КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ЛЕЦИТИНА Российский патент 2017 года по МПК A61K47/44 A61K47/12 

Изобретение относится к области медицины и косметики, в частности к композиции на основе лецитина для трансдермальной доставки биологически активных веществ. Изобретение может быть использовано для ускорения доставки водо- и маслорастворимых биологически активных веществ.

Разработка систем направленной доставки лекарственных веществ является одним из перспективных направлений применения наноструктурированных материалов для медицины. В качестве таких систем могут выступать липосомы, мицеллы, микроэмульсии, лиотропные жидкие кристаллы и другие наноструктуры, построенные из молекул поверхностно-активных веществ (ПАВ). [Лампрехт А. (ред.) Нанолекарства. Концепции доставки лекарств в нанонауке. - М.: Научный мир. 2010. 232 с.].

Микроэмульсии – термодинамически устойчивые изотропные дисперсии масла и воды, содержащие капли нанометрового размера, стабилизированные поверхностно-активным веществом (веществами). Характерный размер капель микроэмульсий составляет от нескольких нанометров до десятков нанометров. Следствием термодинамической стабильности являются достоинства этих носителей с точки зрения технологии - простые методы получения, зависимость свойств только от состава системы и их независимость от условий смешивания компонентов, возможность длительных сроков хранения. Благодаря присутствию водной и органической фаз микроэмульсии являются «универсальными растворителями», способными одновременно включать (солюбилизировать) гидрофильные и гидрофобные вещества. Микроэмульсии могут применяться в таких областях как нефтедобыча, темплатный синтез наночастиц, разделение веществ в аналитической химии, жидкостная и мембранная экстракция, микроэмульсионная полимеризация, среды для ферментативных реакций, адресная доставка лекарственных веществ [Handbook of Microemulsion Science and Technology. Ed. Kumar P., Mittal K.L. - Marcel Dekker Inc.. 1999. 842 p.; Microemulsions: Properties and Applications. Ed. Fanun M. - CRC Press. 2008. 533 p.].

В качестве достоинства микроэмульсий как средств адресной доставки выделяют возможность включения широкого круга биологически активных веществ с разными физико-химическими свойствами. Наличие капель с размером в единицы и десятки нанометров обеспечивает высокую удельную поверхность границы «масло-вода», это существенно ускоряет диффузию лекарственных веществ из капель микроэмульсии по сравнению с традиционными эмульсиями. Микроэмульсии обладают значительно большим, по сравнению с мицеллярными системами, внутренним объемом капель, это обеспечивает большую солибилизационную емкость таких систем. Таким образом, микроэмульсии сочетают в себе ряд преимуществ традиционных эмульсий и мицеллярных систем [Alany R.G., El Maghraby G., Krauel-Goellner K., Graf A. Microemulsion Systems and Their Potential as Drug Carriers // Microemulsions: Properties and Applications. Ed. Fanun M. - CRC Press, 2008. P. 247-291; Lawrence M.J., Rees G.D. Microemulsion-based media as novel drug delivery systems // Advanced Drug Delivery Reviews. 2012. V.64. Appendix S. P. 175-193].

Особенно интересны с точки зрения применения в медицине микроэмульсии на основе лецитина. Лецитин и другие фосфолипиды являются природными поверхностно-активными веществами, они не токсичны, являются биосовместимыми, способны ускорять транспорт веществ через кожу. Хорошо известны такие наноструктуры лецитина для медицинского и косметического применения, как липосомы. Лекарственные препараты в липосомной форме уже находятся на стадии клинических испытаний и сертификации, отдельные препараты вышли на рынок [Швец В.И., Каплун А.П., Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Чехонин В.П. От липосом семидесятых к нанобиотехнологиям XXI века // Российские нанотехнологии. 2008. Т. 3. № 11-12. С. 52-66; Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. 2012. № 3. С. 23-31]. Кроме липосом известны в качестве носителей для доставки лекарственных веществ нелипосомные наноструктуры на основе фосфолипидов - мицеллярные лецитиновые органогели, микроэмульсии и жидкие кристаллы. [Elnaggar Y.S.R., El-Refaie W.M., El-Massik M.A., Abdallah O.Y. Lecithin-based nanostructured gels for skin delivery: An update on state of art and recent application // Journal of Controlled Release, 2014. V.180. No.1. P. 10-24; Мурашова Н.М., Юртов Е.В. Лецитиновые органогели как перспективные функциональные наноматериалы // Российские нанотехнологии, 2015. Т.10, №7-8. С. 5-14; Acosta E., Chung O., Xuang X.Y. Lecithin-linker microemulsions in transdermal delivery // Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2011. V. 21. № 1. P. 77-87].

В тройных системах лецитин – масло – вода, т.е. в отсутствие второго ПАВ (соПАВ), лецитин не образует микроэмульсии. Для тройных систем лецитин – алифатический углеводородный растворитель – вода характерно образование других наноструктур – лиотропных жидких кристаллов и лецитиновых органогелей [Angelico R., Ceglie A., Colafemmina G., Delfine F., Olsson U., Palazzo G. Phase Behavior of the Lecithin/ Water/Decane Systems // Langmuir. 2004. V. 20. №. 3. P. 619-631]. Для образования микроэмульсии в системах лецитин – масло – вода требуется присутствие второго специально подобранного поверхностно-активного вещества – соПАВ. Например, в работах Шиноды с соавторами показано, что микроэмульсии образуются при введении низкомолекулярных алифатических спиртов в трехкомпонентную смесь соевый лецитин – вода – гексадекан. Микроэмульгирование в значительной степени зависит от полярности спирта, однофазная микроэмульсия получается только в присутствии этанола и пропанола [Shinoda K., Araki M., Sadaghiani A.,Khan A.,Lindman B., Lecithin – Based Microemulsions: Phase Behavior and Microstructure // Journal of Physical Chemistry. 1991. V. 95. P. 989-993]. Еще одним примером микроэмульсии на основе лецитина является микроэмульсия на основе смеси лецитин-бутанол [Malmsten M. Microemulsions in Pharmaceuticals // Handbook of Microemulsion Science and Technology. Ed. Kumar P., Mittal K.L. - Marcel Dekker Inc., 1999. P. 755-771]. Основным недостатком описанных микроэмульсий является присутствие в качестве соПАВ токсичных алифатических спиртов. Поэтому предпринимаются попытки создать микроэмульсию лецитина, не содержащую токсичных компонентов.

В работе [Kahlweit M., Busse G., B. Faulhaber B. Preparing Microemulsions with Lecithins // Langmuir. 1995. V.11. № 5. P.1576-1583] предложены микроэмульсии на основе лецитина, в состав которых в качестве соПАВ включены 1,2-алкандиолы, н-алканы заменены на этиловый эфир олеиновой кислоты. Сравнительные исследования 1,2-алкандиолов показали, что оптимальные условия микроэмульгирования достигаются при использовании 1,2-пентандиола. В работе [Das A., Mitra R.K. Formulation and characterization of a biocompatible microemulsion composed of mixed surfactants: lecithin and Triton X–100 // Colloid and Polymer Science. 2014. V. 292. P. 635-644] описывается биосовместимая микроэмульсия на основе смеси ПАВ: лецитин и Triton Х–100. Предлагаемая микроэмульсия содержит лецитин и Triton X – 100 в качестве ПАВ, бутиллактат - в качестве соПАВ, изопропилмиристат - в качестве масляной фазы. Биосовместимые микроэмульсии лецитина для трансдермальной доставки биологически активных веществ предлагается получать при введении в состав композиции в качестве соПАВ смеси липофильного ПАВ –сорбитанмоноолеата, и гидрофильного ПАВ - частично ионизированной каприловой кислоты [Acosta E., Chung O., Xuang X.Y. Lecithin-linker microemulsions in transdermal delivery // Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2011. V. 21. № 1. P. 77-87].

Нами предлагается для получения микроэмульсии на основе лецитина использовать в качестве соПАВ нетоксичное и биологически совместимое вещество - олеиновую кислоту.

В патенте [Вон Корсвант К. Микроэмульсия для применения в качестве носителя для введения активных соединений и способ ее получения // Патент RU 2164134, 04.09.1996, перевод международного патента WO 97/09964] описывается получение и применение микроэмульсии в качестве носителя для введения активных соединений парентерально, а также перорально и трансдермально. Предлагается нетоксичная микроэмульсия типа масло-в-воде или бинепрерывная микроэмульсия, состоящая из полярной фазы, неполярной фазы и смеси гидрофильного и гидрофобного ПАВ. Полярная фаза содержит воду и один или более компонентов для регулирования ее полярности и модификатор пленки поверхностно-активного вещества (спирт с 2-3 атомами углерода, например этанол). Неполярная фаза состоит из одного или более фармацевтически приемлемого масла. Количество смеси ПАВ – до 15% от массы микроэмульсии. Гидрофобное ПАВ выбрано из группы: лецитин, сфинголипиды и галактолипиды. Наиболее предпочтительным гидрофобным ПАВ является очищенный лецитин сои, содержащий по меньшей мере 90% фосфатидилхолина. Отметим, что в описанном патенте для получения микроэмульсии используется смесь двух ПАВ (гидрофильного и гидрофобного) и дополнительно вводится в качестве соПАВ спирт с 2-3 атомами углерода.

Следующим примером микроэмульсий лецитина является патент [Протопапа Е., Хенакис А, Аврамиотис С., Секерис К. Микроэмульсии на основе лецитина, содержащие протеолитические ферменты, и способ, применяемый для ферментной долговременной депиляции // Патент RU 2183452, 19.05.1997], в котором описывается микроэмульсия на основе лецитина, содержащая протеолитические ферменты, применяемая для долговременной депиляции. Изобретение характеризуется тем, что депиляторный препарат содержит протеолитические ферменты, растворенные в микроэмульсиях, содержащих лецитин, алифатический углеводород, алифатический спирт и буферный раствор с рН 7-9, обеспечивающий оптимальную каталитическую активность протеолитических ферментов, которые используются для долговременной ферментной депиляции. В качестве алифатического спирта, который выступает в роли соПАВ, авторы предлагают использовать пропанол-1.

Известно средство для профилактики тромбозов и нарушений кровообращения [Макаров В.А., Юртов Е.В., Васильева Т.М., Мурашова Н.М., Петрухина Г.Н., Гуляева Е.В. Средство для профилактики тромбозов и нарушений кровообращения. Патент РФ № 2366409 (Россия) от 26.06.2008], которое наноструктурировано за счет формирования структуры лецитинового органогеля и содержит n-3 полиненасыщенные жирные кислоты (3,5-50 мас.%), α-токоферола-ацетат (0,05-1,0 мас.%), фосфолипидный концентрат (9,0 – 45,0 мас.%), щелочь (NaOH или KOH), которая нейтрализует жирные кислоты (0,1 – 1,0 мас.%), воду (1,0 – 6,0 мас.%) и масло вазелиновое (остальное). Описанная композиция представляет собой не микроэмульсию, а мицеллярную систему – лецитиновый органогель.

Наиболее близким по технической сущности (прототипом) заявляемого изобретения является патент РФ № 2155604 от 29.01.1998. Юртов Е.В., Мурашова Н.М. Лецитиновый органогель, опубликован 10.09.2000; МПК⁷ A61K47/24, A61K31/685, A61K7/00. Изобретение представляет собой органогель, содержащий органический растворитель, воду и лецитин и физиологически активные вещества, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используется вазелиновое или высоковакуумное масло в концентрации 73,81-97,66 мас.%, лецитин – в концентрации 2,27-18,82 мас.%, а вода содержится в концентрации 0,07-7,37 мас.%. Описанная композиция не содержит соПАВ и представляет собой не микроэмульсию, а мицеллярную систему – лецитиновый органогель, что является основным отличием от заявляемого изобретения.

Недостатком прототипа является высокая вязкость лецитинового органогеля, поскольку в средах с высокой вязкостью диффузия компонентов происходит медленнее.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение ассортимента средств для трансдермальной доставки биологически активных веществ на основе лецитина, получение термодинамически стабильной системы с каплями нанометрового размера, создающих структуру обратной микроэмульсии с низкой вязкостью при сохранении уровня солюбилизационной емкости по воде.

Технический результат достигается композицией на основе лецитина для трансдермальной доставки биологически активных веществ, содержащей лецитин в составе фосфолипидного концентрата, вазелиновое масло и воду, при этом она дополнительно содержит олеиновую кислоту, жирное растительное масло и эфирное растительное масло, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

фосфолипидный концентрат 14,3-23,3 вазелиновое масло 29,6-34,7 олеиновая кислота 5,0-7,1 жирное растительное масло 29,6-34,7 эфирное растительное масло 1,4-5,7 вода остальное

В качестве жирного растительного масла может быть использовано масло авокадо, и/или масло арганы, и/или масло жожоба, и/или масло из косточек винограда, а в качестве эфирного растительного масла может быть использовано масло чайного дерева, и/или масло лаванды, и/или розовое масло.

При выборе жирных и эфирных растительных масел в составе композиции предпочтительно использовать гипоаллергенные масла, обладающие смягчающим, питательным, регенерирующим, антиоксидантным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием на кожу и имеющие приятный запах. Среди жирных растительных масел такими свойствами обладают, например, масло авокадо, масло арганы, масло жожоба и масло из косточек винограда. Среди эфирных масел можно использовать масло чайного дерева, масло лаванды и розовое масло, которые обладают выраженными регенерирующими и ранозаживляющими свойствами и приятным запахом [Самуйлова Л.В., Пучкова Т.В. Косметическая химия: учеб. издание. В 2 ч. Ч.1: Ингредиенты. - М.: Школа косметических химиков, 2005. 336 с.; Войткевич С.А. Эфирные масла для парфюмерии и ароматерапии. - М.: Пищевая промышленность, 1999. 284 с.].

Пример 1

Для получения микроэмульсии использовали фосфолипидный концентрат «Мослецитин» (ООО «Витапром», Россия), содержащий фосфолипидный комплекс - 97 мас.%, в том числе фосфатидилхолин (лецитин) - 22 мас.%. Этот фосфолипидный концентрат является биологически активной добавкой к пище и рекомендован в качестве дополнительного источника фосфолипидов.

Для получения образца микроэмульсии 2,0 г фосфолипидного концентрата растворяли в смеси 3,42 г медицинского вазелинового масла и 3,43 г натурального жирного масла авокадо (ООО «Ботаника», Россия) при 60±1°С в закрытом сосуде (бюксе с притертой крышкой) при постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки с подогревом «IKA RCT basic» со скоростью 200 об/мин. Время проведения процесса растворения составляет 60-80 мин. После полного растворения фосфолипидного концентрата образец охлаждали до комнатной температуры. В полученный раствор вводили 0,7 г олеиновой кислоты и 0,45 г натурального эфирного масла чайного дерева (ООО «Ботаника», Россия) при перемешивании со скоростью 100 об/мин при комнатной температуре. В масляный раствор с помощью пипетки-дозатора вводили 0,7 г дистиллированной воды. Солюбилизация воды проходила при температуре 50±1°С в закрытом сосуде (бюксе с притертой крышкой) при перемешивании со скоростью 200 об/мин при помощи магнитной мешалки с подогревом «IKA RCT basiс». Время проведения процесса – 20-25 мин. Контроль полноты солюбилизации осуществляли визуально. Полученный образец микроэмульсии охлаждали до комнатной температуры.

Отсутствие в образце твердых микрочастиц, микрокапель жидкости и частиц жидкокристаллической фазы проверяли с помощью поляризационного микроскопа Axiostar plus (Zeiss, Германия) при скрещенных и не скрещенных поляроидах. Тип микроэмульсии определяли путем смешивания с водной и масляной фазой.

Полученный образец содержит 18,7 мас.% фосфолипидного концентрата, 32,0 мас.% вазелинового масла, 32,1 мас.% масла авокадо, 6,5 мас.% олеиновой кислоты, 4,2 мас.% масла чайного дерева, 6,5 мас.% воды. По своей структуре полученная микроэмульсия является обратной («вода-в-масле»).

Вязкость микроэмульсии исследовали при помощи ротационного вискозиметра с коаксиальными цилиндрами «Rheotest 2» (Германия) в диапазоне скоростей сдвига от 3,0 до 1312 с^-¹ при температуре 25°С. Перед началом измерения образец термостатировали в течение 30 мин. Зависимости динамической вязкости от скорости сдвига (кривые течения) полученной микроэмульсии и образца лецитинового органогеля приведены в таблице 1.

Таблица 1

Скорость сдвига, с^-1 3,0 5,4 16,2 27,0 48,6 81,0 145,8 243,0 437,4 729,0 1312 Вязкость микроэмульсии, Па•с 0,11 0,12 0,12 0,12 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 0,11 Вязкость органогеля, Па•с 6,36 6,56 5,08 3,72 2,36 1,22 0,83 0,60 0,40 0,27 0,20

Как видно из представленных в таблице 1 данных, вязкость микроэмульсии практически не зависит от скорости сдвига, этот вид кривой течения свидетельствует об отсутствии пространственной структуры, характерной для органогелей, построенных из переплетенных цилиндрических обратных мицелл.. Для образца лецитинового органогеля наблюдается другой вид кривой течения – значительное снижение вязкости с увеличением скорости сдвига вследствие постепенного разрушения пространственной структуры геля. Значения вязкости микроэмульсии при низких скоростях сдвига лежат в диапазоне 0,11-0,12 Па•с, что в десятки раз ниже, чем для лецитинового органогеля.

Наличие наноструктуры и размер капель микроэмульсии определяли методом динамического светорассеяния (фотон-корреляционной спектроскопии) с помощью анализатора размера частиц Zetasizer Nano ZS (Malvern, Великобритания). Перед началом измерения образец термостатировали в течение 20 мин. На фиг. 1 представлен пример полученных результатов (три измерения для одного образца) по измерению гидродинамического диаметра капель микроэмульсии при 25 °С (представлено распределение по числу капель). Состав образца: 18,7 мас.% фосфолипидного концентрата, 32,0 мас.% вазелинового масла, 32,1 мас.% масла авокадо, 6,5 мас.% олеиновой кислоты, 4,2 мас.% масла чайного дерева, 6,5 мас.% воды. Согласно полученным данным средний гидродинамический диаметр капель микроэмульсии составляет 17 нм.

Значения среднего (по трем измерениям) гидродинамического диаметра капель микроэмульсии при различных температурах представлены в таблице 2.

Таблица 2

Температура, °С,
и другие условия 25 37 45 37
(после нагревания до 45 °С) 25
(через 23 дня после получения) Средний гидродинамический диаметр капель, нм 17 16 135 11 16

Как видно из представленных в таблице 2 данных, в диапазоне температур 25-37°С средний гидродинамический диаметр капель микроэмульсии составляет 16-17 нм. Такой размер капель является характерным для микроэмульсий, в то время как для обратных сферических мицелл гидродинамический диаметр не превышает 1-2 нм. При нагревании до 45°С наблюдалось резкое увеличение среднего гидродинамического размера капель до 135 нм, что говорит о разрушении микроэмульсии при этой температуре. При охлаждении от 45 до 37°С наноструктура образца восстанавливалась. Диаметр капель микроэмульсии практически не изменялся с течением времени. Это свидетельствует о термодинамической стабильности изученной системы и отличает полученную микроэмульсию от традиционных эмульсий. Капли традиционных эмульсий (в том числе и эмульсий с нанометровым размером капель – наноэмульсий) с течением времени укрупняются, и после нагревания и охлаждения размер капель не восстанавливается до исходных значений.

Благодаря структуре микроэмульсии обеспечивается приемлемая солюбилизационная емкость по воде (не менее 5 мас.% воды в составе композиции) и низкая вязкость, что позволяет легко наносить состав на кожу и делать подкожные инъекции. Частичная замена вазелинового масла на природные растительные жирные и эфирные масла дает возможность улучшить впитывание состава без образования на коже жирной пленки, характерной для вазелинового масла, и улучшить органолептические свойства композиции.

Пример 2

Было проведено изучение максимально возможного содержания воды в образцах микроэмульсий различного состава и определены концентрации компонентов, при которых микроэмульсия может содержать (солюбилизировать) не менее 5 мас% воды, что сравнимо с прототипом и дает возможность обеспечить приемлемые уровни солюбилизации водорастворимых биологически активных веществ.

Образцы получали по методике, описанной в примере 1. Максимально возможное содержание воды в микроэмульсии (солюбилизационную емкость по воде) определяли путем добавления в масляную фазу (раствор фосфолипидного концентрата и олеиновой кислоты в смеси вазелинового масла, масла авокадо и масла чайного дерева) с массой 9,4 - 12,4 г порций воды по 0,09 - 0,1 мл). После солюбилизации воды образец охлаждали до комнатной температуры и выдерживали для достижения равновесия не менее 30 мин. Прозрачность и гомогенность образца оценивали визуально. Отсутствие в образце твердых микрочастиц, микрокапель жидкости и частиц жидкокристаллической фазы проверяли с помощью поляризационного микроскопа Axiostar plus (Zeiss, Германия) при скрещенных и не скрещенных поляроидах. Солюбилизационную емкость по воде определяли как максимальное содержание воды, при котором не наблюдалось помутнение или расслаивание образца, присутствие твердых микрочастиц, микрокапель жидкости и частиц жидкокристаллической фазы.

Данные по составу образцов и их состоянию (наличию или отсутствию гомогенной микроэмульсии) представлены в таблице 3.

Таблица 3

№ Содержание компонентов, мас.% Состояние образца фосфолипидный концентрат вазелиновое масло жирное масло (масло авокадо) эфирное масло (масло чайного дерева) олеиновая кислота вода 1 18,7 32,0 32,1 4,2 6,5 6,5 гомогенная микроэмульсия 2 19,1 32,5 32,5 4,2 6,7 5,0 гомогенная микроэмульсия 3 18,5 31,4 31,3 4,0 6,5 8,3 гомогенная микроэмульсия 4 18,2 31,0 31,0 4,0 6,4 9,4 образец помутнел и расслоился (избыток воды) 5 19,4 33,3 32,9 4,3 5,1 5,0 гомогенная микроэмульсия 6 18,9 32,4 32,1 4,2 5,0 7,4 гомогенная микроэмульсия 7 19,4 33,0 33,0 2,7 6,8 5,0 гомогенная микроэмульсия 8 18,9 32,2 32,2 2,6 6,7 7,4 гомогенная микроэмульсия 9 18,9 31,9 32,0 5,7 6,5 5,0 гомогенная микроэмульсия 10 18,3 31,1 31,2 5,6 6,4 7,4 гомогенная микроэмульсия 11 21,0 31,6 31,6 4,2 6,6 5,0 гомогенная микроэмульсия 12 20,4 30,8 30,8 4,1 6,5 7,4 гомогенная микроэмульсия 13 23,3 30,4 30,4 4,3 6,6 5,0 гомогенная микроэмульсия 14 22,7 29,6 29,6 4,2 6,5 7,4 гомогенная микроэмульсия 15 16,1 32,9 32,9 4,2 6,5 7,4 гомогенная микроэмульсия 16 14,7 34,7 34,7 4,3 6,6 5,0 гомогенная микроэмульсия 17 14,3 33,8 33,8 4,2 6,5 7,4 гомогенная микроэмульсия 18 19,0 32,3 32,3 4,3 7,1 5,0 гомогенная микроэмульсия 19 18,5 33,1 33,1 1,4 6,5 7,4 гомогенная микроэмульсия 20 8,4 37,9 37,9 4,2 6,8 4,8 образец помутнел и расслоился (слишком мало лецитина) 21 25,3 29,5 29,5 4,3 6,7 4,7 образец помутнел и расслоился (слишком много лецитина) 22 19,8 33,7 33,7 4,3 3,5 5,0 образец помутнел и расслоился (слишком мало олеиновой кислоты) 23 18,8 32,0 32,0 4,2 8,3 4,7

образец помутнел и расслоился (слишком много олеиновой кислоты) 24 19,1 48,7 16,4 4,2 6,6 5,0 образец помутнел и расслоился (слишком много вазелинового масла и мало масла авокадо) 25 19,7 16,7 50,3 4,5 6,8 2,0 образец помутнел и расслоился (слишком много масла авокадо и мало вазелинового масла)

Как видно из представленных в таблице 3 данных, область существования гомогенной микроэмульсии в системе фосфолипидный концентрат - вазелиновое масло - масло авокадо – эфирное масло чайного дерева – олеиновая кислота - вода соответствует соотношению компонентов, указанному в формуле изобретения, мас.%:

фосфолипидный концентрат 14,3-23,3 вазелиновое масло 29,6-34,7 олеиновая кислота 5,0-7,1 жирное растительное масло 29,6-34,7 эфирное растительное масло 1,4-5,7 вода остальное

Вводить в состав композиции более высокие концентрации эфирных масел нецелесообразно из-за их высокой стоимости, сильного запаха и возможности при высоких концентрациях вызывать раздражение кожи.

Пример 3

Были исследованы образцы микроэмульсий, содержащих различные жирные и эфирные масла. Для получения микроэмульсий использовали фосфолипидный концентрат «Мослецитин» (ООО «Витапром», Россия) и натуральные жирные и эфирные масла (ООО «Ботаника», Россия). Образцы получали по методике, описанной в примере 1. Все полученные образцы представляли собой прозрачные маслянистые жидкости желтоватого цвета с приятным запахом, стабильные при хранении при комнатной температуре. Наличие наноструктуры и размер капель микроэмульсии определяли методом динамического светорассеяния согласно описанию в примере 1. Составы образцов и гидродинамический диаметр капель микроэмульсий (среднее по трем измерениям) представлены в таблице 4.

Таблица 4

№ Состав образца Диаметр капель, нм 1 Фосфолипидный концентрат «Мослецитин» - 1,88 г (19,0 мас.%)
Масло вазелиновое медицинское - 3,20 г (32,5 мас.%)
Масло арганы - 3,20 г (32,5 мас.%)
Масло чайного дерева - 0,42 г (4,3 мас.%)
Олеиновая кислота - 0,65 г (6,6 мас.%)
Вода - 0,50 г (5,1 мас.%) 24 2 Фосфолипидный концентрат «Мослецитин» - 1,88 г (18,8 мас.%)
Масло вазелиновое медицинское - 3,20 г (32,0 мас.%)
Масло авокадо - 1,60 г (16,0 мас.%)
Масло из косточек винограда - 1,60 г (16,0 мас.%)
Масло лаванды - 0,42 г (4,2 мас.%)
Олеиновая кислота - 0,65 г (6,5 мас.%)
Вода - 0,65 г (6,5 мас.%) 40 3 Фосфолипидный концентрат «Мослецитин» - 1,88 г (19,0 мас.%)
Масло вазелиновое медицинское - 3,20 г (32,5 мас.%)
Масло жожоба - 3,20 г (32,5 мас.%)
Розовое масло - 0,21 г (2,15 мас.%)
Масло лаванды - 0,21 г (2,15 мас.%)
Олеиновая кислота - 0,65 г (6,6 мас.%)
Вода - 0,50 г (5,1 мас.%) 79

Как видно из данных таблицы 4, для получения композиции для доставки биологически активных веществ в форме микроэмульсии с каплями размером в десятки нанометров можно использовать составы, соответствующие формуле изобретения и содержащие различные жирные и эфирные масла.

Пример 4

Чтобы проверить возможность использования предлагаемой композиции в качестве носителя для трансдермальной доставки биологически активных веществ, была изучена солюбилизация в микроэмульсии водорастворимого биологически активного вещества.

Образец микроэмульсии получали по методике, описанной в примере 1. Солюбилизацию в микроэмульсии водорастворимых биологически активных веществ исследовали на примере 10 мас.% водного раствора глюкозы. Максимально возможное содержание водной фазы в микроэмульсии (солюбилизационную емкость) определяли путем добавления в масляную фазу (раствор фосфолипидного концентрата и олеиновой кислоты в смеси вазелинового масла, масла авокадо и масла чайного дерева) с массой 9,5 г порций воды по 0,1 мл). Солюбилизационную емкость определяли как максимальное содержание водной фазы (раствора глюкозы), при котором не наблюдалось помутнение или расслаивание образца, присутствие твердых микрочастиц, микрокапель жидкости и частиц жидкокристаллической фазы. Полученный результат сравнивался с данными по солюбилизации в лецитиновом органогеле (прототип). Данные приведены в таблице 5.

Таблица 5

Структура Состав органической фазы композиции
(без учета воды) Количество солюбилизированной глюкозы, мас.% Органогель 41 мас.% фосфолипидного концентрата
59 мас.% вазелинового масла
0,20 Микроэмульсия 20 мас.% фосфолипидного концентрата,
34 мас.% вазелинового масла,
34 мас.% масла авокадо,
5 мас.% эфирного масла чайного дерева,
7 мас.% олеиновой кислоты

0,50

Как видно из таблицы 5, в полученной микроэмульсии можно солюбилизировать водорастворимые биологически активные вещества, что позволяет ее использовать в качестве носителя для трансдермальной доставки биологически активных веществ. Солюбилизационная емкость по глюкозе для разработанной микроэмульсии выше, чем для лецитинового органогеля (прототип). При этом концентрация лецитина в предложенной микроэмульсии ниже, чем в органогеле, что снижает расход этого дорогостоящего компонента.

Таким образом, примеры 1-4 показывают, что при предложенном составе композиции на основе лецитина обеспечивается достижение заявленного технического результата - расширение ассортимента средств для трансдермальной доставки биологически активных веществ на основе лецитина, получение термодинамически стабильной системы с каплями нанометрового размера, создающих структуру обратной микроэмульсии с низкой вязкостью при сохранении уровня солюбилизационной емкости по воде.

Изобретение относится к фармацевтической и косметической отраслям промышленности и представляет собой композицию на основе лецитина для трансдермальной доставки биологически активных веществ, состоящую из лецитина в составе фосфолипидного концентрата, вазелинового масла и воды, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит олеиновую кислоту, жирное растительное масло, выбранное из масла авокадо, масла арганы, масла жожоба, масла из косточек винограда и эфирного растительного масла, выбранного из масла чайного дерева, масла лаванды, розового масла, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас. %. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для трансдермальной доставки, получение термодинамически стабильной системы с каплями нанометрового размера при сохранении уровня солюбилизационной емкости по воде. 1 ил., 5 табл., 4 пр.

Композиция на основе лецитина для трансдермальной доставки биологически активных веществ, состоящая из лецитина в составе фосфолипидного концентрата, вазелинового масла и воды, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит олеиновую кислоту, жирное растительное масло, выбранное из масла авокадо, масла арганы, масла жожоба, масла из косточек винограда и эфирного растительного масла, выбранного из масла чайного дерева, масла лаванды, розового масла, при следующем соотношении компонентов, мас.%

фосфолипидный концентрат 14,3-23,3 вазелиновое масло 29,6-34,7 олеиновая кислота 5,0-7,1 жирное растительное масло 29,6-34,7 эфирное растительное масло 1,4-5,7 вода остальное