Способ и средство предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией Российский патент 2017 года по МПК A61K31/175 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается средств и способов для предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией.

В настоящее время в России отмечается постоянный рост заболеваемости и смертности населения от злокачественных новообразований [1]. Наиболее часто опухоли развиваются в возрастной группе 60-64 года (16,3%), когда у подавляющего большинства больных имеется сопутствующая патология в виде сахарного диабета 2 типа, ожирения и сердечно-сосудистой патологии, наличие которой существенным образом влияет на течение опухолевого процесса. Так, приблизительно 80% больных сахарным диабетом 2 типа имеют избыточный вес и сердечно-сосудистые заболевания [2], что в целом существенно затрудняет или ограничивает возможность выполнения оперативного вмешательства у больных со злокачественными новообразованиями.

При подготовке к хирургическому лечению больных с сахарным диабетом 2 типа используются гипогликемические лекарственные средства с различными механизмами действия [3, 4]: 1) производные сульфонилмочевины - лекарственные препараты (глибенкламид, гликлазид, гликвидон и др.), стимулирующие секрецию инсулина поджелудочной железой; 2) инсулинотерапия - применение инсулина короткого и длительного действия с целью заместительной терапии; 3) инсулиновые сенситайзеры - препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину (пиоглитазон, розиглитазон); 4) инкретиномиметики - агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (эксенатид) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (ситаглиптин) - лекарственные средства, которые оптимизируют секрецию инсулина и снижают выработку глюкагона. Контроль за эффективностью проводимой медикаментозной терапии осуществляют по уровню гликозилированного гемоглобина (HbA_1C). Следует отметить, что для достижения необходимого уровня гликемии и снижения количества висцерального жира требуется длительный прием вышеуказанных препаратов.

Наиболее близким к предлагаемому способу предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией, является способ, выбранный за прототип [3], включающий прием гипогликемического лекарственного препарата из группы бигуанидов - Метформина в дозе 500 мг 2-3 раза в день (не более 3 гр в сутки). Использование данного препарата повышает периферическое потребление глюкозы и уменьшает глюконеогенез, в результате чего улучшается течение сахарного диабета 2 типа и снижается масса тела больного. Однако указанный способ имеет ряд недостатков: длительный период лечения, необходимый для достижения требуемого эффекта, который составляет 1-2 года; развитие лактоацидоза, даже при наличии у больных легких нарушений функции печени и почек; незначительное снижение массы тела, в среднем - 2 кг; недостаточное повышение компенсаторных возможностей перед оперативным вмешательством за счет сохраняющейся перегрузки системы кровообращения, в результате чего существует высокий риск развития послеоперационных осложнений; ограничение по применению данного лекарственного препарата у пожилых больных (старше 65 лет). В связи с наличием вышеуказанных причин область применения известного способа у больных со злокачественными новообразованиями ограничена.

Новый технический результат - повышение эффективности предоперационной подготовки онкологических больных за счет быстрого достижения целевых значений гликемии, существенного снижения избыточной массы тела, улучшения работы системы кровообращения и уменьшения частоты послеоперационных осложнений.

Для достижения нового технического результата в способе предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией, применяют лекарственный препарат Форсига 10 мг 1 раз в сутки на протяжении трех месяцев в сочетании с химио- и/или лучевой терапией для предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией.

Изобретение соответствует критерию "новизна", так как для предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией, на фоне комбинированного предоперационного лечения не использовалась фармакотерапия препаратом Форсига в указанном режиме.

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно использовано в клинической практике для предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией.

Способ осуществляют следующим образом: онкологическим больным с сахарным диабетом 2 типа, ожирением и сердечно-сосудистой патологией на первом этапе комбинированного лечения проводят предоперационную химио- и/или лучевую терапию. Одновременно с этим больные в качестве подготовки к хирургическому лечению принимают лекарственный препарат Форсига в дозе 10 мг 1 раз в сутки на протяжении трех месяцев до достижения целевых значений гликемии HbA_1C 8% соответственно возраста, соматического состояния и ожидаемой продолжительности жизни больного не более 5 лет. По окончании фармакотерапии вторым этапом комбинированного лечения проводят радикальное оперативное вмешательство.

Способ основан на анализе данных клинических наблюдений. При отсутствии медикаментозной поддержки любое хирургическое вмешательство резко увеличивает риск декомпенсации сахарного диабета и может привести к серьезным, нередко угрожающим жизни последствиям. Онкологические больные представляют собой особую категорию пациентов, у которых негативное влияние на углеводный обмен оказывает не только исходное состояние жизненно важных систем организма и наличие сопутствующей патологии, но и проведение противоопухолевой терапии. Кроме того, сама злокачественная опухоль, по поводу которой необходимо проведение оперативного вмешательства, оказывает существенное влияние на метаболизм глюкозы в организме больного.

Не подлежит сомнению, что наличие ожирения существенно повышает анестезиологический и операционный риск, способствует росту числа послеоперационных осложнений и летальности. Так, в 60-70% случаев ожирение неблагоприятно влияет на работу сердечно-сосудистой системы - отмечается замедление скорости кровотока, повышается артериальное давление в результате увеличения общего периферического сопротивления, развивается атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность. Необходимо отметить, что у больных с ожирением также выявляются резкие нарушения работы органов дыхания, обусловленные ограничением экскурсии грудной клетки, высоким стоянием диафрагмы и дистрофией дыхательной мускулатуры.

Таким образом, вышеуказанные нарушения в совокупности значительно снижают адаптационные возможности больных к операционной травме, в результате чего хирургическое лечение становится либо невозможным, либо технически сложным и зачастую сопровождается послеоперационными осложнениями и летальностью, что обусловливает необходимость совершенствования предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В настоящее время в эндокринологии активно используется гипогликемический лекарственный препарат Форсига (дапаглифлозин), регистрационное удостоверение: ЛП-002596 от 21.08.2014 г. - мощный селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). SGLT2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у больных сахарным диабетом 2 типа продолжается несмотря на гипергликемию [5]. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает ее реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи, а также HbA_1C у больных с сахарным диабетом 2 типа. При этом глюкозурический эффект наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии, которая составляет 1-2 года. Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела. В клинических исследованиях лечение препаратом Форсига приводило к снижению массы тела (в среднем -3,65 кг в группе дапаглифлозина + метформин) за счет потери, в первую очередь, жировой ткани [6]. Кроме того, ингибирование дапаглифлозином натрий-глюкозных канальцев сопровождается диуретическим и натрийуретическим эффектами, в результате чего происходит снижение артериального давления.

Необходимо отметить, что известно только одно показание к применению препарата Форсига - это сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве: 1) монотерапии; 2) добавления к терапии метформином при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии; 3) стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.

С учетом вышеуказанных данных способ предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией, заключающийся в применении на дооперационном этапе препарата Форсига в дозе 10 мг 1 раз в сутки на протяжении трех месяцев, который позволяет не только нормализовать уровень гликемии, но и снизить массу тела и, как следствие, нагрузку на сердечно-сосудистую систему у онкологических больных. Необходимо отметить, что при проведении предоперационной подготовки использование препарата Форсига коротким курсом не вызывает нежелательных побочных реакций, способствует быстрой коррекции углеводного и жирового обмена, нормализации работы системы кровообращения, в результате чего создаются условия для выполнения своевременных оперативных вмешательств с минимальным риском развития послеоперационных осложнений. При этом обеспечивается нормальная регенерация тканей, исключается гипо-, гипергликемия и кетоацидоз.

В проведенных исследованиях было показано, что применение препарата Форсига в качестве предоперационной подготовки у онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией, хорошо переносилось, не препятствовало проведению предоперационной химио- и/или лучевой терапии, позволило достичь необходимых целевых значений гликемии, снизить массу тела на -5,1±1,3 кг и скомпенсировать сердечно-сосудистую патологию. В результате использования данного способа предоперационной подготовки хирургическое лечение в объеме R0 было проведено во всех случаях, при этом уровень послеоперационных осложнений не превышал аналогичный показатель у больных без сопутствующей патологии и составил 16,0±5,1%.

Клинический пример

Больная П., 65 лет, поступила в торакоабдоминальное отделение Томского НИИ онкологии 01.08.2014 г. с диагнозом: Периферический рак в доли левого легкого. Ст. III, T₃N₂M₀. Гистология - Немуцинозная аденокарцинома с преимущественными структурами lepidic (50%) и папиллярными структурами (40%), а также немногочисленными псевдожелезистыми и тубулярными (10%) метастазами в 2 из 6 лимфоузлов. При дообследовании выявлена сопутствующая патология: Сахарный диабет 2 типа. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA_1C) 9%. Ожирение I ст. (вес = 79 кг). Гипертоническая болезнь II ст., риск 3. Степень АГ I. НК 0. АД 150/95 мм рт.ст. В плане предоперационной подготовки больная на протяжении трех месяцев получала препарат Форсига в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Параллельно с этим больной было проведено 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин (29.08.2014, 30.09.2014) и курс дистанционной лучевой терапии на патологический очаг в легком в СОД 40 Гр на фоне локальной гипертермии (05.09.2014-03.10.2014). Предоперационное лечение больная перенесла удовлетворительно, без побочных эффектов. При контрольном обследовании выявлена частичная регрессия опухоли, уровень HbA_1C составил 8%, масса тела снизилась до 73 кг (-6 кг) и АД до 140/90 мм рт.ст. Больной была выполнена операция - верхняя лобэктомия слева (06.11.2014 г.). Послеоперационный период протекал гладко, рана зажила первичным натяжением, осложнений зафиксировано не было. Больная выписана на 18 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии.

Предоперационная подготовка с использованием препарата Форсига была проведена у 4 онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией. При применении предлагаемого способа подготовки во всех случаях удалось достичь целевых значений гликемии, снизить вес (-5,1±1,3 кг), нормализовать деятельность сердечно-сосудистой системы и выполнить хирургическое лечение, не увеличивая уровень послеоперационных осложнений (16,0±5,1%) относительно больных без сопутствующей патологии.

Как показали клинические исследования, применение способа предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией на фоне проведения предоперационного комбинированного лечения, позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность предоперационной подготовки онкологических больных за счет быстрого достижения целевых значений гликемии, существенного снижения избыточной массы тела, улучшения работы системы кровообращения и уменьшения частоты послеоперационных осложнений.

Источники информации

1. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. - 2015. - 250 с.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Результаты реализации подпрограммы "Сахарный диабет" Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями 2007-2012 годы". Сахарный диабет, 2013; спецвыпуск 2013: 2-48.

3. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / под. ред. B.C. Савельева. - М.: Триада-Х, 2004 г. - 640 с.

4. Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14. - №26. - С. 1867-1872.

5. DeFronzo R.A., Davidson J.A., Del Plato S. The role of the kidney in clucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia // Diabetes Obes Metab. - 2012. - 14 (1): 5-14.

6. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J., et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - 97 (3): 1020-1031.

Группа изобретений относится к медицине, а именно, к онкологии, и может быть использована для предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией. Для указанной подготовки применяют лекарственный препарат Форсига 10 мг 1 раз в сутки на протяжении трех месяцев в сочетании с химио- и/или лучевой терапией. Способ предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией, включает предоперационную комбинированную химио- и/или лучевую терапию в сочетании с введением препарата Форсига в дозе 10 мг 1 раз в сутки на протяжении трех месяцев. Использование изобретений позволяет повысить эффективность предоперационной подготовки онкологических больных за счет быстрого достижения целевых значений гликемии, существенного снижения избыточной массы тела, улучшения работы системы кровообращения и уменьшения частоты послеоперационных осложнений. 2 н.п. ф-лы, 1 пр.

1. Применение лекарственного препарата Форсига 10 мг 1 раз в сутки на протяжении трех месяцев в сочетании с химио- и/или лучевой терапией для предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией.

2. Способ предоперационной подготовки онкологических больных с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ожирением и сердечно-сосудистой патологией, включающий предоперационную комбинированную химио- и/или лучевую терапию в сочетании с введением препарата Форсига в дозе 10 мг 1 раз в сутки на протяжении трех месяцев.