы, простые виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, N-винилимиды, N-винилмочевины, O-винилкарбаматы, O-винилкарбонаты, другие гидрофильные виниловые соединения и их смеси. Силиконсодержащие компоненты хорошо известны и подробно описаны в патентной литературе. Например, силиконсодержащий компонент может содержать по меньшей мере одну полимеризуемую группу (например, (мет)акрилат, стирил, простой виниловый эфир, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, O-винилкарбамат, O-винилкарбонат, винильную группу или смеси вышеперечисленных веществ), по меньшей мере одну силоксановую группу и одну или более связующих групп (которые могут представлять собой связь), соединяющих полимеризуемую (-ые) группу (-ы) с силоксановой (-ыми) группой (-ами). Силиконсодержащие компоненты могут, например, содержать от 1 до 220 силоксановых повторяющихся единиц. Силиконсодержащий компонент может также содержать по меньшей мере один атом фтора. Силикон-гидрогелевые линзы могут содержать покрытие, и при этом покрытие может быть таким же или отличным от материала подложки.

Примеры коммерчески доступных силиконовых гидрогелей включают аквафилкон, асмофилкон, балафилкон, комфилкон, делефилкон, энфилкон, фанфилкон, формофилкон, галифилкон, лотрафилкон, нарафилкон, риофилкон, самфилкон, сенофилкон, сомофилкон и стенфилкон, включая все их варианты, а также силиконовые гидрогели, изготовленные в соответствии с патентами США № 4659782, 4659783, 5244981, 5314960, 5331067, 5371147, 5998498, 6087415, 5760100, 5776999, 5789461, 5849811, 5965631, 6367929, 6822016, 6867245, 6943203, 7247692, 7249848, 7553880, 7666921, 7786185, 7956131, 8022158, 8273802, 8399538, 8470906, 8450387, 8487058, 8507577, 8637621, 8703891, 8937110, 8937111, 8940812, 9056878, 9057821, 9125808, 9140825, 9156934, 9170349, 9244196, 9244197, 9260544, 9297928, 9297929, а также WO 03/22321, WO 2008/061992 и US 2010/0048847. Указанные патенты настоящим полностью включены путем ссылки.

«Взаимопроникающая полимерная сетка» предусматривает две или более полимерных сеток, которые по меньшей мере частично переплетены на молекулярном уровне, но не связаны друг с другом ковалентно и при этом не могут быть разделены без разрыва химических связей. «Полувзаимопроникающая полимерная сетка» содержит одну или более сеток и один или более полимеров, характеризующихся некоторым смешиванием на молекулярном уровне между по меньшей мере одной сеткой и по меньшей мере одним полимером. Смесь различных полимеров представляет собой «полимерную смесь». Полувзаимопроникающая сетка технически представляет собой полимерную смесь, но в некоторых случаях полимеры так сильно переплетены, что их невозможно удалить с легкостью.

Термины «реакционная смесь» и «реакционная мономерная смесь» относятся к смеси компонентов (как реакционноспособных, так и нереакционноспособных), которые смешивают вместе и которые при воздействии условий полимеризации образуют полимерные сетки настоящего изобретения, а также изготовленные из них офтальмологические устройства и контактные линзы. Реакционная мономерная смесь может содержать реакционноспособные компоненты, такие как мономеры, макромеры, преполимеры, сшивающие агенты, и инициаторы, добавки, такие как смачивающие агенты, полимеры, красители, светопоглощающие соединения, такие как УФ-поглотители, пигменты, красители и фотохромные соединения, любой из которых может быть реакционноспособным или нереакционноспособным, но при этом способен удерживаться в получаемой контактной линзе, также как и лекарственные и нутрицевтические соединения, и любые разбавители. Следует понимать, что на основании типа изготавливаемого офтальмологического устройства и его планируемого назначения может быть использован широкий диапазон добавок. Концентрации компонентов реакционной смеси выражены в массовых долях всех компонентов реакционной смеси, за исключением разбавителя. При использовании разбавителей их концентрации выражены в массовых долях от общего количества всех компонентов в реакционной смеси и разбавителе.

«Реакционноспособные компоненты» представляют собой компоненты в реактивной смеси, которые становятся частью химической структуры полимерной сетки получаемого гидрогеля за счет ковалентного связывания, образования водородной связи, электростатических взаимодействий, образования взаимопроникающих полимерных сеток или любых других средств.

Термин «силикон-гидрогелевая контактная линза» относится к гидрогелевой контактной линзе, изготовленной из по меньшей мере одного силиконсодержащего соединения. Контактные линзы из силиконового гидрогеля по существу имеют повышенную кислородную проницаемость по сравнению с обычными гидрогелями. Для передачи кислорода к глазу контактные линзы из силиконового гидрогеля применяют как свою водную, так и полимерную составляющие.

Термин «мультифункциональный» относится к компоненту, имеющему две или более полимеризуемых групп. Термин «монофункциональный» относится к компоненту, имеющему одну полимеризуемую группу.

Термины «галоген» или «гало-» обозначают фтор, хлор, бром и иод.

«Алкил» относится к необязательно замещенной алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей указанное число атомов углерода. Если число не указано, алкил (необязательно включающий любые заместители в алкиле) может содержать от 1 до 16 атомов углерода. Алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 10 атомов углерода, в другом варианте от 1 до 8 атомов углерода, в альтернативном варианте осуществления от 1 до 6 атомов углерода или в альтернативном варианте осуществления от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор-и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т. п. Примеры заместителей в алкильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из гидрокси, амино, амидо, алкоксиалкила, оксо ((= O)), карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, тиоалкила, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. Предпочтительные заместители включают гидрокси, алкокси, галоген, алкоксиалкил или оксогруппы. «Алкилен» означает двухвалентную алкильную группу, такую как -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено выше, которая замещена одним или более атомами галогена, причем каждый галоген независимо представляет собой F, Cl, Br или I. Предпочтительный галоген представляет собой F. Предпочтительные галогеналкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода и еще более предпочтительно 1-2 атома углерода. Термин «галогеналкил» включает пергалогеналкильные группы, такие как -CF₃- или -CF₂CF₃-. Термин «галогеналкилен» означает двухвалентную галогеналкильную группу, такую как -CH₂CF₂-.

«Циклоалкил» относится к необязательно замещенному циклическому углеводороду, содержащему указанное число атомов углерода в кольце. Если число не указано, циклоалкил может содержать от 3 до 12 атомов углерода в кольце. Предпочтительными являются циклоалкильные группы C₃-C₈, C₃-C₇ циклоалкил, более предпочтительно C₄-C₇ циклоалкил и еще более предпочтительно C₅-C₆ циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Примеры заместителей в циклоалкильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из алкила, гидрокси, амино, амидо, алкоксиалкила, карбонила, алкокси, тиоалкила, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. Предпочтительные заместители включают гидрокси, алкокси, галоген, алкоксиалкил или оксогруппы. Термин «циклоалкилен» означает двухвалентную циклоалкильную группу, такую как 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен или 1,4-циклогексилен.

Термин «гетероциклоалкил» относится к циклоалкильному кольцу или кольцевой системе, как определено выше, в которой по меньшей мере один углерод в кольце замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Гетероциклоалкильное кольцо необязательно слито или иным образом соединено с другими гетероциклоалкильными кольцами, и/или неароматическими углеводородными кольцами, и/или фенильными кольцами. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 5 до 7 членов. Более предпочтительные гетероциклоалкильные группы имеют от 5 до 6 членов. Термин «гетероциклоалкилен» означает двухвалентную гетероциклоалкильную группу.

Термин «арил» относится к необязательно замещенной ароматической углеводородной кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильная группа содержит указанное число атомов углерода в кольце. Если число не указано, арил может содержать от 6 до 14 атомов углерода в кольце. Ароматическое кольцо может необязательно быть слито или иным образом присоединено к другим ароматическим углеводородным кольцам или неароматическим углеводородным кольцам. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил. Предпочтительные примеры арильных групп включают фенил. Примеры заместителей в арильной группе включают 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из алкила, гидрокси, амино, амидо, алкоксиалкила, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, тиоалкила, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила и их комбинаций. Термин «арилен» означает двухвалентную арильную группу, например 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

Термин «гетероарил» относится к арильному кольцу или кольцевой системе, как определено выше, в которой по меньшей мере один атом углерода в кольце замещен гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Гетероарильное кольцо может быть слито или иным образом присоединено к одному или более гетероарильным кольцам, ароматическим или неароматическим углеводородным кольцам или гетероциклоалкильным кольцам. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фурил и тиенил. Термин «гетероарилен» означает двухвалентную гетероарильную группу.

Термин «алкокси» означает алкильную группу, присоединенную к исходной функциональной группе молекулы через кислородный мостик. Примеры алкоксигрупп включают, например, метокси, этокси, пропокси и изопропокси. «Тиоалкил» означает алкильную группу, присоединенную к родительской молекуле через серосодержащий мостик. Примеры тиоалкильных групп включают, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио и изопропилтио. Термин «арилокси» означает арильную группу, присоединенную к исходной функциональной группе молекулы через кислородный мостик. Примеры включают фенокси. Термин «циклическая алкоксигруппа» означает циклоалкильную группу, присоединенную к исходной функциональной группе через кислородный мостик.

Термин «алкиламин» относится к алкильной группе, присоединенной к исходной функциональной группе молекулы через мостик -NH. Термин «алкиленамин» означает двухвалентную алкиламиновую группу, такую как -CH₂CH₂NH-.

Термин «силоксанил» относится к структуре, имеющей по меньшей мере одну связь Si-O-Si. Таким образом, например, силоксанильная группа означает группу, имеющую по меньшей мере одну группу Si-O-Si (т. е. силоксановую группу), а силоксанильное соединение означает соединение, имеющее по меньшей мере одну группу Si-O-Si. Термин «силоксанил» охватывает мономерные (например, Si-O-Si), а также олигомерные/полимерные структуры (например, -[Si-O]_n-, где n составляет 2 или более). Каждый атом кремния в силоксанильной группе замещен независимо выбранными группами R^A (где R^A определен, как указано в (b)-(i) формулы A) для заполнения валентности.

Термин «силил» относится к структуре формулы R₃Si-, а «силокси» относится к структуре формулы R₃Si-O-, где каждый R в силиле или силокси независимо выбран из триметилсилокси, C₁-C₈ алкила (предпочтительно C₁-C₃ алкила, более предпочтительно алкила или метила) и C₃-C₈ циклоалкила.

Термин «алкиленокси» относится к группам общей формулы -(алкилен-O)_p- или -(O-алкилен)_p-, причем алкилен определен, как указано выше, и p составляет от 1 до 200, или от 1 до 100, или от 1 до 50, или от 1 до 25, или от 1 до 20, или от 1 до 10, причем каждый алкилен независимо необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из гидроксила, галогена (например, фтора), амино, амидо, простого эфира, карбонила, карбоксила и их комбинаций. Если p больше 1, все алкилены могут быть одинаковыми или разными, а алкиленокси может иметь блочную или случайную конфигурацию. Когда алкиленокси образует концевую группу в молекуле, конец цепи алкиленокси может, например, представлять собой гидрокси или алкокси (например, HO-[CH₂CH₂O]_p- или CH₃O-[CH₂CH₂O]_p-). Примеры алкиленокси включают полиэтилениокси, полипропиленокси, полибутиленокси и поли(этиленокси-со-пропиленокси).

Термин «оксаалкилен» относится к алкиленовой группе, как определено выше, в которой одна или более несмежных групп CH₂ замещены атомом кислорода, например -CH₂CH₂OCH(CH₃)CH₂-. Термин «тиаалкилен» относится к алкиленовой группе, как определено выше, в которой одна или более несмежных групп CH₂ замещены атомом серы, например -CH₂CH₂SCH(CH₃)CH₂-.

Термин «связующая группа» относится к функциональной группе, которая связывает полимеризуемую группу с исходной молекулой. Связующая группа может представлять собой любую функциональную группу, которая совместима с соединением, частью которого она является, и которая не оказывает нежелательного влияния на полимеризацию соединения и является стабильной в условиях полимеризации, а также в условиях обработки и хранения готового продукта. Например, связующая группа может представлять собой связь или может представлять собой одно или более из алкилена, галогеналкилена, амида, амина, алкиленамина, карбамата, сложного эфира (-CO₂-), арилена, гетероарилена, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, алкиленокси, оксаалкилена, тиаалкилена, галогеналкиленокси (алкиленокси, замещенная одной или более галогеновых групп, например -OCF₂-, -OCF₂CF₂-, -OCF₂CH₂-), силоксанила, алкиленсилоксанила или их комбинаций. Связующая группа может необязательно быть замещена 1 или более заместителями. Приемлемые заместители могут включать группы, независимо выбранные из алкила, галогена (например, фтора), гидроксила, HO-алкиленокси, MeO-алкиленокси, силоксанила, силокси, силокси-алкиленокси-, силокси-алкилен-алкиленокси- (в которой может присутствовать более одной алкиленоксигруппы и в которой каждый метилен в алкилене или алкиленокси независимо необязательно замещен гидроксилом), простого эфира, амина, карбонила, карбамата и их комбинаций. Связующая группа может также быть замещена полимеризуемой группой, такой как (мет)акрилат (в дополнение к полимеризуемой группе, с которой связана связующая группа).

Предпочтительные связывающие группы включают алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен (например, фенилен), гетероарилен, оксаалкилен, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или комбинации любых из вышеперечисленных групп. Предпочтительные связывающие группы также включают C₁-C₈ алкилен (предпочтительно C₂-C₆ алкилен, такой как этилен или пропилен), C₁-C₈ оксаалкилен (предпочтительно C₂-C₆ оксаалкилен), C₁-C₈ алкилен-амид-C₁-C₈ алкилен и C₁-C₈ алкилен-амин-C₁-C₈ алкилен, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из гидроксила и силокси. Предпочтительные связующие группы дополнительно включают карбоксилат, амид, C₁-C₈ алкилен-карбоксилат-C₁-C₈ алкилен или C₁-C₈ алкилен-амид-C₁-C₈ алкилен.

Когда связующая группа состоит из комбинаций функциональных групп (например, алкилен-циклоалкилена), функциональные группы могут быть представлены в любом порядке. Несмотря на это порядок перечисления представляет собой предпочтительный порядок, в котором функциональные группы появляются в соединении, начиная с концевой полимеризуемой группы, к которой присоединена связующая группа.

Термин «необязательно замещенный» означает, что функциональная группа может содержать один или более необязательных заместителей. Термин «необязательный заместитель» означает, что атом водорода в нижележащей функциональной группе необязательно замещен заместителем. На сайте замещения можно использовать любой заместитель, который может быть стерически целесообразным и синтетически достижимым. Определение приемлемых необязательных заместителей хорошо известно специалисту в данной области техники. Примеры «необязательного заместителя» включают, без ограничений, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ тиоалкил, C₃-C₇ циклоалкил, арил, галоген, гидрокси, амино, NR⁴R⁵, бензил, SO₃H, SO₃Na или -Y-P_g, где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C₁-C₆ алкил, Y представляет собой связующую группу; и P_g представляет собой полимеризуемую группу. Вышеуказанные заместители могут быть необязательно замещены необязательным заместителем (который, если не указано иное, предпочтительно больше не замещен). Например, алкил может быть замещен галогеном (что дает, например, CF₃).

Если не указано иное, соотношения, проценты, доли и т. п. даны по массе.

Если не указано иное, числовые диапазоны, например «от 2 до 10», включают числа, определяющие диапазон (например, 2-10).

Как отмечалось выше, в изобретении обеспечены цвиттер-ионные полимеризуемые соединения. Соединения имеют формулу I:

где R¹, R² и R³ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, фенил или бензил; каждый из L¹ и L² независимо представляет собой связующую группу; и R_g представляет собой полимеризуемую группу.

R¹ в соединении формулы I может представлять собой H. R¹ в соединениях формулы I может представлять собой C₁-C₆ алкил, предпочтительно C₁-C₃ алкил, более предпочтительно метил.

R² в соединении формулы I может представлять собой H.

R³ в соединении формулы I может представлять собой H.

L¹ и L² в соединении формулы I могут независимо представлять собой алкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен, гетероарилен, оксаалкилен, алкилен-амид-алкилен, алкилен-амин-алкилен или их комбинации.

L¹ и L² могут независимо представлять собой алкилен, предпочтительно независимо C₂-C₆ алкилен. Каждый алкилен необязательно замещен, например, 1 или 2 группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси, галогена, алкоксиалкила и оксо.

P_g в соединении формулы I может представлять собой стирил, винилкарбонат, простой виниловый эфир, винилкарбамат, N-виниллактам, N-виниламид, (мет)акрилат или (мет)акриламид.

Предпочтительно P_g может представлять собой (мет)акрилат или (мет)акриламид.

P_g может представлять собой метакрилат.

Примеры соединений формулы I приведены в таблице 1.

Таблица 1

3-(1-(3-метакриламидопропил)-1H-имидазол-3-иум-3-ил)пропаноат
3-(1-(3-метакриламидопропил)-2-метил-1H-имидазол-3-иум-3-ил)пропаноат
4-(1-(3-метакриламидопропил)-2-метил-1H-имидазол-3-иум-3-ил)бутаноат

Цвиттер-ионные полимеризуемые соединения изобретения могут быть преобразованы в полимеры для включения в офтальмологические устройства различными способами. Например, соединения могут быть гомо- или сополимеризованы с образованием полимеров, которые впоследствии наносят на офтальмологическое устройство или добавляют к реакционной мономерной смеси, из которой изготавливают офтальмологическое устройство (например, для образования полувзаимопроникающей сетки с другими компонентами реакционной мономерной смеси).

Цвиттер-ионное полимеризуемое соединение в соответствии с изобретением может также быть включено в офтальмологическое устройство посредством прививки, как дополнительно показано в примерах. Примеры способов прививки описаны в предварительной патентной публикации США №20180037690, которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.

Кроме того, цвиттер-ионное полимеризуемое соединение в соответствии с изобретением может быть добавлено к реакционной мономерной смеси, содержащей другие мономеры, приемлемые для получения офтальмологического устройства, и введено в реакцию с ним в условиях свободнорадикальной полимеризации с образованием полимеров, из которых можно изготавливать офтальмологическое устройство. Такие реакционные смеси могут содержать один или более мономеров, приемлемых для получения желаемого офтальмологического устройства, а также необязательные ингредиенты в дополнение к цвиттер-ионному полимеризуемому соединению, как описано выше. Таким образом, реакционная смесь может, например, содержать: гидрофильные компоненты, гидрофобные компоненты, силиконсодержащие компоненты, смачивающие агенты, такие как полиамиды, поперечно-сшивающие агенты и дополнительные компоненты, такие как разбавители и инициаторы.

Гидрофильные компоненты

Примеры приемлемых семейств гидрофильных мономеров включают (мет)акрилаты, стиролы, простые виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, N-винилимиды, N-винилмочевины, O-винилкарбаматы, O-винилкарбонаты, другие гидрофильные винильные соединения и их смеси.

Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофильных (мет)акрилатных и (мет)акриламидных мономеров включают: акриламид, N-изопропилакриламид, N,N-диметиламинопропил(мет)акриламид, N,N-диметилакриламид (DMA), 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA), 2-гидроксипропил(мет)акрилат, 3-гидроксипропил(мет)акрилат, 2,3-дигидроксипропил(мет)акрилат, 2-гидроксибутил(мет)акрилат, 3-гидроксибутил(мет)акрилат, 4-гидроксибутил(мет)акрилат, N-(2-гидроксиэтил)(мет)акриламид, N, N-бис(2-гидроксиэтил)(мет)акриламид, N-(2-гидроксипропил)(мет)акриламид, N,N-бис(2-гидроксипропил)(мет)акриламид, N-(3-гидроксипропил)(мет)акриламид, N-(2-гидроксибутил)(мет)акриламид, N-(3-гидроксибутил)(мет)акриламид, N-(4-гидроксибутил)(мет)акриламид, 2-аминоэтил(мет)акрилат, 3-аминопропил(мет)акрилат, 2-аминопропил(мет)акрилат, N-2-аминоэтил(мет)акриламиды), N-3-аминопропил(мет)акриламид, N-2-аминопропил(мет)акриламид, N,N-бис-2-аминоэтил(мет)акриламиды, N,N-бис-3-аминопропил(мет)акриламид), N,N-бис-2-аминопропил(мет)акриламид, глицеринметакрилат, полиэтиленгликольмонометакрилат, (мет)акриловую кислоту, винилацетат, акрилонитрил и их смеси.

Гидрофильные мономеры могут также быть ионными, включая анионные, катионные, цвиттерионы, бетаины и их смеси. Не имеющие ограничительного характера примеры таких заряженных мономеров включают (мет)акриловую кислоту, N-[(этенилокси)карбонил]-β-аланин (VINAL), 3-акриламидопропановую кислоту (ACA1), 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2), 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), 2-(метакрилоилокси)этилтриметиламмонийхлорид (Q-соль или METAC), 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту (AMPS), 1-пропанаминий, N-(2-карбоксиэтил)-N, N-диметил-3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил) амино]-, внутреннюю соль (CBT), 1-пропанаминий, N, N-диметил-N-[3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил) амино]пропил]-3-сульфо-, внутреннюю соль (SBT), 3,5-диокса-8-аза-4-фосфонаундек-10-ен-1-аминий, 4-гидрокси-N,N,N-триметил-9-оксо-, внутреннюю соль, 4-оксид (9CI) (PBT), 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензил)аммонио)пропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAMPDAPS), 3-((3-(акрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (APDAPS) и метакрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS).

Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофильных N-виниллактамовых и N-виниламидных мономеров включают: N-винилпирролидон (NVP), N-винил-2-пиперидон, N-винил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-капролактам, N-винил-3-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-пиперидон, N-винил-4-метил-2-капролактам, N-винил-3-этил-2-пирролидон, N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, N-винилацетамид (NVA), N-винил-N-метилацетамид (VMA), N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-винил-N-метилпропионамид, N-винил-N-метил-2-метилпропионамид, N-винил-2-метилпропионамид, N-винил-N,N’-диметилмочевина, 1-метил-3-метилен-2-пирролидон, 1-метил-5-метилен-2-пирролидон, 5-метил-3-метилен-2-пирролидон; 1-этил-5-метилен-2-пирролидон, N-метил-3-метилен-2-пирролидон, 5-этил-3-метилен-2-пирролидон, 1-N-пропил-3-метилен-2-пирролидон, 1-N-пропил-5-метилен-2-пирролидон, 1-изопропил-3-метилен-2-пирролидон, 1-изопропил-5-метилен-2-пирролидон, N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-винилизопропиламид, N-винилкапролактам, N-винилимидазол и их смеси

Не имеющие ограничительного характера примеры гидрофильных мономеров O-винилкарбаматов и O-винилкарбонатов включают N-2-гидроксиэтилвинилкарбамат и сложный N-виниловый эфир N-карбокси-β-аланина. Дополнительные примеры гидрофильных винилкарбонатных или винилкарбаматных мономеров описаны в патенте США № 5,070,215. Гидрофильные оксазолоновые мономеры описаны в патенте США №4910277.

Другие гидрофильные винильные соединения включают простой этиленгликольвиниловый эфир (EGVE), простой ди(этиленгликоль)виниловый эфир (DEGVE), аллиловый спирт, 2-этилоксазолин.

Гидрофильные могут также представлять собой макромеры или преполимеры поли(этиленгликоля) с линейной или разветвленной цепью, поли(пропиленгликоля) или статистически случайных или блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, имеющих полимеризуемые функциональные группы, такие как (мет)акрилаты, стиролы, простой виниловые эфиры, (мет)акриламиды, N-виниламиды и т. п. Макромер таких простых полиэфиров имеет одну полимеризуемую группу; преполимеры могут иметь две или более полимеризуемых групп.

Предпочтительные гидрофильные мономеры настоящего изобретения представляют собой DMA, NVP, HEMA, VMA, NVA и их смеси. Предпочтительные гидрофильные мономеры включают смеси DMA и HEMA. Специалистам в данной области будут очевидны другие приемлемые гидрофильные мономеры.

По существу в отношении количества, которое может присутствовать в реакционной смеси гидрофильного мономера, нет никаких особых ограничений. Количество гидрофильного мономера может быть выбрано на основании необходимых характеристик получаемого гидрогеля, включая содержание воды, прозрачность, смачиваемость, поглощение белков и т. п. Смачиваемость может быть измерена с помощью угла смачивания, а желаемые углы смачивания составляют менее около 100°, менее около 80° и менее около 60°. Гидрофильный мономер может присутствовать в количестве в диапазоне, например, от около 0,1 до около 100% масс., в альтернативном варианте осуществления в диапазоне от около 1 до около 80% масс., в альтернативном варианте осуществления в диапазоне от около 5 до около 65% масс., в альтернативном варианте осуществления в диапазоне от около 40 до около 60% масс. или в альтернативном варианте осуществления в диапазоне от около 55 до около 60% масс. от общей массы реакционноспособных компонентов в реакционной мономерной смеси.

Силиконсодержащие компоненты

Силиконсодержащие компоненты, приемлемые для применения в изобретении, содержат одно или более полимеризуемых соединений, причем каждое соединение независимо содержит по меньшей мере одну полимеризуемую группу, по меньшей мере одну силоксановую группу и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемую (-ые) группу (-ы) с силоксановой (-ыми) группой (-ами). Силиконсодержащие компоненты могут, например, содержать от 1 до 220 силоксановых повторяющихся звеньев, таких как описанные ниже группы. Силиконсодержащий компонент может также содержать по меньшей мере один атом фтора.

Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, как определено выше; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями. Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, стирил, простой виниловый эфир, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, O-винилкарбамат, O-винилкарбонат, винильную группу или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.

Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, (мет)акриламид, N-виниллактам, N-виниламид, стирил или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.

Силиконсодержащий компонент может содержать: одну или более полимеризуемых групп, которые независимо представляют собой (мет)акрилат, (мет)акриламид или смеси вышеперечисленного; одно или более необязательно повторяющихся силоксановых звеньев; и одну или более связующих групп, соединяющих полимеризуемые группы с силоксановыми звеньями.

Формула A. Силиконсодержащий компонент может содержать один или более полимеризуемых соединений формулы A:

,

где:

по меньшей мере один R^A представляет собой группу формулы R_g-L-, где R_g представляет собой полимеризуемую группу, а L представляет собой связующую группу, и каждый из оставшихся R^A независимо представляет собой:

(a) R_g-L-,

(b) C₁-C₁₆ алкил, необязательно замещенный одним или более из гидрокси, амино, амидо, алкоксиалкила, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,

(c) C₃-C₁₂ циклоалкил, необязательно замещенный одним или более из алкила, гидрокси, амино, амидо, алкоксиалкила, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,

(d) C₆-C₁₄ арильную группу, необязательно замещенную одним или более из алкила, гидрокси, амино, амидо, алкоксиалкила, карбокси, алкилкарбокси, карбонила, алкокси, амидо, карбамата, карбоната, галогена, фенила, бензила или их комбинаций,

(e) галоген,

(f) алкокси, циклический алкокси или арилокси,

(g) силокси,

(h) алкиленоксиалкил или алкоксиалкиленоксиалкил, такой как полиэтилениоксиалкил, полипропиленоксиалкил или поли(этиленоксисопропиленоксиалкил), или

(i) одновалентную силоксановую цепь, содержащую от 1 до 100 силоксановых повторяющихся звеньев, необязательно замещенных алкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиалкилом, карбокси, алкилкарбокси, алкокси, амидо, карбаматом, галогеном или их комбинациями; и

n составляет от 0 до 500, или от 0 до 200, или от 0 до 100, или от 0 до 20, причем предполагается, что при n, отличном от 0, n представляет собой распределение, имеющее моду, равную заявленному значению. Когда n составляет 2 или более, SiO-звенья могут содержать одинаковые или разные заместители R^A, и, если присутствуют различные заместители R^A, группы n могут иметь случайную или блочную конфигурацию.

В формуле A каждый из трех R^A может содержать полимеризуемую группу, в альтернативном варианте осуществления каждый из двух R^A может содержать полимеризуемую группу или в альтернативном варианте осуществления один R^A может содержать полимеризуемую группу.

Примеры силиконсодержащих компонентов, приемлемых для применения в изобретении, включают, без ограничений, соединения, перечисленные в таблице A. Если соединения в таблице A содержат полисилоксановые группы, количество повторяющихся звеньев SiO в таких соединениях, если не указано иное, предпочтительно составляет от 3 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 20.

Таблица A

1 полидиметилсилоксаны с монометакрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами (mPDMS) (предпочтительно содержащие от 3 до 15 повторяющихся звеньев SiO) 2 полидиметилсилоксан с моноакрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами 3 полидиметилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-метильными концевыми группами 4 полидиэтилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-бутильными концевыми группами 5 полидиэтилсилоксан с моно(мет)акрилоксипропильными и моно-н-метильными концевыми группами 6 моно(мет)акриламидоалкилполидиалкилсилоксаны 7 моноалкилполидиарилсилоксаны с моно(мет)акрилоксиалкильными концевыми группами 8 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан (TRIS) 9 3-метакрилоксипропилбис(триметилсилокси)метилсилан 10 3-метакрилоксипропилпентаметилдисилоксан 11 моно(мет)акриламидоалкилполидиалкилсилоксаны 12 моно(мет)акриламидоалкилполидиметилсилоксаны 13 N-(2,3-дигидроксипропан)-N’-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламид 14 N-[3-трис(триметилсилокси)силил]пропилакриламид (TRIS-Am) 15 2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси) силилпропокси]пропилметакрилат (SiMAA) 16 2-гидрокси-3-метакрилоксипропилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан 17
полидиметилсилоксаны с моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропилокси)-пропил эфирными и моно-н-бутильными концевыми группами (OH-mPDMS) (содержащие от 4 до 30, или от 4 до 20, или от 4 до 15 повторяющихся звеньев SiO) 18 19 20 21 22 23 24

Дополнительные неограничивающие примеры приемлемых силиконсодержащих компонентов перечислены в таблице B. Если не указано иное, j2, где это применимо, предпочтительно составляет от 1 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 15. В соединениях, содержащих j1 и j2, сумма j1 и j2 предпочтительно составляет от 2 до 100, более предпочтительно от 3 до 40 или еще более предпочтительно от 3 до 15.

Таблица B

25 26
p составляет от 1 до 10 27
p составляет от 5 до 10 28 29 30 1,3-бис[4-(винилоксикарбонилокси)бут-1-ил]тетраметилдисилоксан 31 3-(винилоксикарбонилтио)пропил-[трис(триметилсилокси)силан] 32 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилаллилкарбамат 33 3-[трис(триметилсилокси)силил]пропилвинилкарбамат 34 трис(триметилсилокси)силилстирол (Styryl-TRIS) 35 36 37 38 39 40 41

Возможно использование смесей силиконсодержащих компонентов. В качестве примера приемлемые смеси могут включать, без ограничений: смесь полидиметилсилоксана с концевыми моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропилокси)-пропильной и моно-н-бутильной группами (OH mPDMS) с различными молекулярными массами, такими как смесь OH mPDMS, содержащая 4 и 15 повторяющихся звеньев SiO; смесь OH mPDMS с разными молекулярными массами (например, содержащая 4 и 15 повторяющихся звеньев SiO) вместе с силиконовым поперечно-сшивающим агентом, таким как бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиметилсилоксан (ac-PDMS); смесь 2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси)силилпропокси]-пропилметакрилат (SiMAA) и полидиметилсилоксана (mPDMS) с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами, такого как mPDMS 1000.

Силиконсодержащие компоненты для применения в изобретении могут иметь среднюю молекулярную массу от около 400 до около 4000 дальтон.

Силиконсодержащий (-ие) компонент (-ы) могут входить в состав в количестве, составляющем до около 95% масс., от около 10% масс. до около 80% масс., от около 20 до около 70% масс. от общего содержания реакционноспособных компонентов в реакционной смеси (за исключением разбавителей).

Полиамиды

Реакционная смесь может включать по меньшей мере один полиамид. Используемый в настоящем документе термин «полиамид» относится к полимерам и сополимерам, содержащим повторяющиеся звенья, в состав которых входят амидные группы. Полиамид может содержать циклические амидные группы, ациклические амидные группы и их комбинации и может представлять собой любой полиамид, известный специалистам в данной области техники. Ациклические полиамиды содержат боковые ациклические амидные группы и способны вступать в ассоциацию с гидроксильными группами. Циклические полиамиды содержат циклические амидные группы и способны вступать в ассоциацию с гидроксильными группами.

Примеры приемлемых ациклических полиамидов включают полимеры и сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья формул G и G1:

где X представляет собой непосредственную связь, -(CO)- или -(CONHR₄₄)-, причем R₄₄ представляет собой C₁-C₃ алкильную группу; R₄₀ выбран из H, замещенных или незамещенных алкильных групп C₁-C₄ с линейной или разветвленной цепью; R₄₁ выбран из H, замещенных или незамещенных C₁-C₄ алкильных групп с линейной или разветвленной цепью, аминогрупп, имеющих не более двух атомов углерода, амидных групп, имеющих не более четырех атомов углерода, и алкоксильных групп, имеющих не более двух атомов углерода; R₄₂ выбран из H, замещенных или незамещенных алкильных C₁-C₄ групп с линейной или разветвленной цепью; или метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила; R₄₃ выбран из H, замещенных или незамещенных C₁-C₄ алкильных групп с линейной или разветвленной цепью; или метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила; причем количество атомов углерода в R₄₀ и R₄₁, взятых вместе, равно 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3 или менее; и при этом число атомов углерода в R₄₂ и R₄₃ взятых вместе, равно 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3 или менее. Количество атомов углерода в R₄₀ и R₄₁, взятых вместе, может составлять 6 или менее или 4 или менее. Количество атомов углерода в R₄₂ и R₄₃, взятых вместе, может составлять 6 или менее. В контексте настоящего документа замещенные алкильные группы включают алкильные группы, замещенные амино, амидными, эфирными, гидроксильными, карбонильными, карбоксильными группами или их комбинациями.

R₄₀ и R₄₁ могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных C₁-C₂ алкильных групп. X может представлять собой непосредственную связь, а R₄₀ и R₄₁ могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных C₁-C₂ алкильных групп. R₄₂ и R₄₃ могут быть независимо выбраны из H, замещенных или незамещенных алкильных групп C₁-C₂, метила, этокси, гидроксиэтила и гидроксиметила.

Ациклические полиамиды настоящего изобретения могут содержать большинство повторяющихся звеньев формулы G или формулы G1, или ациклические полиамиды могут содержать по меньшей мере 50 мольных процентов повторяющихся звеньев формулы G или формулы G1, включая по меньшей мере 70 мольных процентов и по меньшей мере 80 мольных процентов. Конкретные примеры повторяющихся звеньев формулы G и формулы G1 включают повторяющиеся звенья, являющиеся производными N-винил-N-метилацетамида, N-винилацетамида, N-винил-N-метилпропионамида, N-винил-N-метил-2-метилпропионамида, N-винил-2-метилпропионамида, N-винил-N,N’-диметилмочевины, N,N-диметилакриламида, метакриламида и ациклических амидов формул G2 и G3:

Примеры приемлемых циклических амидов, которые могут быть использованы для получения циклических полиамидов, включают α-лактам, β-лактам, γ-лактам, δ-лактам и ε-лактам. Примеры приемлемых циклических полиамидов включают полимеры и сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья формулы G4:

где R₄₅ представляет собой атом водорода или метильную группу; при этом f равно целому числу от 1 до 10; при этом X представляет собой прямую связь, -(CO)- или -(CONHR₄₆)-, где R₄₆ представляет собой C₁-C₃ алкильную группу. В формуле G4 f может составлять 8 или менее, включая 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1. В формуле G4 f может составлять 6 или менее, включая 5, 4, 3, 2 или 1. В формуле G4 f может быть равным от 2 до 8, включая 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В формуле G4 f может составлять 2 или 3. Когда X представляет собой прямую связь, f может составлять 2. В таких случаях циклический полиамид может представлять собой поливинилпирролидон (PVP).

Циклические полиамиды настоящего изобретения могут содержать 50 мольных процентов или более повторяющегося звена формулы G4, или циклические полиамиды могут включать по меньшей мере 50 мольных процентов повторяющегося звена формулы G4, включая по меньшей мере 70 мольных процентов и по меньшей мере 80 мольных процентов.

Полиамиды могут также представлять собой сополимеры, содержащие повторяющиеся звенья циклических и ациклических амидов. Дополнительные повторяющиеся звенья могут быть образованы из мономеров, выбранных из гидроксиалкил(мет)акрилатов, алкил(мет)акрилатов или других гидрофильных мономеров, и силоксанов, замещенных (мет)акрилатами. Любой из мономеров, указанных выше в качестве приемлемых гидрофильных мономеров, может быть использован в качестве сомономера для образования дополнительных повторяющихся звеньев. Конкретные примеры дополнительных мономеров, которые можно использовать для образования полиамидов, включают 2-гидроксиэтил(мет)акрилат, винилацетат, акрилонитрил, гидроксипропил(мет)акрилат, метил(мет)акрилат и гидроксибутил(мет)акрилат, дигидроксипропил(мет)акрилат, полиэтиленгликольмоно(мет)акрилат и т. п., и их смеси. Кроме того, могут быть введены ионные мономеры. Примеры ионных мономеров включают (мет)акриловую кислоту, N-[(этенилокси)карбонил]-β-аланин (VINAL, номер CAS 148969-96-4), 3-акриламидопропионовую кислоту (ACA1), 5-акриламидопентановую кислоту (ACA2), 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (AMBA), 2-(метакрилоилокси)этилтриметиламмония хлорид (Q соль или METAC), 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту (AMPS), 1-пропанаминий, N-(2-карбоксиэтил)-N,N-диметил-3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил)амино]-, внутреннюю соль (CBT, карбоксибетаин; CAS 79704-35-1), 1-пропанаминий, N,N-диметил-N-[3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил)амино]пропил]-3-сульфо-, внутреннюю соль (SBT, сульфобетаин, CAS 80293-60-3), 3,5-диокса-8-аза-4-фосфаундец-10-ен-1-аминий, 4-гидрокси-N,N,N-триметил-9-оксо-, внутреннюю соль, 4-оксид (9CI) (PBT, фосфобетаин, CAS 163674-35-9), 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, 3-(диметил(4-винилбензил)аммонио)пропан-1-сульфонат (DMVBAPS), 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAMPDAPS), 3-((3-(акрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (APDAPS), метакрилоилокси)пропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAPDAPS).

Реакционная смесь мономера может содержать как ациклический полиамид, так и циклический полиамид или их сополимеры. Ациклический полиамид может быть любым из описанных в настоящем документе ациклических полиамидов или их сополимеров, а циклический полиамид может быть любым из описанных в настоящем документе циклических полиамидов или их сополимеров. Полиамид может быть выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP), поливинилметацетамида (PVMA), полидиметилакриламида (PDMA), поливинилацетамида (PNVA), поли(гидроксиэтил(мет)акриламида), полиакриламида и их сополимеров и смесей. Полиамид может представлять собой смесь PVP (например, PVP K90) и PVMA (например, имеющий M_w около 570 кДа).

Общее количество полиамидов в реакционной смеси может быть в диапазоне от 1% масс. до около 35% масс., включая в диапазоне от около 1% масс. до около 15% масс., и в диапазоне от около 5% масс. до около 15% масс. во всех случаях от общей массы реакционноспособных компонентов в реакционной мономерной смеси.

Безотносительно к какой-либо теории при использовании с силиконовым гидрогелем полиамид выступает в качестве как внутреннего смачиваемого агента. Полиамиды настоящего изобретения могут быть неполимеризуемыми, и в этом случае их вводят в силиконовые гидрогели в качестве полувзаимопроникающих полимерных сеток. Полиамиды захватываются или физически удерживаются внутри силиконовых гидрогелей. В альтернативном варианте осуществления полиамиды настоящего изобретения могут быть полимеризуемыми, например представлять собой полиамидные макромеры или преполимеры, и в данном случае являются ковалентно встроенными в силиконовые гидрогели. Кроме того, могут быть использованы смеси полимеризуемых и неполимеризуемых полиамидов.

Когда полиамиды вводят в состав реакционной мономерной смеси, они могут иметь среднечисленную молекулярную массу по меньшей мере 100 000 дальтон; более около 150 000; между от около 150 000 дальтон до около 2 000 000 дальтон; между от около 300 000 дальтон до около 1 800 000 дальтон. Могут быть использованы более высокомолекулярные полиамиды, если они совместимы с реакционной мономерной смесью.

Сшивающие агенты

По существу в реакционную смесь желательно добавить один или более поперечно-сшивающих агентов, также называемых поперечно-сшивающими мономерами, многофункциональными макромерами и преполимерами. Поперечно-сшивающие агенты могут быть выбраны из бифункциональных сшивающих агентов, трифункциональных сшивающих агентов, тетрафункциональных сшивающих агентов и их смесей, включая кремнийорганические и не являющиеся кремнийорганическими поперечно-сшивающие агенты. Несиликонсодержащие поперечно-сшивающие агенты включают этиленгликольдиметакрилат (EGDMA), тетраэтиленгликольдиметакрилат (TEGDMA), триметилолпропанатриметакрилат (TMPTMA), триаллилцианурат (TAC), глицеринметакрилат, метакрилоксиэтилвинилкарбонат (HEMAVc), аллилметакрилат, метиленбисакриламид (MBA) и полиэтиленгликольдиметакрилат, причем полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу до около 5000 дальтон. Поперечно-сшивающие агенты применяют в обычных количествах, например от около 0,000415 до около 0,0156 моль на 100 грамм реакционноспособных формул в реакционной смеси. В другом варианте, если гидрофильные мономеры и/или силиконсодержащие компоненты являются многофункциональными благодаря структуре молекулы или из-за наличия примесей, добавление в реакционную смесь поперечно-сшивающего агента является необязательным. Примеры гидрофильных мономеров и макромеров, которые могут выступать в роли поперечно-сшивающих агентов и при наличии которых не требуется введение в реакционную смесь дополнительных поперечно-сшивающих агентов, включают полиэфиры с (мет)акрилатными и (мет)акриламидными концевыми группами. Специалистам в данной области известны и другие поперечно-сшивающие агенты, которые могут быть использованы для получения силиконовых гидрогелей настоящего изобретения.

Может быть желательным выбирать поперечно-сшивающие агенты с той же реакционной способностью, что и у одного или более других реакционноспособных компонентов в составе. В некоторых случаях может быть желательным выбирать смесь поперечно-сшивающих агентов с различной реакционной способностью, чтобы контролировать некоторое физическое, механическое или биологическое свойство полученного силиконового гидрогеля. На структуру и морфологию силиконового гидрогеля может (могут) также оказывать влияние разбавитель (-и) и используемые условия полимеризации.

Многофункциональные силиконсодержащие компоненты, включая макромеры, поперечно-сшивающие агенты, преполимеры, могут также быть использованы для дополнительного повышения модуля упругости при сохранении прочности на разрыв. Силиконсодержащие поперечно-сшивающие агенты могут быть использованы самостоятельно или в комбинации с другими поперечно-сшивающими агентами. Примером силиконсодержащего компонента, который действует в качестве поперечно-сшивающего агента и при наличии которого не требуется добавлять дополнительные поперечно-сшивающие агенты в реакционную смесь, является α,ω-бисметакрилоксипропил полидиметилсилоксан. Другой пример представляет собой бис-3-акрилокси-2-гидроксипропилоксипропил полидиметилсилоксан (ac PDMS).

Кроме того, могут быть использованы поперечно-сшивающие агенты с жесткими химическими структурами и полимеризуемые группы, участвующие в свободнорадикальной полимеризации. Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых жестких структур включают поперечно-сшивающие агенты, содержащие фенильное и бензильное кольцо, такие как 1,4-фенилендиакрилат, 1,4-фенилендиметакрилат, 2,2-бис(4-метакрилоксифенил)-пропан, 2,2-бис[4-(2-акрилоксиэтокси)фенил]пропан, 2,2-бис[4-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропокси)фенил]пропан и 4-винилбензилметакрилат и их комбинации. Жесткие поперечно-сшивающие агенты могут быть введены в количествах между около 0,5 и около 15 или 2-10, 3-7 в расчете на общую массу всех реакционных компонентов. Физические и механические свойства силиконовых гидрогелей настоящего изобретения могут быть оптимизированы для конкретного применения путем корректирования компонентов реакционной смеси.

Не имеющие ограничительного характера примеры силиконовых поперечно-сшивающих агентов также включают описанные выше многофункциональные силиконсодержащие компоненты, такие как многофункциональные соединения, представленные в таблице B.

Дополнительные составляющие

Реакционная смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как, помимо прочего, разбавители, инициаторы, УФ-поглотители, поглотители видимого света, фотохромные соединения, лекарственные препараты, нутрицевтики, противомикробные вещества, красители, пигменты, сополимеризуемые красители и неполимеризуемые красители, разделительные агенты и их комбинации.

Классы приемлемых разбавителей для реакционных смесей силиконовых гидрогелей включают спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, полученные из первичных аминов, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Разбавители могут представлять собой первичные, вторичные и третичные спирты.

По существу реакционноспособные компоненты смешивают с разбавителем для образования реакционной смеси. Приемлемые разбавители известны специалистам в данной области. Приемлемые разбавители для силиконовых гидрогелей описаны в WO 03/022321 и US 6020445, описание которых включено в настоящий документ путем ссылки.

Классы приемлемых разбавителей для реакционных смесей силиконовых гидрогелей включают спирты, имеющие от 2 до 20 атомов углерода, амиды, имеющие от 10 до 20 атомов углерода, полученные из первичных аминов, и карбоновые кислоты, имеющие от 8 до 20 атомов углерода. Могут быть использованы первичные и третичные спирты. Предпочтительные классы включают спирты, имеющие от 5 до 20 атомов углерода, и карбоновые кислоты, имеющие от 10 до 20 атомов углерода.

Конкретные разбавители, которые могут быть использованы, включают 1-этокси-2-пропанол, диизопропиламиноэтанол, изопропанол, 3,7-диметил-3-октанол, 1-деканол, 1-додеканол, 1-октанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-пропанол, 1-пропанол, этанол, 2-этил-1-бутанол, (3-ацетокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан, 1-трет-бутокси-2-пропанол, 3,3-диметил-2-бутанол, трет-бутоксиэтанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, 2-(диизопропиламино)этанол, их смеси и т. п. Примеры амидных разбавителей включают N,N диметил пропионамид и диметилацетамид.

Предпочтительные разбавители включают 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 3-метил-3-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, этанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, декановую кислоту, октановую кислоту, додекановую кислоту, их смеси и т. п.

Более предпочтительные разбавители включают 3,7-диметил-3-октанол, 1-додеканол, 1-деканол, 1-октанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 2-октанол, 1-додеканол, 3-метил-3-пентанол, 1-пентанол, 2-пентанол, трет-амиловый спирт, трет-бутанол, 2-бутанол, 1-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2-этил-1-бутанол, 3,3-диметил-2-бутанол, 2-октил-1-додеканол, их смеси и т. п.

По существу нет никаких специальных ограничений на количество присутствующего разбавителя при наличии разбавителя. Когда использован разбавитель, он может присутствовать в количестве в диапазоне от около 2 до около 70% масс., включая в диапазоне от около 5 до около 50% масс., и в диапазоне от около 15 до около 40% масс. от общей массы реакционных смесей (включая реакционноспособные и нереакционноспособные формулы). Могут быть использованы смеси разбавителей.

В реакционной смеси может быть использован инициатор полимеризации. Инициаторы полимеризации могут включать по меньшей мере один из лауроилпероксида, бензоилпероксида, изопропилперкарбоната, азобисизобутиронитрила и т. п., которые генерируют свободные радикалы при умеренно повышенных температурах, и фотосенсибилизирующие системы, такие как ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, акрилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третичный амин плюс дикетон, их смеси и т. п. Иллюстративными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, сложный бензоинметиловый эфир и комбинация камфорхинона и этил-4-(N,N-диметиламино)бензоата.

Реализуемые на рынке (компанией IGM Resins B.V., Нидерланды) чувствительные к воздействию видимого света системы инициаторов включают Irgacure® 819, Irgacure® 1700, Irgacure® 1800, Irgacure® 819, Irgacure® 1850 и инициатор Lucrin® TPO. Реализуемые на рынке (компанией IGM Resins B.V.) чувствительные к УФ-излучению фотоинициаторы включают Darocur® 1173 и Darocur® 2959. Эти и другие фотоинициаторы, которые можно применять, описаны в томе III Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization, том III, 2-е издание J. V. Crivello и K. Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998. Инициатор используют в реакционной смеси в эффективных количествах для инициирования фотополимеризации реакционной смеси, например от около 0,1 до около 2 частей по массе на 100 частей реакционной мономерной смеси. Полимеризация реакционной смеси может быть инициирована с помощью грамотно подобранного нагрева, или воздействия видимого или ультрафиолетового света, или других способов в зависимости от используемого инициатора полимеризации. В альтернативном варианте осуществления инициирование может быть проведено с помощью электронного луча без фотоинициатора. Однако, когда используют фотоинициатор, предпочтительными инициаторами являются бисацилфосфиноксиды, такие как бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure® 819) или комбинация 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксида (DMBAPO).

Реакционная смесь для изготовления офтальмологических устройств по изобретению может содержать в дополнение к цвиттер-ионному полимеризуемому соединению формулы I любое из полимеризуемых соединений и необязательных компонентов, описанных выше.

Предпочтительная реакционная смесь может содержать: цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I и гидрофильный компонент.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I и гидрофильный компонент, выбранный из DMA, NVP, HEMA, VMA, NVA, метакриловой кислоты и их смесей. Предпочтительными являются смеси HEMA и метакриловой кислоты.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I, гидрофильный компонент и силиконсодержащий компонент.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I, гидрофильный компонент и силиконсодержащий компонент, содержащий соединение формулы I.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I, гидрофильный компонент, выбранный из DMA, NVP, HEMA, VMA, NVA и их смесей; силиконсодержащий компонент, такой как соединение формулы A; и внутренний смачивающий агент.

Предпочтительные реакционные смеси могут содержать: цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I, гидрофильный компонент, выбранный из DMA, HEMA и их смесей; силиконсодержащий компонент, выбранный из 2-гидрокси-3-[3-метил-3,3-ди(триметилсилокси)силилпропокси]-пропилметакрилата (SiMAA), полидиметилсилоксана с концевыми монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами (mPDMS), полидиметилсилоксана с концевыми моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропилокси)-пропил эфирной и моно-н-бутильной группами (OH-mPDMS) и их смесей; и смачивающий агент (предпочтительно PVP или PVMA). Для гидрофильного компонента предпочтительными являются смеси DMA и HEMA. Для силиконсодержащего компонента предпочтительными являются смеси SiMAA и mPDMS.

Предпочтительная реакционная смесь может содержать: цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I, гидрофильный компонент, содержащий смесь DMA и HEMA; силиконсодержащий компонент, содержащий смесь OH-mPDMS, имеющую от 2 до 20 повторяющихся единиц (предпочтительно смесь, имеющую от 4 до 15 повторяющихся единиц). Реакционная смесь предпочтительно дополнительно содержит силиконсодержащий поперечно-сшивающий агент, такой как ac-PDMS. Кроме того, предпочтительно, чтобы реакционная смесь содержала смачивающий агент (предпочтительно DMA, PVP, PVMA или их смеси).

Предпочтительная реакционная смесь может содержать: цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I; от около 1% масс. до около 15% масс. по меньшей мере одного полиамида (например, ациклического полиамида, циклического полиамида или их смесей); по меньшей мере один первый монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), имеющий от 4 до 8 силоксановых повторяющихся звеньев (например, OH-mPDMS, где n составляет от 4 до 8, предпочтительно n равно 4); по меньшей мере один второй гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), представляющий собой монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), имеющий от 10 до 200 или 10-100, или 10-50, или 10-20 силоксановых повторяющихся звеньев (например, OH-mPDMS, где n равно от 10 до 200 или 10-100, или 10-50, или 10-20, или предпочтительно n равно 15); от около 5 масс.% до около 35 масс.% по меньшей мере одного гидрофильного мономера; и необязательно многофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан), имеющий от 10 до 200 или от 10 до 100 силоксановых повторяющихся звеньев (например, ac-PDMS). Первый монофункциональный гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан) и второй гидроксилзамещенный поли(двузамещенный силоксан) предпочтительно присутствуют в концентрациях, обеспечивающих отношение массовой доли первого монофункционального гидроксилзамещенного поли(двузамещенного силоксана) к массовой доле второго гидроксилзамещенного поли(двузамещенного силоксана), равное 0,4-1,3 или 0,4-1,0.

Вышеупомянутые реакционные смеси могут содержать необязательные ингредиенты, такие как, без ограничений, один или более инициаторов, внутренние смачивающие агенты, поперечно-сшивающие агенты, поглотители УФ или видимого высокоэнергетического света и разбавители.

Отверждение гидрогелей и изготовление линзы

Реакционные смеси могут быть образованы любым способом, известным в данной области техники, таким как взбалтывание или перемешивание, и применяться для образования полимерных изделий или устройств известными способами. Реакционноспособные компоненты смешивают вместе с разбавителем или без него с образованием реакционной смеси.

Например, офтальмологические устройства могут быть получены путем смешивания реакционноспособных компонентов и необязательно разбавителя (-ей) с инициатором полимеризации и отверждением в надлежащих условиях с образованием продукта, которому впоследствии можно придать соответствующую форму путем токарной обработки, фрезеровки и т. п. В альтернативном варианте осуществления реакционная смесь может быть помещена в пресс-форму и впоследствии полимеризована в соответствующее изделие.

Способ изготовления отформованного офтальмологического устройства, такого как силикон-гидрогелевая контактная линза, может включать: получение реакционной мономерной смеси; перемещение реакционной мономерной смеси в первую пресс-форму; помещение второй пресс-формы поверх первой пресс-формы, заполненной реакционной мономерной смесью; и отверждение реакционной мономерной смеси путем свободнорадикальной сополимеризации с образованием силиконового гидрогеля в форме контактной линзы.

Реакционная смесь может быть отверждена посредством любого известного процесса формования реакционной смеси при изготовлении контактных линз, включая центробежное литье и статическое литье. Способы центробежного литья описаны в патентах США №3408429 и 3660545, а способы статического литья описаны в патентах США №4113224 и 4197266. Контактные линзы настоящего изобретения могут быть образованы путем прямого формования силиконовых гидрогелей, что является экономичным и позволяет точно контролировать окончательную форму гидратированной линзы. При использовании данного способа реакционную смесь помещают в пресс-форму, имеющую форму готового силиконового гидрогеля, и реакционную смесь подвергают воздействию условий, в которых полимеризуют мономеры, посредством чего получают полимер, форма которого приблизительно соответствует желаемой форме готового продукта.

После полимеризации линзу можно подвергать экстрагированию для удаления непрореагировавших компонентов, после чего линзу извлекают из матрицы. Экстрагирование может быть проведено с использованием обычных экстрагентов, таких как органические растворители, например спирты, или может быть проведено с использованием водных растворов.

Водные растворы представляют собой растворы, содержащие воду. Водные растворы настоящего изобретения могут содержать по меньшей мере около 20% масс. воды или по меньшей мере около 50% масс. воды, или по меньшей мере около 70% масс. воды, или по меньшей мере около 95% масс. воды. Водные растворы могут также включать дополнительные водорастворимые формулы, такие как неорганические соли или разделительные агенты, смачивающие агенты, антифрикционные добавки, лекарственные и нутрицевтические формулы, их комбинации и т. п. Разделительные агенты представляют собой соединения или смеси соединений, которые в сочетании с водой сокращают время, необходимое для извлечения контактной линзы из матрицы, по сравнению со временем, необходимым для извлечения такой линзы с использованием водного раствора, не содержащего разделительный агент. Водные растворы могут не требовать специального обращения, например очистки, переработки или специальных процедур утилизации.

Экстрагирование можно выполнять, например, путем погружения линзы в водный раствор или путем воздействия на линзу потока водного раствора. Экстракция может также включать, например, одно или более из: нагревания водного раствора; перемешивания водного раствора; повышения уровня вспомогательного разделительного агента в водном растворе до уровня, достаточного для извлечения линзы; механического или ультразвукового перемешивания линзы; и введения в водный раствор по меньшей мере одного выщелачивающего или экстракционного вспомогательного средства до уровня, достаточного для облегчения соответствующего удаления непрореагировавших компонентов из линзы. Вышеупомянутые процессы можно проводить последовательно или непрерывно с дополнительным воздействием или без дополнительного воздействия нагреванием, перемешиванием или и тем и другим.

Для облегчения выщелачивания и извлечения может потребоваться физическое перемешивание. Например, та часть матрицы, к которой прикреплена готовая линза, может быть подвергнута вибрации или движению вперед-назад внутри водного раствора. Другие способы могут включать пропускание ультразвуковых волн через водный раствор.

Линзы могут быть стерилизованы известными способами, такими как, без ограничений, автоклавирование.

Силикон-гидрогелевые офтальмологические устройства (например, контактные линзы) в соответствии с изобретением предпочтительно показывают следующие свойства. Все приведенные значения предваряются модификатором «около», и устройства могут иметь любую комбинацию из перечисленных свойств. Свойства могут быть определены способами, известными специалистам в данной области, например, как описано в патентной заявке США US 20180037690, содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки.

Равновесное содержание воды, %: по меньшей мере 20% или по меньшей мере 25%, и до 80% или до 70%

Мутность: 30% или менее или 10% или менее.

Динамический краевой угол натекания (способ с использованием пластины Вильгельми): 100° или менее или 80° или менее; или 50° или менее.

Модуль упругости при растяжении (фунтов на кв. дюйм): 150 или менее, или 135 или менее, 120 или менее, или от 80 до 135.

Кислородопроницаемость (Dk, барреры): по меньшей мере 60 барреров или по меньшей мере 80, или по меньшей мере 100, или по меньшей мере 150, или по меньшей мере 200.

Удлинение при растяжении на разрыв: по меньшей мере 100.

Для ионных силиконовых гидрогелей могут также быть предпочтительными следующие свойства (в дополнение к перечисленным выше):

Поглощение лизоцима (мкг/линза): по меньшей мере 100 или по меньшей мере 150, или по меньшей мере 500, или по меньшей мере 700.

Поглощение поликватерния 1 (PQ1) (%): 15 или менее, или 10 или менее, или 5 или менее.

В дополнение к включению в офтальмологическое устройство с помощью описанных выше методик цвиттер-ионные полимеризуемые соединения можно в альтернативном (или дополнительном) варианте осуществления использовать в упаковочных растворах для блистерных упаковок. Таким образом, в соответствии с данным вариантом осуществления может быть обеспечена блистерная упаковка, включающая офтальмологическое устройство и упаковочный раствор, причем упаковочный раствор содержит полимер, полученный из полимеризуемого цвиттер-ионного соединения, как описано выше.

Блистерные упаковки по существу содержат чашеобразную часть и фольгированную верхнюю часть. В этих упаковках находится мягкая контактная линза и ее водный упаковочный раствор. Чашеобразная часть может быть изготовлена из любого приемлемого материала. Как правило, чашеобразную часть изготавливают из гидрофобного материала, такого как полипропилен. Полипропилен является широко используемым материалом для упаковок контактных линз. Полипропилен является достаточно упругим, чтобы выдерживать стадии стерилизации при производстве контактных линз, и его можно формовать литьем под давлением с получением ряда приемлемых форм и размеров. См. также патенты США № 4691820; 5054610; 5337888; 5375698; 5409104; 5467868; 5515964; 5609246; 5695049; 5697495; 5704468; 5711416; 5722536; 5573108; 5823327; 5704468; 5983608; 6029808; 6044966; и 6401915 для не имеющих ограничительного характера примеров такой упаковки, каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.

Упаковочные растворы для применения с офтальмологическими устройствами, такими как контактные линзы, хорошо известны. Приемлемые упаковочные растворы, без ограничений, включают солевые растворы, другие буферные растворы и деионизированную воду. Например, упаковочный раствор может представлять собой солевой раствор, содержащий соли, включая, без ограничений, хлорид натрия, борат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия или соответствующие им калиевые соли. Эти ингредиенты по существу объединяют с образованием буферных растворов, включающих кислоту и сопряженное основание, так что добавление кислот и оснований приводит лишь к относительно небольшому изменению pH. Буферные растворы могут дополнительно включать 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES), гидроксид натрия, 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2',2 "-нитрилотриэтанол, n-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфоновую кислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия, этилендиаминтетрауксусную кислоту и т. п., а также их комбинации. Предпочтительно, чтобы раствор представлял собой боратный или фосфатный буферный солевой раствор.

Некоторые варианты осуществления изобретения будут подробно описаны в представленных ниже примерах.

ПРИМЕРЫ

Ниже описаны способы тестирования, используемые для получения характеристик контактных линз. В таблицах в качестве заголовков использованы некоторые сокращения, и в таблицах в скобках приведены некоторые стандартные отклонения.

Содержание воды измеряли гравиметрически. Линзы приводили в равновесное состояние в растворе для хранения в течение 24 часов. Каждую из трех тестируемых линз удаляют из раствора для хранения с помощью аппликатора с губкой на конце и помещают на промокательные салфетки, смоченные раствором для хранения. Обе стороны линзы промокают салфеткой. Тестируемую линзу помещают на тарированную чашу весов с помощью пинцета и взвешивают. Впоследствии получают и взвешивают еще два набора образцов. Все измерения массы повторяли трижды и в дальнейших вычислениях использовали среднее значение полученных величин. Массу во влажном состоянии определяют как общую массу чаши весов и влажных линз минус масса только чаши весов.

Сухую массу измеряли, помещая чаши с образцами в вакуумную печь, которая была предварительно нагрета до 60°C, на 30 минут. Вакуум применяли до тех пор, пока давление не достигнет по меньшей мере 1 дюйма рт. ст.; допустимы и меньшие давления. Вакуумный клапан и насос выключают и линзы сушат в течение по меньшей мере 12 часов, обычно в течение ночи. Открывают продувочный клапан, давая доступ сухому воздуху или сухому азоту. Печи дают достичь атмосферного давления. Чаши удаляют и взвешивают. Сухую массу определяют как общую массу чаши весов и сухих линз минус масса только чаши весов. Содержание воды тестируемой линзы вычисляли следующим образом: % содержания воды (Сод-ие воды (%))=(влажная масса - сухая масса) / влажная масса × 100. Вычисляли среднюю величину и стандартное отклонение для содержания воды и указывали среднее значение как процентное содержание воды в тестируемой линзе. Стандартные отклонения перечислены в таблице в скобках.

Процент прироста привитой массы (% GWG) рассчитывали следующим образом: (сухая масса привитой линзы - сухая масса линзы-субстрата) / сухая масса линзы-субстрата x 100. Как привитую линзу, так и линзу-субстрат выдерживали в деионизированной воде в течение нескольких часов для удаления любых остаточных солей перед вакуумной сушкой. Как правило, по меньшей мере три линзы взвешивают и усредняют для каждого образца.

Показатель преломления (RI) контактной линзы измеряли на рефрактометре Leica ARIAS 500 Abbe в ручном режиме или на рефрактометре Reichert ARIAS 500 Abbe в автоматическом режиме с зазором между призм 100 микрон. Прибор калибровали по деионизированной воде при температуре 20°C (+/-0,2°C). Открывали призменный узел и помещали тестируемую линзу на нижнюю призму между ближайшими к источнику света магнитными точками. Если линза была сухой, на нижнюю призму наносили несколько капель солевого раствора. Передняя криволинейная поверхность линзы была размещена напротив нижней призмы. Впоследствии призменный узел закрывали. После корректировки элементов управления до появления теневой линии в визирном поле измеряли показатель преломления. Измерение RI проводили для пяти тестируемых линз. Вычисленное по результатам пяти измерений среднее значение RI регистрировали как показатель преломления вместе с его стандартным отклонением.

Изобретение будет описано ниже со ссылкой на следующие примеры. Прежде чем перейти к описанию нескольких примеров осуществления изобретения, следует понимать, что изобретение не ограничено характеристиками конструкции или стадиями процесса, представленными в следующем описании. Изобретение также имеет другие варианты осуществления и выполнено с возможностью реализации на практике или осуществления различными способами.

В примерах будут использованы следующие сокращения, значения которых приведены ниже.

DMA: N, N-диметилакриламид (Jarchem),

HEMA: 2-гидроксиэтилметакрилат (Bimax),

CBT: 1-пропанаминий, N-(2-карбоксиэтил)-N, N-диметил-3-[(1-оксо-2-пропен-1-ил)амино]-, внутренняя соль; карбоксибетаин; CAS 79704-35-1

Norbloc: 2-(2’-гидрокси-5-метакрилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол (Janssen)

Голубой HEMA: 1-амино-4-[3-(4-(2-метакрилоилоксиэтокси)-6-хлортриазин-2-иламино)-4-сульфофениламино]антрахинон-2-сульфоновая кислота, как описано в патенте США №5944853,

PVP K90: поли (N-винилпирролидон) (ISP Ashland),

EGDMA: этиленгликольдиметакрилат (Esstech),

TEGDMA: тетраэтиленгликольдиметакрилат (Esstech),

AIBN: азобисизобутиронитрил,

Omnirad 403: бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфиноксид,

Omnirad 819: бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (смолы IGM),

Omnirad 1173: 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропанон,

Omnirad: 1700: смесь из 25% масс. Omnirad 403 и 75% масс. Omnirad 1173,

TEMPO: (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил или (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил,

HO-mPDMS: полидиметилсилоксан с моно-н-бутильными и моно-(2-гидрокси-3-метакрилоксипропил)пропил эфирными концевыми группами (M_n=400-1500 г/моль) (Ortec или DSM-Polymer Technology Group),

HO-mPDMS (n=4):

HO-mPDMS (n=15):

nBu: n-бутил,

PP: полипропилен, который представляет собой гомополимер пропилена,

Z: Zeonor, который представляет собой полициклоолефиновый термопластичный полимер (Nippon Zeon Co Ltd),

D3O: 3,7-диметил-3-октанол (Vigon),

BAGE: сложный эфир глицерина и борной кислоты (мольное отношение борной кислоты к глицерину составляло 1 : 2) в количестве 299,3 грамма (моль) глицерина и 99,8 грамма (моль) борной кислоты растворяли в 1247,4 грамма 5% (масс./масс.) водного раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты в приемлемом реакторе, и впоследствии смесь нагревали при перемешивании до 90-94°С в условиях умеренного вакуума (2-6 торр) в течение 4-5 часов и оставляли остыть до комнатной температуры.

Забуференный боратом раствор для хранения: 18,52 грамм (300 ммоль) борной кислоты, 3,7 грамм (9,7 ммоль) декагидрата бората натрия и 28 грамм (197 ммоль) сульфата натрия растворяли в количестве деионизированной воды, достаточном для заполнения 2-литровой мерной колбы.

мл: миллилитр (-ы),

нм: нанометр (-ы),

СИД: светодиод (-ы),

TL03 источники света: лампы Phillips TLK 40W/03,

ЯМР: спектроскопия ядерного магнитного резонанса,

D₂O: оксид дейтерия,

Пример 1

Синтез 3-(1-(3-метакриламидопропил)-1H-имидазол-3-иум-3-ил)пропаноата (A)

Раствор 1-(3-метакриламидопропил)-1H-имидазола (19,3 грамма, 0,1 моль) и этил-3-бромпропионата (19,0 грамма, 0,105 моль) в 10 мл этанола нагревали при 80°C при постоянном перемешивании. Через восемь часов смесь охлаждали до комнатной температуры и этиловый спирт упаривали при пониженном давлении. Остаточный материал растворяли в 150 мл воды и три раза промывали в 100 мл этилацетата. После добавления 0,1 грамма бутилированного гидрокситолуола летучие органические компоненты упаривали при давлении 50 мм рт. ст., сохраняя температуру на уровне ≤ 20°C. Карбонат натрия (15 г, ~ 1,4 экв.) добавляли к водному раствору и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. После ротационного упаривания воды оставшиеся твердые вещества промывали теплым ацетонитрилом (2X150 мл) и жидкости декантировали. Неочищенный продукт после повторно растворяли в смеси (5 : 95) этиловый спирт : ацетонитрил и фильтровали. После добавления 150 мг бутилированного гидрокситолуола к фильтрату растворители упаривали при пониженном давлении, а полученные твердые вещества промывали этилацетатом и дополнительно высушивали на роторном испарителе с получением желаемого продукта (соединение (A)). Соединение (A) представляет собой 3-(1-(3-метакриламидопропил)-1H-имидазол-3-иум-3-ил)пропаноат. ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O) δ (м. д.): 1,93 (3H, с, CH₃), 2,18 (2H, дддд, J=6,5 Гц, CH₂), 2,77 (2H, t, J=7 Гц, CH₂), 3,35 (2H, t, J=6,5 Гц, CH₂), 4,28 (2H, t, J=7 Гц, CH₂), 4,43 (2H, t, J=6,5 Гц), 5,48 (1H, ус, виниловый), 5,70 (1H, ус, виниловый), 7,54-7,55 (2H, дд, J=5, 2 Гц, Ar-H), 8,83 (1H, ус, Ar-H).

Пример 2

Синтез 3-(1-(3-метакриламидопропил)-2-метил-1H-имидазол-3-иум-3-ил)пропаноата (B)

Метакриловый ангидрид (34 грамм, 0,22 моль) по каплям добавляли к охлажденной и перемешиваемой суспензии 2-метил-1-(3-аминопропил)-1H-имидазола (27,8 грамма, 0,2 моль) и 23,32 грамма карбоната натрия (0,22 моль) в воде при поддержании температуры ниже 10°C. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного часа. После добавления 0,05 грамма бутилированного гидрокситолуола к реакционной смеси летучие компоненты упаривали при пониженном давлении при температуре ниже 20°C. Продукт повторно растворяли в смеси 75 : 25 (об./об.) этилацетата и гексанов и фильтровали через короткую пробку из силикагеля. Впоследствии растворители упаривали при пониженном давлении и продукт использовали «как есть» для последующей реакции алкилирования с образованием желаемого цвиттер-иона. 2-метил-1-(3-акриламидопропил)-1H-имидазол (10,4 грамма, 0,05 моль) и β-лактон (3,6 грамма, 0,06 моль) растворяли в 50 мл этилового спирта, содержащего 100 миллиграммов суспендированного карбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, после чего раствор, по-видимому, содержал один основной продукт по результатам тонкослойной хроматографии. Добавляли 100 мл этилацетата и смесь фильтровали под вакуумом через воронку из фриттованного стекла для удаления карбоната натрия. Все летучие компоненты упаривали при пониженном давлении при поддержании температуры ниже 20°C. Остаток промывали по меньшей мере дважды теплым этилацетатом и фильтровали под вакуумом через воронку из фриттованного стекла. Фильтраты высушивали под пониженным давлением с получением желаемого продукта (соединение (В)). ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O) δ (м. д.): 1,93 (3H, с, CH₃), 2,11 (2H, м, CH₂), 2,64 (3H, с, CH₃), 2,65-2,69 (2H, м, CH₂), 3,35 (2H, т, J=6,75 Гц, CH₂), 4,17 (2H, м, CH₂), 4,33 (2H, м, CH₂), 5,48 (1H, с, виниловый), 5,70 (1H, с, виниловый), 7,42 (2H, с, виниловый).

Пример 3

Синтез 4-(1-(3-метакриламидопропил)-2-метил-1H-имидазол-3-иум-3-ил)бутаноата (C)

Раствор 2-метил-1-(3-акриламидопропил)-1H-имидазола (10 грамм, 0,048 моль) и 10,3 грамм этил-4-бромбутирата (1,1 эквивалента) в 20 мл этанола нагревали при 80°C при перемешивании и отслеживании реакции посредством тонкослойной хроматографии. Смесь охлаждали до комнатной температуры после перемешивания в течение ночи; добавляли 0,100 грамма BHT; и летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, сохраняя температуру ниже 20°C. Продукт растворяли в воде и смесь экстрагировали три раза с 100 мл этилацетата для удаления непрореагировавшего этил-4-бромбутирата. К водной порции добавляли 0,100 грамма бутилированного гидрокситолуола и 6,0 грамма карбоната натрия (0,056 моль). Впоследствии водную часть перемешивали при комнатной температуре для получения желаемого цвиттер-иона. После завершения реакции летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, температуру поддерживали на уровне ниже 20°C. Продукт повторно растворяли в 10% (об./об.) этиловом спирте в ацетонитриле и фильтровали полученную суспензию для удаления остаточного карбоната натрия. Летучие растворители удаляли из фильтрата при пониженном давлении и поддерживали температуру ниже 20°C. Продукт (соединение (C)) промывали теплым ацетонитрилом через воронку из фриттованного стекла с получением желаемого цвиттер-иона. ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O) δ (м. д.): 1,94 (3H, с, CH₃), 2,07 (1H, м, CH₂), 2,14 (1H, м, CH₂), 2,24 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂), 2,63 (3H, с, CH₃), 3,37 (2H, т, J=7,25 Гц, CH₂), 4,15 (2H, т, J=7,25 Гц, CH₂), 4,20 (2H, т, J=7,25 Гц), CH₂), 5,48 (1H, с, виниловый), 5,70 (1H, с, виниловый), 7,44 (2H, с, Ar-H).

Пример 4. Привитые силиконовые гидрогелевые контактные линзы

Получали мономерную реакционную смесь, содержащую 75% масс. композиции, приведенной в таблице 2, и 25% масс. разбавителя D3O. Реакционную мономерную смесь фильтровали через фильтр 3 мкм с использованием шприца из нержавеющей стали под давлением и затем дегазировали при пониженном давлении в течение около тридцати минут. Затем в перчаточном боксе в атмосфере азота при содержании кислорода менее 0,2 процента (об./об.) при комнатной температуре, используя пипетку Eppendorf, наносили 75-100 мкл реакционной смеси в изложницу с фронтальной кривизной, изготовленную из материала Zeonor. Изложницу с фронтальной кривизной, изготовленную из смеси Zeonor 55 : 45 (масс./масс.) и полипропилена, впоследствии помещали на изложницу с фронтальной кривизной. Перед нанесением матрицы выдерживали в перчаточном боксе не менее двенадцати часов. Пластину, содержащую около четырех палеток, причем каждая из палеток содержит восемь узлов изложницы для линз, переносили в смежный перчаточный бокс, поддерживаемый при 62°C, и линзы отверждали сверху в течение 12 минут с использованием светодиодных источников света 435 нм, имеющих интенсивность 4 мВт/см².

Работая под желтым светом и ограничивая общее воздействие света от дополнительного света (например, оборачивая контейнеры алюминиевой фольгой), линзы извлекали из изложницы вручную с большинством линз, прилипших к изложнице с фронтальной кривизной, и высвобождали путем суспендирования в 70-процентном изопропаноле в течение около одного или двух часов (примерно 15 мл на одну линзу), иногда в течение ночи, с последующей промывкой дважды в 70-процентном изопропаноле, дважды деионизированной водой и, наконец, хранили в деионизированной воде в холодильнике в закрытых алюминиевой фольгой контейнерах. Эти линзы (4A) содержали ковалентно связанные группы моноацилфосфиноксидов, из которых могут быть инициированы химические реакции прививки. Каждый этап промывки длился около 30 минут. Специалист в данной области определит, что данный процесс извлечения линзы может быть изменен в зависимости от состава линзы и материалов матрицы, с учетом концентрации водных растворов изопропанола, количества промывок каждым растворителем и продолжительности каждого этапа. Цель процесса извлечения линз состоит в том, чтобы извлечь все линзы без дефектов и перейти от набухших сеток с разбавителем к набухшим гидрогелям с деионизированной водой или раствором для хранения.

25 линз (4A) суспендировали в 50 мл 10% (масс./об.) CBT-раствора 50 : 50 (об./об.) водного 1,2-пропиленгликоля в стеклянном сосуде объемом 100 мл и дегазировали в течение 15 минут при пониженном давлении (около 40 мм рт. ст.) и продували газообразным азотом. Сосуд закрывали и переносили в перчаточный бокс с атмосферой газообразного азота с менее 0,2% газообразного кислорода (об./об.) и температурой 55°С и доводили до равновесного состояния на шейкере (180 об/мин) в течение 90 минут. Впоследствии температура суспензии составляла 55°C. Крышку заменили прозрачной пластиковой крышкой и суспензию облучали сверху с использованием 420 светодиодов, имеющих интенсивность 1,2 мВт/см², в течение 20 минут по мере продолжающегося встряхивания. После облучения линзы удаляли и промывали два раза деионизированной водой и два раза с забуференным боратом раствором для хранения. Линзы хранили во флаконах. После одного дня доведения до равновесного состояния линзы осматривали и стерилизовали в автоклаве при 122°С в течение 30 минут. Линзы (4B) доводили до равновесного состояния спустя 3-4 дня после стерилизации и впоследствии измеряли физические свойства стерильных линз, как перечислено в таблице 3.

25 линз (4A) суспендировали в 50 мл 10% (масс./об.) раствора соединения (B) 50 : 50 (об./об.) водного 1,2-пропиленгликоля в стеклянном сосуде объемом 100 мл и дегазировали в течение 15 минут при пониженном давлении (около 40 мм рт. ст.) и продували газообразным азотом. Сосуд закрывали и переносили в перчаточный бокс с атмосферой газообразного азота с менее 0,2% газообразного кислорода (об./об.) и температурой 55°С и доводили до равновесного состояния на шейкере (180 об/мин) в течение 90 минут. Впоследствии температура суспензии составляла 55°C. Крышку заменили прозрачной пластиковой крышкой и суспензию облучали сверху с использованием 420 светодиодов, имеющих интенсивность 1,2 мВт/см², в течение 20 минут по мере продолжающегося встряхивания. После облучения линзы удаляли и промывали два раза деионизированной водой и два раза с забуференным боратом раствором для хранения. Линзы хранили во флаконах. После одного дня доведения до равновесного состояния линзы осматривали и стерилизовали в автоклаве при 122°С в течение 30 минут. Линзы (4C) доводили до равновесного состояния спустя 3-4 дня после стерилизации, а впоследствии измеряли физические свойства стерильных линз, как перечислено в таблице 3.

25 линз (4A) суспендировали в 50 мл 10% (масс./об.) раствора соединения (C) 50 : 50 (об./об.) водного 1,2-пропиленгликоля в стеклянном сосуде объемом 100 мл и дегазировали в течение 15 минут при пониженном давлении (около 40 мм рт. ст.) и продували газообразным азотом. Сосуд закрывали и переносили в перчаточный бокс с атмосферой газообразного азота с менее 0,2% газообразного кислорода (об./об.) и температурой 55°С и доводили до равновесного состояния на шейкере (180 об/мин) в течение 90 минут. Впоследствии температура суспензии составляла 55°C. Крышку заменили прозрачной пластиковой крышкой и суспензию облучали сверху с использованием 420 светодиодов, имеющих интенсивность 1,2 мВт/см², в течение 20 минут по мере продолжающегося встряхивания. После облучения линзы удаляли и промывали два раза деионизированной водой и два раза с забуференным боратом раствором для хранения. Линзы хранили во флаконах. После одного дня доведения до равновесного состояния линзы осматривали и стерилизовали в автоклаве при 122°С в течение 30 минут. Линзы (4D) доводили до равновесного состояния спустя 3-4 дня после стерилизации, а впоследствии измеряли физические свойства стерильных линз, как перечислено в таблице 3.

Таблица 2. Компоненты состава

Компонент Весовое процентное содержание ОН-mPDMS (n=4) 13 ОН-mPDMS (n=15) 49 DMA 21 HEMA 6 PVP K90 7 TEGDMA 1,64 Norbloc 2 Голубой HEMA 0,02 Omnirad 819 0,34 Σ компонентов 100

Таблица 3. Физические свойства

Описание Линзы 4A Линзы 4B Линзы 4C Линзы 4D Цвиттер-ионный мономер Нет CBT Соединение (B) Соединение (C) % GWG 0 5,33 4,34 2,36 Сод-ие воды (%) 39 (0) 47 (0) 48 (1) 43 (0) Показатель преломления 1,4126 1,4037 1,4052 1,4079

Привитые линзы 4D имели круглую форму с приемлемой круглостью. Привитые линзы 4C были немного не круглыми, но приемлемыми. Привитые линзы 4B были полностью деформированы волнообразными краями.

Пример 5. Полимеры

Получение 1

50,0 грамма (39,2 ммоль) порошка теллура вводили в реакцию с 14,4 мл 3,0 М раствора метиллития (43,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране с образованием промежуточного теллуролата, который вводили в реакцию с 8,82 грамма (45,1 ммоль) этил-α-бромизобутирата с образованием медиированного теллуром медиатора живой радикальной полимеризации, этил-2-метил-2-метилтелланилпропаноата (Te-Me). Реакцию проводили на ледяной бане на стадии обмена металла. После добавления этил-α-бромизобутирата реакционную смесь нагревали и поддерживали при комнатной температуре до завершения реакции (около 2 часов). Затем тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении на роторном испарителе. Неочищенный продукт подвергали вакуумной перегонке при 50-55°C (1-2 мбар) с получением медиированного теллуром медиатора живой радикальной полимеризации (Te-Me) и характеризовали методом спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса.

Следующие примеры 5A-5D и 6 являются предсказывающими и служат для дополнительной иллюстрации изобретения.

Пример 5A

26,5 грамм (100 ммоль) соединения (A) и 578 миллиграммов (3,5 ммоль) AIBN добавляют в 1-литровый реактор и растворяют в около 250 мл 50 : 50 (об./об.) водного метанола. Раствор дегазируют путем барботирования газообразного азота через систему в течение около 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 60-62°C в атмосфере газообразного азота в течение около 12 часов, а впоследствии охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют ацетон. Полученную смесь нагревают до 62°C в течение 12 часов при постоянном перемешивании; затем смесь охлаждают до комнатной температуры. После выдерживания в течение двух часов при комнатной температуре нерастворимые твердые вещества оседают. Ацетон декантируют и утилизируют. Неочищенный продукт промывают еще два часа в ацетоне при комнатной температуре и перемешивании. Ацетон декантируют и утилизируют. Впоследствии гомополимер высушивают в вакууме при 60-65°C до достижения постоянной массы.

Образец 5B

13,3 грамма (50 ммоль) соединения (A), 5,0 грамма (50 ммоль) DMA и 578 миллиграммов (3,5 ммоль) AIBN добавляли в 1-литровый реактор и растворяли в около 250 мл 50 : 50 (об./об.) водного метанола. Раствор дегазируют путем барботирования газообразного азота через систему в течение около 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 60-62°C в атмосфере газообразного азота в течение около 12 часов, а впоследствии охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют ацетон. Полученную смесь нагревают до 62°C в течение 12 часов при постоянном перемешивании; затем смесь охлаждают до комнатной температуры. После выдерживания в течение двух часов при комнатной температуре нерастворимые твердые вещества оседают. Ацетон декантируют и утилизируют. Неочищенный продукт промывают еще два часа в ацетоне при комнатной температуре и перемешивании. Ацетон декантируют и утилизируют. Впоследствии сополимер высушивают в вакууме при 60-65°C до достижения постоянной массы.

Пример 5C

13,3 грамма (50 ммоль) соединения (A), 5,0 грамма (50 ммоль) DMA, 907 миллиграммов (3,5 ммоль) Te-Me и 578 миллиграммов (3,5 ммоль) AIBN добавляют в 1-литровый реактор и растворяют в около 250 мл 50:50 (об./об.) водного метанола. Раствор дегазируют путем барботирования газообразного азота через систему в течение около 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 60-62°C в атмосфере газообразного азота в течение около 12 часов, а впоследствии охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют ацетон. Полученную смесь нагревают до 62°C в течение 12 часов при постоянном перемешивании; затем смесь охлаждают до комнатной температуры. После выдерживания в течение двух часов при комнатной температуре нерастворимые твердые вещества оседают. Ацетон декантируют и утилизируют. Неочищенный продукт промывают еще два часа в ацетоне при комнатной температуре и перемешивании. Ацетон декантируют и утилизируют. Впоследствии сополимер высушивают в вакууме при 60-65°C до достижения постоянной массы.

Пример 5D

13,3 граммов (50 ммоль) соединения (A), 907 миллиграммов (3,5 ммоль) Te-Me и 578 миллиграммов (3,5 ммоль) AIBN добавляют в 1-литровый реактор и растворяют в 250 мл 1-пропанола. Раствор дегазируют путем барботирования газообразного азота через систему в течение около 15 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 60-62°C в атмосфере газообразного азота в течение около 3 часов. 13,0 граммов (100 ммоль) HEMA растворяют в 30 мл 1-пропанола, дегазируют путем барботирования газообразного азота через систему в течение 15 минут при комнатной температуре, загружают в реакционный сосуд и нагревают при 70-72 °C с постоянным перемешиванием в течение около 6 часов. Наконец, 13,3 грамма (50 ммоль) соединения (A) растворяют в 30 мл 1-пропанола, дегазируют путем барботирования газообразного азота через систему в течение 15 минут при комнатной температуре, загружают в реакционный сосуд и нагревают при 60-62°C с постоянным перемешиванием в течение около 4 часов.

Летучие компоненты реакционной смеси удаляют при пониженном давлении в роторном испарителе. Неочищенный продукт повторно растворяют в 400 мл толуола при температуре 60°C и охлаждают до комнатной температуры. Систему смешанных растворителей удаляют путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, не содержащего 1-пропанола. Неочищенный продукт содержит концевую группу метилтеллура. Для удаления этой металлоорганической концевой группы неочищенный продукт растворяют в 250 мл толуола, содержащего количество TEMPO, в 3,5 раза превышающее теоретическое молярное количество метилтеллура. Этот раствор нагревают при 88°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а впоследствии летучие компоненты упаривают при 60-65°C на роторном испарителе. Остаток растворяют в 1000 мл ацетонитрила при 72°C в течение 30 минут с образованием мутного раствора. Мутный раствор охлаждали до комнатной температуры. После выдерживания в течение некоторого времени, позволяющего нерастворимым твердым веществам осесть, растворитель декантируют. Трехблочный сополимер изолируют путем упаривания ацетонитрила и вакуумной сушки при 60-65°C до достижения постоянной массы. Трехблочный сополимер можно дополнительно очищать путем осаждения или экстракции.

Пример 6. Гидрогелевые контактные линзы

Получают реакционную мономерную смесь, содержащую 50% масс. состава, приведенного в таблице 4, и 50% масс. разбавителя BAGE. Реакционную мономерную смесь фильтруют через фильтр 3 мкм с использованием шприца из нержавеющей стали под давлением и затем дегазируют при пониженном давлении в течение около тридцати минут. Затем в перчаточном боксе в атмосфере азота при содержании кислорода менее 0,2 процента (об./об.) при комнатной температуре, используя пипетку Eppendorf, наносят 75-100 мкл реакционной смеси в изложницу с фронтальной кривизной, изготовленную из материала Zeonor. Изложницу с фронтальной кривизной, изготовленную из смеси Zeonor 55 : 45 (масс./масс.) и полипропилена, впоследствии помещают на изложницу с фронтальной кривизной. Пресс-формы выдерживают в перчаточном боксе не менее двенадцати часов перед нанесением. Пластину, содержащую около четырех палеток, причем каждая из них содержит восемь узлов изложницы для линз, переносят в смежный перчаточный бокс, поддерживаемый при 62°C, и линзы отверждают сверху в течение 5 минут с использованием источников света TL03, имеющих интенсивность 4,5 мВт/см².

Линзы извлекают из изложницы вручную с большинством линз, прилипших к изложнице с фронтальной кривизной, и высвобождают путем суспендирования в 80-процентном изопропаноле в течение около одного или двух часов (примерно 15 мл на одну линзу), иногда в течение ночи, с последующей промывкой дважды в 80-процентном изопропаноле, дважды деионизированной водой, дважды забуференным боратом упаковочным раствором и, наконец, хранят в забуференном боратом упаковочном растворе во флаконах. После одного дня доведения до равновесного состояния линзы осматривали и стерилизовали в автоклаве при 122°С в течение 30 минут.

Таблица 4. Компоненты состава

Компонент Весовое процентное содержание HEMA 94 Соединение (A) 3 EGDMA 1 Norbloc 1 Голубой HEMA 0,02 Omnirad 1700 0,98 Σ компонентов 100

Группа изобретений относится к цвиттер-ионному полимеризуемому соединению формулы I

где R¹, R² и R³ независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил; каждый из L¹ и L² независимо представляет собой C₂-C₆ алкилен; и R_g представляет собой (мет)акриламид, также относится к контактной линзе, содержащей полимер, полученный из цвиттер-ионного полимеризуемого соединения, где полимер содержит продукт свободнорадикальной реакции соединения и один или более мономеров, приемлемых для изготовления контактной линзы, где мономер выбран из гидрофильного компонента, также относится к блистерной упаковке, включающей в себя контактную линзу и упаковочный раствор, причем упаковочный раствор содержит полимер, полученный из полимеризуемого цвиттер-ионного соединения. Настоящие изобретения обеспечивает разработку новых цвиттер-ионных полимеризуемых соединений, которые приемлемы для применения в офтальмологических устройствах, таких как контактные линзы, офтальмологических устройств, которые показывают благоприятные свойства, включая повышенное содержание воды, что особенно желательно для гидрогелевых контактных линз, блистерной упаковки. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 пр.

1. Цвиттер-ионное полимеризуемое соединение формулы I

где R¹, R² и R³ независимо представляют собой H, C₁-C₆ алкил;

каждый из L¹ и L² независимо представляет собой C₂-C₆ алкилен; и

R_g представляет собой (мет)акриламид.

2. Соединение по п. 1, в котором R₁ представляет собой H или C₁-C₆ алкил.

3. Соединение по любому из пп. 1, 2, в котором R₂ представляет собой Н.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R₃ представляет собой Н.

5. Соединение по п. 1, которое представляет собой:

3-(1-(3-метакриламидопропил)-1H-имидазол-3-иум-3-ил)пропаноат;

3-(1-(3-метакриламидопропил)-2-метил-1H-имидазол-3-иум-3-ил)пропаноат; или

4-(1-(3-метакриламидопропил)-2-метил-1H-имидазол-3-иум-3-ил)бутаноат.

6. Контактная линза, содержащая полимер, полученный из цвиттер-ионного полимеризуемого соединения по любому из пп. 1-5, где полимер содержит продукт свободнорадикальной реакции соединения и один или более мономеров, приемлемых для изготовления контактной линзы, где мономер выбран из гидрофильного компонента.

7. Контактная линза по п. 6, где полимер содержится в линзе или нанесен на нее.

8. Контактная линза по любому из пп. 6, 7, представляющая собой интраокулярную линзу или мягкую контактную линзу.

9. Контактная линза по п. 8, которая представляет собой гидрогелевую контактную линзу.

10. Блистерная упаковка, включающая в себя контактную линзу и упаковочный раствор, причем упаковочный раствор содержит полимер, полученный из полимеризуемого цвиттер-ионного соединения по любому из пп. 1-5.