Антимикробный тимпанальный шунт Российский патент 2017 года по МПК A61M27/00 A61K31/395 A61P27/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и направленно для лечения больных с заболеванием среднего уха и евстахиевой трубы.

Эти заболевания очень распространены и являются серьезной медицинской проблемой, беспокоящей миллионы людей и вызывающей боль, дискомфорт и даже потерю слуха и необратимое повреждение уха.

Как правило, заболевания среднего уха к евстахиевой трубы вызываются бактериальной инфекцией, которая проникает в среднее ухо через евстахиеву трубу при воспалении слизистой оболочки носа. При этом снижается проходимость слуховой трубы, нарушаются ее вентиляционные и дренажные функции, создается благоприятная среда для активации патогенных микроорганизмов.

Поэтому основной целью лечения этих заболеваний является восстановление вентиляции среднего уха при сохранении нормального уровня слуха и предотвращения развития рецидивирующей инфекции, которая может повредить барабанную перепонку и слуховые косточки среднего уха.

Разрез в барабанной перепонке (миринготомия) может обеспечить временное облегчение, но разрез зарастает в течение относительно короткого времени.

Вентиляцию и дренирование на более длительный период обеспечивают различные тимпанальные шунты - микроскопические вентиляционные трубки из полимерных материалов, устанавливающиеся в разрез барабанной перепонки [Pappas J.J. Middle ear ventilation tubes // The Laryngoscope. - 1974. - T. 84. - №. 7. - C. 1098-1117; Eric W. et al. Valve for tympanic membrane ear surgery, патент US 3916873, 1975], позволяющие восстановить вентиляцию среднего уха и обеспечивать односторонний отток скопления жидкости.

Существенным недостатком таких устройств является смещение или даже выпадение их из отверстия в барабанной перепонке, а также адсорбция белковых компонентов и ткани на внутренней поверхности трубок, что приводит к снижению их дренирующей способности.

С целью улучшения фиксации шунта в разрезе барабанной перепонки, предложены устройства в виде трубки с двумя фланцами на противоположных концах [Peerless S.A., Burge J.С. Otological drain tube, патент US 5137523, 1992]. Одной из проблем, связанных с использованием таких шунтов является то, что они не защищают пациентов от попадания различных жидкостей (купание или плавание), которые могут быть причиной различных осложнений.

В связи с этим для предотвращения попадания воды в барабанную полость предлагалось использовать разнообразные заглушки и крышки [Peerless S. A. Composite ventilation tube for the middle ear, патент US 4326512, 1982].

Также было предложено использовать различные газопроницаемые мембраны для предотвращения попадания жидкости [Rudolphy A., Eckes Н. Free of organic solvents, патент US 4904303, 1990] и выравнивания давления по обе стороны барабанной перепонки. Однако такие мембраны не позволяли дренировать жидкость из среднего уха, так и вводить фармацевтические препараты в барабанную полость.

Известны тимпанальные шунты, в которых для предотвращения попадания жидкости в барабанную полость использовались различные по конструкции клапаны [Peerless S.A. Composite ventilation tube for the middle ear, патент US 4326512, 1982; Shalon Т., Shea Jr J.J. Check valve and method for facilitating pressurization of a patient's middle ear, патент, U S5746725, 1998]. Давление открытия клапана настраивалось таким образом, чтобы снижать давление в среднем ухе пациента, возникающее вследствие блокировки проходимости евстахиевой трубы.

Данное техническое решение имеет сложную конструкцию и, из-за значительной адсорбции белка на отдельных элементах клапанного узла, не обеспечивает адекватный дренаж в течение длительного времени.

Наиболее близким к предложенному техническому решению является тимпанальный шунт, изготовленный из силиконовой резины, содержащей частицы серебра и, состоящий их вентиляционной трубки с двумя фланцами на противоположных концах, с расположенным щелевым клапаном на одном из фланцев [Горшков А.В. и др. Функциональный тимпанальный шунт, патент РФ №2524192].

Одной из проблем, связанных с использованием такого шунта, является недостаточно длительная и эффективная защита от инфекции, что является основной причиной развития послеоперационной отореи.

Хотя антимикробные агенты на основе серебра могут обеспечить подходящие бактерицидные свойства для некоторых полимеров, было обнаружено [Zhu A., Wang Y. F. Silicone rubber exhibiting effective antimicrobial activity, заявка на изобретение US 2011117152, 2011], что изделия на основе силиконовых каучуков, содержащих частицы серебра, не обладают значительной антимикробной активностью, а значит, обеспечивают кратковременный терапевтический эффект. Это очевидно обусловлено низкой скоростью диффузии ионов серебра из матрицы каучука.

В связи с этим задачей изобретения является разработка антибактериального тимпанального шунта, обеспечивающего долговременное антибактериальное действие, а также улучшение эффективности хирургического лечения больных с дисфункцией слуховой трубы.

Поставленная задача решается за счет того, что тимпанальный шунт, образованный вентиляционной трубкой с двумя фланцами на противоположных концах и щелевым клапаном, выполненным на одном из фланцев трубки, изготовленный из силиконовой резины, содержащей антимикробный агент, в качестве последнего содержит рифампицин в количестве 1-3 масс. ч.

Рифампицин является бактерицидным антибиотиком и применяется для лечения различных инфекционных заболеваний.

Известно также использование рифампицина в антимикробных поверхностных покрытиях различных изделий медицинского назначения. Так, в [Zhang Н., Guo Н., Multi-directional valve peripherally inserted central catheter with anticoagulant and antibacterial functions and preparation method thereof, патент CN 101987223, 2009] описано введение рифампицина в изделие методом набухания в растворителе.

Другой подход для снижения бактериальной инфекции - это применение антибактериального покрытия, состоящего из пленкообразующего полимера, растворителя и диспергированного в этой смеси рифампицина [Berg Eric Р; Rita Stella, Coating with antimicrobial agents, патент CN102164562, 2011].

Существенным недостатком данного решения является трудность, связанная с нанесением на тимпанальный шунт, имеющий небольшие размеры и сложную конфигурацию равномерной по толщине пленки.

Для сохранения миниатюрных геометрических размеров шунта, обусловленных анатомической особенностью ушной раковины, получаемые покрытия имеют незначительную толщину и миграция биоцида из протеза продолжается незначительное время, что обуславливает кратковременный терапевтический эффект.

Также нельзя не учитывать сложность и длительность технологического процесса введения в поверхностный слой изделий рифампицина при использовании набухания в агрессивных растворителях: сушка, промывка, фильтрация и т.д.

При этом низкая концентрация биоцида на поверхности шунта не обеспечивает длительный антимикробный эффект.

Техническим результатом от использования изобретения является обеспечение длительного пролонгированного антибактериального действия рифампицина, введенного в материал, из которого изготовлен тимпанальный шунт, при обеспечении эффективности хирургического лечения больных с дисфункцией слуховой трубы.

Заявляемое количество рифампицина определяли по двум параметрам: антибактериальному эффекту и свойствам получаемой композиции.

Пример. На вальцах готовят резиновую смесь на основе полидиметилметилвинилсилоксанового каучука СКТВ следующего состава, масс. ч.:

Каучук СКТВ-100

Аэросил А-300 - 45

Стабилизатор смеси НД-8 - 10

Силиконовая жидкость ГКЖ -94 - 2

Платиновый катализатор (H₂PtCl₆⋅6HCl, 1,02 М р-р в ТГФ) - 0,02

Рифампицин - 1-3

В качестве контроля использовали резиновую смесь аналогичного состава, содержащую 2 масс. ч. наночастиц серебра.

Степень диспергирования рифампицина оценивали визуально по блеску среза смеси и степени неровности его поверхности, а также количественно - после вулканизации по данным физико-механических испытаний.

Образцы для определения физико-механических свойств готовили путем вулканизации композиции в прессе при температуре 150°C в течение 10 минут. Оценку свойств вулканизатов проводили на разрывной машине «Monsanto» в соответствии с ГОСТом.

Изучение реологических свойств композиции проводили на безроторном реометре MDR-2000, путем определения крутящего момента, соответствующего вязкости смеси.

Результаты испытаний представлены в табл.1.

Для исследования антибактериальной активности образцов использовали модифицированный метод Kirby-Bauer. В качестве тестовых штаммов были выбраны St. aureus (золотистый стафилококк), St. Epidermidis (эпидермальный стафилококк).

Оценку антибактериальной активности проводили в чашках Петри на плотной питательной среде Agar Mueller-Hinton (pH 7.4±0.2). Посевная доза бактерий составляла 10⁶ КОЕ/мл (колониеобразующие единицы). На поверхность засеянных чашек помещали по 3-4 образца из каждой испытуемой группы изделия. Все образцы инкубировали при 37°C в течение 24 часов, после чего измеряли диаметры зон задержки роста бактерий вокруг образцов изделия.

Для выявления продолжительности сохранения антибактериальной активности изделия образцы, вокруг которых имелись зоны задержки роста (даже минимальные), ежедневно переносились в свежезасеянные чашки до полного отсутствия зон подавления роста микроорганизмов.

Как видно из представленных в табл.1 данных, введение рифампицина в резиновые композиции позволяет получать образцы, которые по основным физико-механическим показателям не уступают контрольным. Вместе с тем, предлагаемая добавка значительно улучшает реологические свойства композиции, что позволяет получать качественные изделия при прессовании в формах. Также, как видно из табл. 1, после хранения в течение суток резиновые смеси, не содержащие рифампицин, теряют способность к переработке, в то время как разработанные композиции сохраняют свои исходные пластоэластические свойства в течение 5 суток. При этом оптимальная дозировка рифампицина составляет 1-3 масс. ч. При дозировке 0,5 масс. ч. вязкость композиции после хранения в течение 5 суток возрастает, что затрудняет ее переработку, а дозировка выше 3 масс. ч. (4 масс. ч.) практически не влияет на свойства композиции.

При микроскопическом исследовании тонкого среза смеси, содержащей рифампицин, в проходящем свете не было обнаружено крупных агломератов добавки, что указывало на хорошую однородность и степень диспергирования.

При этом, как видно из табл.2, предлагаемые композиции обладают ярко выраженным пролонгированным антибактериальным эффектом, в сравнении с контрольными образцами, что продлевает срок службы изделий и обеспечивает длительный антибактериальный эффект.

Из разработанных композиций был изготовлен методом прессования в металлической форме тимпанальный шунт, состоящий из вентиляционной трубки с фланцами на противоположных концах. Один из фланцев имеет щелевой клапан.

Методика установки тимпанального шунта описана в различных руководствах и подходит для установки заявленного устройства.

Заявленный тимпанальный шунт может быть установлен у больных с рецидивирующей или хронической дисфункцией слуховой трубы и направлен на снижение возникновения гнойной послеоперационной отореи и других микробных инфекций после миринготомии.

Изобретение относится к медицине, в частности к оториноларингологии, и касается лечения заболеваний среднего уха и евстахиевой трубы. Для этого предлагается тимпанальный шунт, состоящий из вентиляционной трубки с двумя фланцами на противоположных концах и щелевым клапаном на одном из фланцев, изготовлен из силиконовой композиции, содержащей рифампицин в количестве 1-3 мас.ч. Изобретение обеспечивает пролонгированное антибактериальное действие при стабильных физико-механических свойствах шунта, необходимых при его установке пациенту. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 табл.

1. Тимпанальный шунт, состоящий из вентиляционной трубки с двумя фланцами на противоположных концах и щелевым клапаном на одном из фланцев, изготовленный из силиконовой композиции, содержащей антибактериальный агент, отличающийся тем, что в качестве антибактериального агента композиция содержит рифампицин в количестве 1-3 мас.ч.

2. Тимпанальный шунт по п. 1, отличающийся тем, что для изготовления шунта использована композиция на основе полидиметилметилвинилсилоксанового каучука СКТВ следующего состава, мас.ч.:

Каучук СКТВ 100 Аэросил А-300 45 Стабилизатор смеси НД-8 10 Силиконовая жидкость ГКЖ-94 2 Платиновый катализатор (H₂PtCl₆·6HCl, 0,02 М р-р в ТГФ) 0,02 Рифампицин 1-3