ЖИДКОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2017 года по МПК A61K47/44 A61K9/10 

Изобретение относится к области медицины и косметики, в частности к композиции для трансдермальной доставки биологически активных веществ. Изобретение может быть использовано для ускорения доставки водо- и маслорастворимых биологически активных веществ через кожу.

Известно, что в качестве средств для трансдермальной доставки биологически активных веществ могут использоваться самоорганизующиеся наноструктуры, образованные лецитином и другими фосфолипидами - лецитиновые органогели, микроэмульсии и лиотропные жидкие кристаллы [Elnaggar Y.S.R., El-Refaie W.M., El-Massik M.A., Abdallah O.Y. Lecithin-based nanostructured gels for skin delivery: An update on state of art and recent application // Journal of Controlled Release, 2014. V.180. No. 1. P. 10-24; Gosenca M., M., M. Lecithin based lamellar liquid crystals as a physiologically acceptable dermal delivery system for ascorbyl palmitate // European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2013. V. 50, No. 1. P. 114-122]. В отличие от липосом, эти наноструктуры являются термодинамически стабильными (лиофильными коллоидными системами), они образуются самопроизвольно при смешивании необходимых компонентов и при неизменном составе и температуре могут существовать неограниченно долго. Следствием термодинамической стабильности являются достоинства этих носителей с точки зрения технологии - простые методы получения, зависимость свойств только от состава системы и их независимость от условий смешивания компонентов, возможность длительных сроков хранения.

В последнее время при создании косметических и медицинских композиций большое внимание уделяют использованию натуральных компонентов - поверхностно-активных веществ природного происхождения, растительных масел и экстрактов. В то же время отмечается нежелательность использования вазелинового масла, которое образует на поверхности кожи масляную пленку [Самуйлова Л.В., Пучкова Т.В. Косметическая химия: учеб. издание. В 2 ч. Ч. 1: Ингредиенты. - М.: Школа косметических химиков, 2005, 336 с.]. Лецитин является природным поверхностно-активным веществом, он не токсичен, является биосовместимым, способен ускорять транспорт веществ через кожу. Нами предлагается использовать в качестве основы для косметических и медицинских средств жидкие кристаллы лецитина и других фосфолипидов в сочетании с природными растительными жирными и эфирными маслами и в отсутствие углеводородных масел.

Известно, что лиотропные жидкие кристаллы лецитина существуют в бинарных системах лецитин - полярный растворитель и в тройных системах лецитин - вода - масло в области высоких концентраций фосфолипида и средних концентраций воды и масла. Среди жидкокристаллических фаз в системах лецитин-вода и лецитин - вода - углеводородный растворитель при невысоких температурах преобладает ламеллярная фаза (Lα); повышение температуры, увеличение числа ненасыщенных углеводородных «хвостов» в молекуле лецитина или введение в систему короткоцепочечных алканов способствует появлению обратной гексагональной фазы (H_II) [Seddon J.M., Templer R.H. Polymorphism of Lipid-Water Systems. In Handbook of Biological Physics. Vol.1. Edited by Lipowsky R. and Sackmann E. - Elsevier Science, 1995. P.97-160; Щипунов Ю.А. Самоорганизующиеся структуры лецитина // Успехи химии, 1997. Т. 66, №4. C.328-352]. В системе лецитин - соевое масло - вода при комнатной температуре также обнаружена ламеллярная жидкокристаллическая фаза с широкой областью существования [Lei L., Ma Y., Kodali D.R., Liang J., Davis H.T. Ternary Phase Diagram of Soybean Phosphatidylcholine - Water - Soybean Oil and Its Application to the Water Degumming Process // Journal of the American Oil Chemists’ Society, 2003. V. 80, No.4. P. 383-388].

Известен лечебно-косметический масляный бальзам, который представляет собой гомогенную систему и содержит комплекс масел, эмолентов и экстрактов: масло Макадамии, экстракт Босвеллии Серата (ладан), изопропилмиристат, масло растительное, масляный экстракт перца красного жгучего, полиэтилсилоксан, лецитин и отдушку. Бальзам обладает согревающим, обезболивающим, противовоспалительным, омолаживающим действием, приятными органолептическими свойствами и текстурой [Патент РФ № 2301659 от 27.06.2007, МПК А61К 8/97, 8/92, 8/72, 8/37, А61О 19/00, A61K 18/34]. Содержание масел в указанном бальзаме (масло Макадамии, экстракт Босвеллии Серата (ладан), изопропилмиристат, масло растительное) составляет не менее 96 мас. %, а лецитина - 0,5-1,0 мас. %, что позволяет говорить об образовании истинного или мицеллярного раствора, но не жидкого кристалла.

Известно масло противопролежневое, которое содержит жирные масла облепихи, зародышей пшеницы, масло таману и эфирные масла душицы, герани, кедра, майорана, мирры, пальморозы, пачули, гваякового дерева, ромашки мараканской и чайного дерева. Масло способствует восстановлению кровообращения в месте повреждения, отторжению некротических масс (пролежня), восстановлению кожных покровов и быстрейшему заживлению раны [Патент РФ № 2416425 от 20.04.11, МПК A61K 36/899, 36/72, 36/53, 36/185, 36/28, 36/15, A61P 17/02]. Описанный состав представляет собой гомогенный раствор масел и не содержит лецитина.

Известно средство для ухода за кожей рук в форме крема, который содержит эфирные масла апельсина, бергамота, лаванды, розового дерева, масло оливковое, масло жожоба, воск эмульсионный, ланетт Д, глицерин, пропиленгликоль, гиалурон, витамин Е, лецитин, спирт этиловый, метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты, воду. Крем обладает повышенным репаративным действием, усиленными увлажняющими свойствами, способностью устранять раздражение и зуд кожи [Патент РФ № 2382635 от 27.02.2010, МПК A61K 8/97, 8/92, 8/67, A61Q 17/00]. Содержание компонентов в указанном средстве (в том числе лецитина - 0,1-0,2 мас. %) позволяет утверждать, что оно является эмульсией, а не жидким кристаллом.

Известна композиция из одного или нескольких активных ингредиентов растительного происхождения или их синтетических аналогов или содержащего(их) их экстракта(ов) растительного происхождения и лецитина. Композиция содержит 5-30 мас. % активных ингредиентов, 15-40 мас. % лецитина, 10-52 мас. % спирта, 10-35 мас. % одного или нескольких сахаров и воду, при этом один или несколько активных ингредиентов инкапсулированы лецитином [Заявка на изобретение РФ 2012148727 от 27.05.2014, МПК A01N 65/00]. Содержание компонентов в указанном средстве позволяет утверждать, что оно является дисперсией лецитина и масляных компонентов в водно-спиртовой среде или раствором лецитина и масляных компонентов в смеси спирта и воды, а не жидким кристаллом.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату (прототипом) заявляемого изобретения является жидкокристаллическая композиция для трансдермальной доставки биологически активных веществ, включающая фосфолипидный концентрат, вазелиновое масло и воду, отличающаяся тем, что она содержит фосфолипидный концентрат в количестве 45-83 мас. %, вазелиновое масло в количестве 5-45 мас. % и воду в количестве 5-40 мас. % [Патент РФ №2448731 от 27.04.2012, МПК А61К 47/44, 47/46].

Недостатком заявленной в данном патенте жидкокристаллической композиции для трансдермальной доставки биологически активных веществ является наличие в ее составе вазелинового масла, которое относительно медленно всасывается и образует па поверхности кожи масляную пленку [Самуйлова Л.В., Пучкова Т.В. Косметическая химия: учеб. издание. В 2 ч. Ч. 1: Ингредиенты. – М.: Школа косметических химиков, 2005, 336 с.]. Предлагаемая жидкокристаллическая композиция содержит фосфолипидный концентрат, воду и комбинацию растительного жирного и растительного эфирного масла, и не содержит вазелинового масла.

В качестве жирных и эфирных растительных масел предпочтительно использовать гипоаллергенные масла, обладающие смягчающим, питательным, регенерирующим, антиоксидантным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием на кожу и имеющие приятный запах. Среди жирных растительных масел такими свойствами обладают, например, масло авокадо, масло зародышей пшеницы, масло арганы, масло жожоба и масло из косточек винограда. Среди эфирных масел можно использовать масло чайного дерева, масло лаванды и масло розового дерева, которые обладают выраженными регенерирующими и ранозаживляющими свойствами и приятным запахом [Самуйлова Л.В., Пучкова Т.В. Косметическая химия: учеб. издание. В 2 ч. Ч. 1: Ингредиенты. - М.: Школа косметических химиков, 2005. 336 с.; Войткевич С.А. Эфирные масла для парфюмерии и ароматерапии. – М.: Пищевая промышленность, 1999, 284 с.]. Композиция может дополнительно содержать консерванты и антиоксиданты. Наличие в составе композиции органической и водной фазы дает возможность одновременно вводить масло- и водорастворимые биологически активные вещества.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение ассортимента средств для трансдермальной доставки биологически активных веществ при сохранении жидкокристаллической структуры и высокой солюбилизационной емкости композиции по воде и водорастворимым лекарственным веществам и улучшение органолептических свойств композиции.

Технический результат достигается жидкокристаллической композицией для трансдермальной доставки биологически активных веществ, включающей фосфолипидный концентрат, масляную фазу и воду, при этом в качестве масляной фазы она содержит комбинацию по крайней мере одного жирного растительного масла из группы масло авокадо и/или масло арганы, и/или масло зародышей пшеницы, и/или масло жожоба, и/или масло из косточек винограда, и одного эфирного растительного масла из группы масло чайного дерева и/или масло лаванды, и/или масло розового дерева, при следующем соотношении компонентов (мас. %): фосфолипидный концентрат - 48,9-77,3; жирное растительное масло - 7,1-23,8; эфирное растительное масло - 2,1-6,7; вода - остальное.

Пример 1

Получение жидкокристаллической композиции для трансдермальной доставки биологически активных веществ проводили по следующей методике.

В качестве исходных компонентов для получения жидких кристаллов использовали фосфолипидный концентрат «Мослецитин» производства ООО «Витапром» (Россия) и жирные и эфирные масла производства ООО «Ботаника» (Россия). Согласно данным производителя, фосфолипидный концентрат «Мослецитин» содержит фосфолипидный комплекс - 97% (мас.), в том числе фосфатидилхолин (лецитин) - 22% (мас.). Этот фосфолипидный концентрат является биологически активной добавкой к пище и рекомендован в качестве дополнительного источника фосфолипидов.

В коническую колбу вносили 7,0 г фосфолипидного концентрата, 2,5 г масла авокадо (Persea gratissima oil) и 0,5 г эфирного масла чайного дерева (Melaleuca alternifolia) и выдерживали в закрытой колбе при температуре 40°С и при механическом перемешивании в течение 3 часов до полной гомогенизации органической фазы. Затем в образец добавляли 4,3 г дистиллированной воды. Солюбилизацию воды проводили в закрытой колбе при температуре 40°С и при механическом перемешивании в течение 3,5 часов до получения гомогенной системы. Гомогенность образца и наличие жидкокристаллической структуры определяли методом поляризационной микроскопии с помощью микроскопа «Axiostar plus» для наблюдения в проходящем свете (Zeiss, Германия) с цифровой фотокамерой «Canon».

Полученный образец содержит 48,9 мас. % фосфолипидного концентрата, 17,5 мас. % масла авокадо, 3,5% эфирного масла чайного дерева и 30,1 мас. % воды. Полученные жидкие кристаллы устойчивы и могут храниться в закрытом сосуде в течение нескольких месяцев. Образец легко наносится на кожу и обладает приятным запахом.

На чертеже представлена микрофотография образца жидкокристаллической композиции для трансдермальной доставки биологически активных веществ, полученная методом поляризационной микроскопии через скрещенные поляризаторы. Состав образца: 48,9 мас. % фосфолипидного концентрата, 17,5 мас. % масла авокадо, 3,5 мас. % масла чайного дерева и 30,1 мас. % воды. На микрофотографии видна текстура образца, характерная для лиотропных жидких кристаллов ламеллярного строения.

Пример 2

Была определена солюбилизационная емкость жидких кристаллов по воде при температуре 25°С. Один образец содержал только жирное растительное масло, другой - комбинацию жирного и эфирного масла. Солюбилизационную емкость образцов сравнивали с прототипом.

Для получения жидких кристаллов использовали фосфолипидный концентрат «Мослецитин» производства ООО «Витапром» (Россия), масло авокадо (Persea gratissima oil) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве жирного масла и масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве эфирного масла. Растворение фосфолипидного концентрата в маслах и солюбилизацию воды проводили по методике, описанной в примере 1.

Области существования жидких кристаллов определяли путем добавления в раствор лецитина в масляной фазе (массой 5 г) порций воды по 0,1-0,2 мл. Образец выдерживали при температуре 40°С до полной солюбилизации воды и затем охлаждали до 25°С. Далее проверяли наличие жидкокристаллической фазы, прозрачность и гомогенность образца. Солюбилизационную емкость по воде (границу области существования жидких кристаллов) определяли как максимальное содержание воды, при котором не наблюдалось помутнение образца или отсутствие сплошной жидкокристаллической структуры. Гомогенность образца и наличие жидкокристаллической структуры определяли методом поляризационной микроскопии с помощью микроскопа «Axiostar plus» для наблюдения в проходящем свете (Zeiss, Германия) с цифровой фотокамерой «Canon».

Составы образцов и максимальное содержание воды в жидких кристаллах (солюбилизационная емкость по воде) при температуре 25°С представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, максимальное содержание воды в жидком кристалле для образца, содержавшего только жирное растительное масло и не содержавшего эфирное масло, существенно ниже, чем для контрольного образца, содержавшего вазелиновое масло (прототип). Максимальное содержание воды в жидком кристалле для образца, содержащего комбинацию жирного и эфирного растительного масла, соответствует прототипу. Поэтому для получения жидких кристаллов с высокой солюбилизационной емкостью по воде в состав композиции необходимо вводить комбинацию жирного и эфирного растительного масла. В отличие от прототипа, имеющего слабый запах рыбьего жира, композиция, содержащая комбинацию жирного и эфирного растительного масла, имеет приятный запах эфирного масла чайного дерева.

Таким образом, технический результат изобретения достигается композицией, которая в качестве масляной фазы содержит по крайней мере одно жирное растительное масло и одно эфирное растительное масло.

Пример 3

Были определены диапазоны концентраций компонентов в системе фосфолипидный концентрат «Мослецитин» - масло авокадо - эфирное масло чайного дерева - вода, при которых наблюдается существование жидких кристаллов.

Для получения жидких кристаллов использовали фосфолипидный концентрат «Мослецитин» производства ООО «Витапром» (Россия), масло авокадо (Persea gralissima oil) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве жирного масла и масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве эфирного масла.

Растворение фосфолипидного концентрата в маслах и солюбилизацию воды проводили по методике, описанной в примере 1. В таблице 2 показаны данные по составу образцов, полученных в системе фосфолипидный концентрат «Мослецитин» - масло авокадо - эфирное масло чайного дерева - вода, и наличию у них при 25°С жидкокристаллической структуры.

Как видно из представленных в таблице 2 данных, область существования гомогенных жидких кристаллов в системе фосфолипидный концентрат - масло авокадо - эфирное масло чайного дерева - вода соответствует соотношению компонентов, указанному в формуле изобретения: фосфолипидный концентрат - 48,9-77,3 мас. %, жирное растительное масло - 7,1-23,8 мас. %, эфирное растительное масло - 2,1-6,7 мас. %, вода - остальное. Вводить в состав композиции более высокие концентрации эфирных масел нецелесообразно из-за их высокой стоимости, сильного запаха и возможности при высоких концентрациях вызывать раздражение кожи.

Пример 4

Было изучено влияние различных жирных и эфирных масел на солюбилизационную емкость образцов жидких кристаллов по воде. Это позволяет понять, насколько универсальным является образование жидких кристаллов с высокой солюбилизационной емкостью по воде в системах лецитин - жирное масло - эфирное масло - вода.

Для получения жидких кристаллов использовали фосфолипидный концентрат «Мослецитин» производства ООО «Витапром» (Россия), масло авокадо (Persea gratissima oil), масло зародышей пшеницы (Triticum vulgare germ oil) и масло арганы (Argania spinosa kernel oil) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве жирного масла, масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia), масло лаванды (Lavandula latifolia) и масло розового дерева (Aniba rosaeodora) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве эфирного масла.

Растворение фосфолипидного концентрата в маслах и солюбилизацию воды проводили по методике, описанной в примере 1. Исследование солюбилизационной емкости жидких кристаллов проводили по методике, описанной в примере 2. Состав органической фазы образцов: фосфолипидный концентрат «Мослецитин» - 3,5 г, жирное масло - 1,25 г, эфирное масло 0,25 г. Данные по солюбилизационной емкости по воде образцов жидких кристаллов, содержащих различные масла, представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, в системах фосфолипидный концентрат - жирное масло - эфирное масло - вода можно получить жидкие кристаллы с высокой солюбилизационной емкостью по воде, но ее величина зависит от используемых масел. Все полученные образцы жидких кристаллов имели приятный запах соответствующих эфирных масел (масла чайного дерева, масла розового дерева и масла лаванды). Наибольшая солюбилизационная емкость была обнаружена при использовании в составе жидкокристаллической композиции масла авокадо и масла чайного дерева.

Пример 5

Поскольку в качестве действующих веществ композиция должна содержать биологически активные компоненты, была изучена солюбилизация водорастворимого биологически активного вещества на примере аскорбиновой кислоты. Это позволяет проверить возможность использования предлагаемой композиции в качестве носителя для трансдермальной доставки биологически активных веществ.

Для получения жидких кристаллов использовали фосфолипидный концентрат «Мослецитин» производства ООО «Витапром» (Россия), масло авокадо (Persea gratissima oil) и масло зародышей пшеницы (Triticum vulgare germ oil) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве жирного масла, масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia) и масло лаванды (Lavandula latifolia) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве эфирного масла. Растворение фосфолипидного концентрата в маслах и солюбилизацию воды проводили по методике, описанной в примере 1.

Солюбилизационную емкость жидких кристаллов изучали по отношению к водному раствору аскорбиновой кислоты с концентрацией 2 мас. % и 5 мас. %. Исследование солюбилизационной емкости проводили по методике, описанной в примере 2. Состав органической фазы образцов: фосфолипидный концентрат «Мослецитин» - 3,5 г, жирное масло - 1,25 г, эфирное масло 0,25 г. Данные по солюбилизационной емкости по аскорбиновой кислоте для образцов, содержащих различные масла, представлены в таблице 4.

В патенте, использованном в качестве прототипа, показано, что жидкокристаллическая композиция в системе лецитин - вазелиновое масло - вода способна солюбилизировать 0,67 мас. % глюкозы и 0,96 мас. % ацетилсалициловой кислоты. Разработанная жидкокристаллическая композиция для трансдермальной доставки биологически активных веществ способна солюбилизировать не менее 1,0 мас. % аскорбиновой кислоты, что совпадает по порядку величин с прототипом - композицией в системе лецитин - вазелиновое масло - вода и подтверждает возможность использования предлагаемой композиции в качестве носителя для трансдермальной доставки биологически активных веществ.

Пример 6

Для получения жидких кристаллов использовали фосфолипидный концентрат «Мослецитин» производства ООО «Витапром» (Россия), масло авокадо (Persea gratissima oil), масло зародышей пшеницы (Triticum vulgare germ oil), масло арганы (Argania spinosa kernel oil), масло жожоба (Simmondsia chinensis seed oil) и масло из косточек винограда (Vitis vinifera seed oil) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве жирных масел и масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia) производства ООО «Ботаника» (Россия) в качестве эфирного масла.

В стаканчик для взвешивания с крышкой (бюкс) вносили 4,00 г фосфолипидного концентрата, 0,145 г масла авокадо, 0,145 г масла зародышей пшеницы, 0,145 г масла арганы, 0,145 г масла жожоба, 0,145 г масла из косточек винограда и 0,25 г эфирного масла чайного дерева. Смесь выдерживали в закрытом бюксе при температуре 40°С и при механическом перемешивании в течение 3,5 часов до полной гомогенизации органической фазы. Далее в образец вводили 0,70 г водного раствора аскорбиновой кислоты с концентрацией 5 мас. % и 1,43 г дистиллированной воды. Солюбилизацию воды и аскорбиновой кислоты проводили в закрытой колбе при температуре 40°С и при механическом перемешивании в течение 3 часов до получения гомогенной системы. Затем при комнатной температуре и механическом перемешивании в образец вводили 0,035 г токоферола ацетата. Аскорбиновая кислота (водорастворимое биологически активное вещество) и токоферола ацетат (маслорастворимое биологически активное вещество) использованы в составе композиции в качестве антиоксидантов.

Гомогенность образца и наличие жидкокристаллической структуры определяли методом поляризационной микроскопии с помощью микроскопа «Axiostar plus» для наблюдения в проходящем свете (Zeiss, Германия) с цифровой фотокамерой «Canon».

Полученный образец жидкокристаллической композиции содержит:

фосфолипидный концентрат 56,0 мас. % масло авокадо 2,0 мас. % масло зародышей пшеницы 2,0 мас. % масло арганы 2,0 мас. % масло жожоба 2,0 мас. % масло из косточек винограда 2,0 мас. % эфирное масло чайного дерева 3,5 мас. % токоферола ацетат 0,5 мас. % аскорбиновая кислота 0,5 мас. % дистиллированная вода 29,5 мас. %

Полученные жидкие кристаллы устойчивы и могут храниться в закрытом сосуде в течение нескольких месяцев. В состав композиции входят одновременно масло- и водорастворимые биологически активные вещества в количестве, достаточном для проявления из активности. Образец легко наносится на кожу, не вызывает ее раздражения и обладает приятным запахом.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к жидкокристаллической композиции для трансдермальной доставки биологически активных веществ. Композиция содержит фосфолипидный концентрат в количестве 48,9-77,3 мас.%, по крайней мере одно жирное растительное масло, выбранное из группы масло авокадо, и/или масло арганы, и/или масло зародышей пшеницы, и/или масло жожоба, и/или масло из косточек винограда в количестве 7,1-23,8 мас.%, одно эфирное растительное масло, выбранное из группы масло чайного дерева и/или масло лаванды, и/или масло розового дерева в количестве 2,1-6,7 мас.%, и воду в количестве до 100%. Изобретение обеспечивает расширение ассортимента средств для трансдермальной доставки биологически активных веществ при сохранении жидкокристаллической структуры и высокой солюбилизационной емкости композиции по воде и водорастворимым лекарственным веществам и улучшение органолептических свойств композиции. 1 ил., 4 табл., 6 пр.

Жидкокристаллическая композиция для трансдермальной доставки биологически активных веществ, включающая фосфолипидный концентрат, масляную фазу и воду, отличающаяся тем, что в качестве масляной фазы она содержит комбинацию по крайней мере одного жирного растительного масла из группы масло авокадо, и/или масло арганы, и/или масло зародышей пшеницы, и/или масло жожоба, и/или масло из косточек винограда, и одного эфирного растительного масла из группы масло чайного дерева и/или масло лаванды, и/или масло розового дерева, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

фосфолипидный концентрат 48,9-77,3 жирное растительное масло 7,1-23,8 эфирное растительное масло 2,1-6,7 вода остальное